неходжкінські лімфоми і хронічний лімфолейкоз у дорослих. Загальний профіль безпеки застосування ритуксимабу при НХЛ та ХЛЛ визначений на основі даних щодо пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, та на основі даних післяреєстраційного спостереження. Пацієнти отримували лікування ритуксимабом або у вигляді монотерапії (з метою індукційного лікування чи підтримувального лікування після індукційної терапії), або в комбінації з хіміотерапією.
Найбільш часті побічні реакції у пацієнтів, які отримували ритуксимаб, були пов’язані з інфузійною реакцією та розвивалися в більшості пацієнтів під час першої інфузії. Частота появи побічних реакцій, пов’язаних з інфузією, істотно знижується під час наступних інфузій і становить менше 1% після введення 8-ї дози ритуксимабу.
Випадки інфекцій (переважно бактеріальних і вірусних) відмічали приблизно у 30–55% пацієнтів протягом клінічних досліджень пацієнтів із НХЛ та у 30–50% пацієнтів з ХЛЛ.
Найчастішими серйозними побічними реакціями були такі, що пов’язані з інфузійною реакцією (у тому числі синдром вивільнення цитокінів, синдром лізису пухлини); інфекції; явища з боку серцево-судинної системи (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Інші серйозні побічні реакції включали реактивацію гепатиту В та прогресивну мультифокальну лейкоенцефалопатію (ПМЛ) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Далі наводяться побічні реакції, що виявлені під час монотерапії ритуксимабом або при комбінованому лікуванні з хіміотерапією. У кожній групі частоти побічні реакції наводяться в порядку зниження серйозності. Для опису частоти побічних реакцій використовуються такі категорії: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 і <1/10), нечасто (≥1/1000 і <1/100), рідко (≥1/10 000 і <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (не може бути розрахована на основі наявних даних). Побічні реакції, ідентифіковані тільки протягом післяреєстраційного спостереження, частота яких не може бути розрахована, вказані в категорії «частота невідома».
Інфекції та інвазії: дуже часто — бактеріальні інфекції, вірусні інфекції, бронхіт*; часто — сепсис, пневмонія*, фебрильна інфекція*, оперізувальний лишай*, інфекції дихальних шляхів*, грибкові інфекції, інфекції невідомої етіології, гострий бронхіт*, синусит*, гепатит В¹; рідко — серйозні вірусні інфекції², пневмоцистна пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii; дуже рідко — прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія.
З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто — нейтропенія, лейкопенія, фебрильна нейтропенія*, тромбоцитопенія*; часто — анемія, панцитопенія*, гранулоцитопенія*; нечасто — порушення згортання крові, апластична анемія, гемолітична анемія, лімфаденопатія; дуже рідко — транзиторне підвищення рівня IgM в сироватці крові³; частота невідома — пізня нейтропенія³.
З боку імунної системи: дуже часто — інфузійні реакції⁴, ангіоневротичний набряк; часто — підвищена чутливість; рідко — анафілаксія; дуже рідко — синдром лізису пухлини, синдром вивільнення цитокінів⁴, реакція за типом сироваткової хвороби; частота невідома — гостра зворотна тромбоцитопенія, пов’язана з інфузією⁴.
Порушення обміну речовин, метаболізму: часто — гіперглікемія, зменшення маси тіла, периферичні набряки, набряки обличчя, підвищення активності ЛДГ, гіпокальціємія.
Психічні порушення: нечасто — депресія, нервовість.
З боку нервової системи: часто — парестезії, гіпестезії, тривога, безсоння, вазодилатація, запаморочення, неспокій; нечасто — спотворення смаку; дуже рідко — периферична нейропатія, параліч лицьового нерва⁵; частота невідома — краніальна нейропатія, втрата іншої чутливості⁵.
З боку органа зору: часто — порушення сльозовиділення, кон’юнктивіт; дуже рідко — тяжка втрата зору⁵.
З боку органа слуху та вестибулярного апарату: часто — дзвін у вухах, біль у вухах; частота невідома — втрата слуху⁵.
З боку серця: часто — інфаркт міокарда^{4 і 6}*, аритмія*, фібриляція передсердь*, тахікардія*, порушення з боку серця*; нечасто — лівошлуночкова недостатність*, суправентрикулярна тахікардія*, шлуночкова тахікардія*, стенокардія*, ішемія міокарда*, брадикардія; рідко — тяжкі захворювання серця^{4 і 6}; дуже рідко — серцева недостатність^{4 і 6}.
З боку судин: часто — артеріальна гіпертензія, ортостатична гіпотонія, артеріальна гіпотензія; дуже рідко — васкуліт (переважно шкірний), лейкоцитокластичний васкуліт.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто — бронхоспазм⁴, захворювання дихальної системи, біль у грудній клітці, задишка, збільшення вираженості кашлю, нежить; нечасто — астма, облітеруючий бронхіоліт, ураження легень, гіпоксія; рідко — інтерстиціальне захворювання легень⁷; дуже рідко — дихальна недостатність⁴; частота невідома — легеневі інфільтрати.
З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто — нудота; часто — блювання, діарея, абдомінальний біль, дисфагія, стоматит, запор, диспепсія, анорексія, подразнення в горлі; нечасто — здуття живота; дуже рідко — шлунково-кишкова перфорація⁷.
З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часто — свербіж, висип, алопеція*; часто — кропив’янка, підвищене потовиділення, нічна пітливість, розлади з боку шкіри*; дуже рідко — тяжкі бульозні шкірні реакції, синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла)⁷.
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часто — м’язовий гіпертонус, міалгія, біль у суглобах, біль у спині, біль у шиї, біль.
З боку нирок та сечовидільної системи: дуже рідко — ниркова недостатність⁴.
Загальні розлади та реакції у місці введення: дуже часто — лихоманка, озноб, астенія, головний біль; часто — біль у пухлині, припливи, нездужання, синдром застуди, слабкість*, тремтіння*, поліорганна недостатність⁴*; рідко — біль у місці інфузії.
Обстеження: дуже часто — зниження рівня IgG.
Для кожної побічної реакції показник частоти виникнення розраховувався на основі реакцій усіх ступенів тяжкості (від легкої до тяжкої), за винятком побічних реакцій, позначених «*», показник частоти виникнення яких розраховувався на основі лише тяжких реакцій (≥3-го ступеня тяжкості за загальними критеріями токсичності Національного інституту раку (NCI)).
¹У тому числі реактивація та первинні інфекції; частота при застосуванні режиму R-FC (ритуксимаб-флударабін і циклофосфамід) при рецидивуючому/рефрактерному ХЛЛ.
²Також див. Інфекції нижче.
³Також див. Побічні реакції з боку крові нижче.
⁴Також див. Інфузійні реакції нижче. У рідкісних випадках повідомлялося про летальний наслідок.
⁵Симптоми черепно-мозкової нейропатії. Відмічали в різний час до декількох місяців після завершення терапії ритуксимабом.
⁶Виявлено переважно у пацієнтів з раніше перенесеними серцевими захворюваннями та/або кардіотоксичною хіміотерапією, а також асоціювалося переважно з пов’язаними з інфузією реакціями.
⁷У тому числі випадки з летальним наслідком.
Під час клінічних досліджень повідомлялося про такі небажані явища (при цьому їх частота була такою ж або нижчою в групі лікування ритуксимабом порівняно з контрольними групами): токсичний вплив на кров, нейтропенічна інфекція, інфекція сечовивідних шляхів, сенсорний розлад, гіпертермія.
Під час клінічних досліджень більше ніж у 50% пацієнтів зареєстровані симптоми, що вказують на інфузійні реакції, які відмічалися переважно під час першої інфузії та зазвичай впродовж перших 1–2 год. Ці симптоми в більшості випадків поєднували лихоманку, озноб та тремтіння. Інші симптоми включали гіперемію, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, блювання, нудоту, кропив’янку/висип, втомлюваність, головний біль, подразнення слизової оболонки горла, риніт, свербіж, біль, тахікардію, артеріальну гіпертензію, артеріальну гіпотензію, задишку, диспепсію, астенію та ознаки синдрому лізису пухлини. Тяжкі інфузійні реакції (такі як бронхоспазм, артеріальна гіпотензія) розвивалися у близько 12% пацієнтів. У деяких випадках повідомлялося про інфаркт міокарда, фібриляцію передсердь, набряк легень та гостру зворотну тромбоцитопенію. Загострення вже наявних серцевих захворювань, наприклад стенокардії чи застійної серцевої недостатності, або тяжкі явища з боку серця (серцева недостатність, інфаркт міокарда, фібриляція передсердь), набряк легень, поліорганна недостатність, синдром лізису пухлини, синдром вивільнення цитокінів, ниркова недостатність та дихальна недостатність відмічалися із нижчою або невідомою частотою. Частота появи інфузійних симптомів істотно знижувалася під час наступних інфузій і становила <1% пацієнтів під час 8-го циклу лікування, до складу якого входило лікування ритуксимабом.
Опис окремих побічних реакцій
Інфекції. Ритуксимаб індукує В-клітинне виснаження у близько 70–80% пацієнтів, але тільки у меншої частини пацієнтів застосування препарату супроводжувалося зниженням рівня імуноглобулінів у сироватці крові.
Про випадки локалізованої кандидозної інфекції, а також про випадки оперізувальгого лишаю повідомлялося з вищою частотою в групах пацієнтів, які в ході рандомізованих досліджень отримували ритуксимаб. Тяжкі інфекції розвинулися приблизно у 4% пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом у вигляді монотерапії. Більш висока частота інфекцій в цілому, у тому числі інфекцій 3-го чи 4-го ступеня, виявлена на фоні підтримувального лікування ритуксимабом протягом періоду тривалістю до 2 років порівняно із групою спостереження. Не відзначалося кумулятивної токсичності стосовно інфекцій, зареєстрованих протягом 2-річного періоду лікування. Крім того, при лікуванні ритуксимабом повідомлялося про інші серйозні вірусні інфекції — першу появу, реактивацію чи загострення — у деяких випадках з летальним наслідком. Більшість пацієнтів отримували ритуксимаб у комбінації з хіміотерапією або в рамках програми трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин. Прикладами таких серйозних вірусних інфекцій є інфекції, спричинені вірусами герпесу (цитомегаловірус, вірус вітряної віспи та вірус простого герпесу), вірусом Джона Канінгема (JC) (прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)) та вірусом гепатиту С. Випадки ПМЛ з летальним наслідком, що виникали після прогресування захворювання та повторного лікування, також відмічали під час клінічних досліджень. Надходили повідомлення про випадки реактивації гепатиту В, більшість з яких виявлені у пацієнтів, які отримували ритуксимаб у комбінації з цитотоксичною хіміотерапією. У пацієнтів з рецидивуючим/рефрактерним ХЛЛ частота вірусного гепатиту В 3-го/4-го ступеня (реактивація та первинна інфекція) становила 2% при лікуванні за схемою R-FC (ритуксимаб, флударабін, циклофосфамід) порівняно з 0% при лікуванні за схемою FC (флударабін, циклофосфамід). Прогресування саркоми Капоші відмічено у пацієнтів з уже наявною саркомою Капоші, які отримували ритуксимаб. Вказані випадки зафіксовані при застосуванні препарату за незареєстрованими показаннями, а більшість пацієнтів були ВІЛ-позитивними.
Побічні реакції з боку крові. У клінічних дослідженнях монотерапії ритуксимабом, що вводився протягом 4 тиж, відхилення в аналізі крові відмічали у меншої кількості пацієнтів і зазвичай були легкими та мали зворотний характер. Тяжка (3-го/4-го ступеня) нейтропенія виникала у 4,2% пацієнтів, анемія — у 1,1%, а тромбоцитопенія — у 1,7% пацієнтів. Під час підтримувального лікування ритуксимабом протягом періоду лікування тривалістю до 2 років про лейкопенію (5% проти 2%, 3-й/4-й ступінь) та нейтропенію (10% проти 4%, 3-й/4-й ступінь) повідомлялося частіше, ніж в групі спостереження. Частота тромбоцитопенії була низькою (<1%, 3-й/4-й ступінь) і не відрізнялася між групами лікування. У дослідженнях ритуксимабу у комбінації з хіміотерапією лейкопенія 3-го/4-го ступеня (ритуксимаб-CHOP 88% порівняно з CHOP 79%; R-FC 23% порівняно з FC12 %), нейтропенія (ритуксимаб-циклофосфамід, вінкристин, преднізолон (CVP) 24% порівняно з CVP 14%; R-CHOP 97% порівняно з CHOP 88%; R-FC 30% порівняно з FC 19% при раніше не лікованому ХЛЛ), панцитопенія (R-FC 3% порівняно з FC 1% при раніше не лікованому ХЛЛ) зазвичай відмічалися із вищою частотою порівняно із застосуванням тільки хіміотерапії. Проте вища частота нейтропенії у пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом з хіміотерапією, не асоціювалася із вищою частотою розвитку інфекцій та паразитарних захворювань порівняно з пацієнтами, які отримували тільки хіміотерапію. У дослідженнях у раніше не лікованих пацієнтів з ХЛЛ і пацієнтів з рецидивуючим/рефрактерним ХЛЛ встановлено, що у 25% пацієнтів, які отримували схему лікування R-FC, нейтропенія була тривалою (тобто число нейтрофілів залишалося нижче 1·10⁹/л в період з 24-го по 42-й день після введення останньої дози) або розвивалася пізно (тобто число нейтрофілів нижче 1·10⁹/л після 42-го дня після введення останньої дози у пацієнтів без тривалої нейтропенії в анамнезі або у яких відбулося відновлення числа нейтрофілів до 42-го дня) після лікування ритуксимабом у комбінації зі схемою FC. Немає повідомлень про відмінності стосовно частоти виникнення анемії. Повідомлялося про окремі випадки пізньої нейтропенії, що розвивалася більше ніж через 4 тиж після останньої інфузії ритуксимабу. У дослідженні препарату як лікування першої лінії при ХЛЛ у пацієнтів із стадією С за Бінетом [Binet] більша частота побічних реакцій відмічена в групі лікування за схемою R-FC, ніж в групі лікування за схемою FC (R-FC 83% проти FC 71%). У дослідженні при рецидивуючому/рефрактерному ХЛЛ тромбоцитопенія 3-го/4-го ступеня виявлена у 11% пацієнтів у групі лікування за схемою R-FC порівняно з 9% пацієнтів в групі FC.
У дослідженнях ритуксимабу за участю пацієнтів з макроглобулінемією Вальденстрема зафіксовано транзиторне підвищення рівнів IgM в сироватці крові після початку лікування, що може супроводжуватися підвищенням в’язкості крові та супутніми симптомами. Транзиторне зростання рівня IgM зазвичай поверталося принаймні до початкового рівня протягом 4 міс.
Побічні реакції з боку серцево-судинної системи. Повідомлялося про реакції з боку серцево-судинної системи під час клінічних досліджень монотерапії ритуксимабом у 18,8% пацієнтів, при цьому найчастіше в повідомленнях йшлося про явища артеріальної гіпотензії та артеріальної гіпертензії. Під час інфузій повідомлялося про випадки аритмії 3-го або 4-го ступеня (в тому числі шлуночкова та надшлуночкова тахікардія) та стенокардії. На фоні підтримувального лікування частота розладів з боку серця 3-го/4-го ступеня була порівнянною у пацієнтів, які отримували ритуксимаб, з групою спостереження. Про явища з боку серця повідомлялося як про серйозні небажані реакції (включаючи фібриляцію передсердь, інфаркт міокарда, лівошлуночкову недостатність, ішемію міокарда) у 3% пацієнтів, які отримували ритуксимаб, порівняно з частотою <1% в групі спостереження. У дослідженнях застосування ритуксимабу в комбінації з хіміотерапією частота серцевої аритмії 3-го та 4-го ступеня, переважно надшлуночкової аритмії, наприклад тахікардії та фібриляції/тріпотіння передсердь, була вищою в групі лікування за схемою R-CHOP (14 пацієнтів, 6,9%) порівняно з групою лікування за схемою СНОР (3 пацієнти, 1,5%). Ці аритмії розвивалися або під час інфузії ритуксимабу, або асоціювалися із провокуючими станами, такими як лихоманка, інфекція, гострий інфаркт міокарда чи вже наявні захворювання дихальної та серцево-судинної систем. Відмінностей між групами лікування за схемами R-CHOP та CHOP щодо частоти явищ з боку серця 3-го і 4-го ступеня, в тому числі серцевої недостатності, захворювань міокарда та проявів ІХС, не виявлено. При ХЛЛ загальна частота розладів з боку серця 3-го чи 4-го ступеня була низькою як у дослідженні препарату як лікування першої лінії (4% для схеми лікування R-FC, 3% для схеми лікування FC), так і в дослідженні при рецидивуючому/рефрактерному захворюванні (4% для схеми лікування R-FC, 4% для схеми лікування FC).
Органи дихання. Повідомлялося про випадки інтерстиціального захворювання легень, деякі з летальним наслідком.
Неврологічні порушення. Під час лікування (початкова фаза лікування у складі терапії за схемою R-CHOP не більше 8 циклів) у 4 пацієнтів (2%), які отримували лікування за схемою R-CHOP, усі з факторами ризику для серцево-судинної системи, на фоні першого циклу лікування розвинулися гострі розлади мозкового кровообігу тромбоемболічного генезу. Відмінностей між групами лікування щодо частоти інших тромбоемболічних явищ не виявлено. Для порівняння, у трьох пацієнтів (1,5%) в групі лікування за схемою СНОР відмічено цереброваскулярні явища, що розвинулися під час періоду подальшого спостереження. При ХЛЛ загальна частота розладів з боку нервової системи 3-го чи 4-го ступеня була низькою як у дослідженні першої лінії (4% для схеми лікування R-FC, 4% для схеми лікування FC), так і в дослідженнях рецидивуючого/рефрактерного захворювання (3% для схеми лікування R-FC, 3% для схеми лікування FC).
Повідомлялося про синдром зворотної задньої енцефалопатії/синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії. Симптоми включали зорові розлади, головний біль, епілепсію та зміни психічного стану, що супроводжувалися або не супроводжувалися артеріальною гіпертензією. Діагноз синдрому зворотної задньої енцефалопатії/синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії потребує підтвердження за допомогою томографії головного мозку. У випадках, про які повідомлялося, відзначалися визначені фактори ризику розвитку синдрому зворотної задньої енцефалопатії/синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії, в тому числі основне захворювання пацієнта, артеріальна гіпертензія, імуносупресивна терапія та/або хіміотерапія.
Розлади з боку ШКТ. У деяких випадках у пацієнтів, які отримували ритуксимаб для лікування НХЛ, відмічалася перфорація ШКТ, іноді летальна. У більшості таких випадків ритуксимаб призначався разом з хіміотерапією.
Рівні IgG. У клінічних дослідженнях підтримувального лікування ритуксимабом при рецидивуючій/рефрактерній фолікулярній лімфомі медіана рівня IgG знаходилася нижче нижньої межі нормального значення (НМН) (<7 г/л) після індукційного лікування як у групі спостереження, так і в групі лікування ритуксимабом. У групі спостереження медіана рівня IgG надалі зростала, досягаючи значення вище НМН, але залишалася незміненою в групі лікування ритуксимабом. Частка пацієнтів з рівнем IgG нижче НМН становила близько 60% у групі прийому ритуксимабу впродовж 2 років періоду лікування, тоді як у групі спостереження відзначено її зменшення (36% після 2 років).
Невелике число випадків гіпогаммаглобулінемії (спонтанних і описаних у літературних джерелах) зафіксовано у дітей, які отримували лікування ритуксимабом, що в деяких випадках були тяжкими і потребували тривалої замісної терапії імуноглобуліном. Наслідки тривалого виснаження В-клітин у дітей невідомі.
Реакції з боку шкіри. Дуже рідко повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу (синдром Лайєлла) і синдрому Стівенса — Джонсона, деякі з них були з летальним наслідком.
Субпопуляції пацієнтів (монотерапія ритуксимабом)
Пацієнти літнього віку (≥65 років): частота побічних реакцій усіх ступенів тяжкості та побічних реакцій 3-го/4-го ступеня у пацієнтів літнього віку була близькою до частоти у молодших пацієнтів (<65 років).
Високе пухлинне навантаження. У пацієнтів з високим пухлинним навантаженням частота побічних реакцій 3-го/4-го ступеня була вищою порівняно з такою у пацієнтів без високого пухлинного навантаження (25,6% проти 15,4%). Частота побічних реакцій усіх ступенів була подібною в обох групах пацієнтів.
Повторне лікування. Кількість пацієнтів, які повідомили про побічні реакції при повторному лікуванні з додатковими курсами прийому ритуксимабу, була близькою до кількості пацієнтів, які повідомили про побічні реакції під час первинного лікування (побічні реакції всіх ступенів та 3-го/4-го ступеня).
Субпопуляції пацієнтів (комбінована терапія ритуксимабом)
Пацієнти літнього віку (≥65 років). Частота небажаних явищ 3-го/4-го ступеня з боку крові та лімфатичної системи при раніше не лікованому або рецидивуючому/рефрактерному ХЛЛ була вищою у пацієнтів літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами (<65 років).
Ритуксимаб у терапії дітей з ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ. Профіль безпеки ритуксимабу у дітей (віком від ≥6 міс до <18 років) з раніше не лікованою запущеною CD20-позитивною ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ загалом відповідав за типом, характером та ступенем тяжкості відомому профілю безпеки у дорослих пацієнтів з НХЛ та ХЛЛ. Додавання ритуксимабу до хіміотерапії призвело до підвищення ризику деяких подій, у тому числі інфекцій (включаючи сепсис), порівняно з тільки хіміотерапією.
Гранулематоз з поліангіїтом і мікроскопічний поліангіїт
Індукція ремісії у дорослих. У клінічному дослідженні ГПА і МПА 99 пацієнтів отримували лікування ритуксимабом (375 мг/м² один раз на тиждень протягом 4 тиж) і глюкокортикоїдами.
Нижче вказані побічні реакції, які виявлені протягом 6 міс у ≥5% пацієнтів, які отримували ритуксимаб, і з більшою частотою ніж у групі порівняння, в пілотному клінічному дослідженні.
З боку крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія (7%).
З боку ШКТ: діарея (18%), диспепсія (6%), запор (5%).
Загальні розлади та реакції в місці введення: периферичний набряк (16%).
З боку імунної системи: синдром вивільнення цитокінів (5%).
Інфекції та інвазії: інфекції сечовивідних шляхів (7%), бронхіт (5%), оперізувальний лишай (5%), назофарингіт (5%).
Обстеження: зниження рівня гемоглобіну (6%).
Розлади обміну речовин та харчування: гіперкаліємія (5%).
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: спазми у м’язах (18%), артралгія (15%), біль у спині (10%), слабкість у м’язах (5%), біль у м’язах та кістках (5%), біль у кінцівках (5%).
З боку нервової системи: запаморочення (10%), тремор (10%).
Психічні розлади: безсоння (14%).
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: кашель (12%), задишка (11%), носова кровотеча (11%), закладеність носа (6%).
З боку шкіри та підшкірної клітковини: акне (7%).
Судинні розлади: артеріальна гіпертензія (12%), припливи (5%).
Підтримувальна терапія у дорослих. У додатковому клінічному дослідженні 57 пацієнтів з тяжким активним ГПА та МПА при ремісії захворювання отримували ритуксимаб для підтримки ремісії.
Нижче вказані побічні реакції, які виявлені у ≥5% пацієнтів, які отримували ритуксимаб для підтримувального лікування ГПА та МПА, та з більшою частотою, ніж у групі порівняння.
Інфекції та інвазії: бронхіт (14%), риніт (5%).
Загальні розлади та реакції в місці введення препарату: лихоманка (9%), грипоподібні симптоми (5%), периферичні набряки (5%).
З боку ШКТ: діарея (7%).
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: задишка (9%).
Травми, отруєння та процедурні ускладнення: інфузійні реакції (12%).
Детальна інформація про інфузійні реакції представлена в розділі Опис окремих побічних реакцій.
Загальний профіль безпеки відповідав встановленому профілю безпеки застосування ритуксимабу за затвердженими автоімунними показаннями, включаючи ГПА і МПА. У цілому у 4% пацієнтів у групі ритуксимабу відзначалися побічні реакції, що призводили до припинення лікування. Більшість побічних реакцій у групі ритуксимабу були слабкого або помірного ступеня тяжкості. У жодного пацієнта в групі ритуксимабу не зафіксовано летальних побічних реакцій.
Найчастішими побічними реакціями були такі, що пов’язані з інфузійною реакцією та інфекціями.
У довгостроковому обсерваційному дослідженні безпеки 97 пацієнтів з ГПА і МПА отримували лікування ритуксимабом (у середньому 8 інфузій [діапазон 1–28]) протягом до 4 років відповідно до стандартної практики та за оцінками лікаря. Загальний профіль безпеки відповідав встановленому профілю безпеки застосування ритуксимабу у пацієнтів з ГПА і МПА. Жодних нових побічних реакцій не зафіксовано.
Діти. Відкрите дослідження з однією групою проведено за участю 25 дітей з тяжким активним ГПА або МПА. Загальний період дослідження складався з 6-місячної фази індукції ремісії з мінімальним періодом спостереження протягом 18 міс, загалом до 4,5 року. Під час фази спостереження ритуксимаб застосовували на розсуд дослідника (17 з 25 пацієнтів отримували додаткове лікування ритуксимабом). Дозволялося також одночасне лікування іншими імуносупресивними засобами.
Побічними реакціями вважались явища, що виникали з частотою ≥10%, у тому числі інфекції (17 пацієнтів [68%] у фазі індукції ремісії; 23 пацієнти [92%] протягом загального періоду дослідження), інфузійні реакції (15 пацієнтів [60%] у фазі індукції ремісії; 17 пацієнтів [68%] протягом загального періоду дослідження) та нудота (4 пацієнти [16%] у фазі індукції ремісії; 5 пацієнтів [20%] протягом загального періоду дослідження).
Протягом всього періоду дослідження профіль безпеки ритуксимабу відповідав встановленому у фазі індукції ремісії.
Профіль безпеки ритуксимабу у дітей з ГПА або МПА відповідав за типом, характером та ступенем тяжкості відомому профілю безпеки у дорослих пацієнтів за затвердженими автоімунними показаннями, включаючи ГПА чи МПА для дорослого віку.
Окремі побічні реакції
Інфузійні реакції. Інфузійні реакції в клінічному дослідженні ГПА і МПА визначалися як будь-яке побічне явище, яке розвинулося протягом 24 год інфузії і вважалося дослідником як пов’язане з інфузією у вибірці для оцінки безпеки. 99 пацієнтів отримували лікування ритуксимабом і у 12 (12%) з них розвинулася щонайменше одна інфузійна реакція. Усі інфузійні реакції були 1-го або 2-го ступеня тяжкості за критеріями СТС. Найбільш поширені інфузійні реакції включали синдром вивільнення цитокінів, припливи, подразнення в горлі і тремор. Ритуксимаб застосовували в комбінації з в/в глюкокортикоїдами, які можуть знижувати частоту і тяжкість інфузійних реакцій.
Під час клінічного дослідження підтримувальної терапії у 7/57 (12%) пацієнтів у групі ритуксимабу відзначалася щонайменше одна інфузійна реакція. Частота інфузійних реакцій була найвищою під час або після першої інфузії (9%) та знизилася при наступних інфузіях (<4%). Усі інфузійні реакції були слабкого або помірного ступеня тяжкості та більшість з них включали порушення з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння, а також реакції з боку шкіри та підшкірної клітковини відповідно до системно-органного класу.
У клінічному випробуванні за участю дітей з ГПА або МПА повідомлені інфузійні реакції відмічали переважно при першій інфузії (8 пацієнтів [32%]), а потім з часом зменшувалися із кількістю інфузій ритуксимабу (20% при 2-й інфузії, 12% при 3-й інфузії та 8% при 4-й інфузії). Найчастішими симптомами інфузійних реакцій, про які повідомлялося у фазі індукції ремісії, були головний біль, висип, ринорея та пірексія (8% для кожного симптому). Виявлені симптоми інфузійних реакцій подібні до симптомів у дорослих пацієнтів з ГПА або МПА, які отримували ритуксимаб. Більшість інфузійних реакцій були 1-го та 2-го ступеня; зареєстровано 2 несерйозні інфузійні реакції 3-го ступеня, а інфузійні реакції 4-го або 5-го ступеня не виникали. Повідомлялося про 1 серйозну інфузійну реакцію 2-го ступеня (генералізований набряк, який минув при лікуванні) у одного пацієнта (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Інфекції. Серед 99 пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом, загальна частота інфекцій становила близько 237 на 100 пацієнто-років (95% довірчий інтервал 197–285) через 6 міс як первинної кінцевої точки. Інфекції були переважно легкого або помірного ступеня тяжкості і складалися в основному з інфекції верхніх дихальних шляхів, оперізувального герпесу і інфекцій сечовивідних шляхів. Частота серйозних інфекцій становила близько 25 на 100 пацієнто-років. Найбільш частою серйозною інфекцією в групі лікування ритуксимабом була пневмонія (4%).
Під час клінічного дослідження підтримувальної терапії у 30/57 (53%) пацієнтів у групі ритуксимабу відзначалися інфекції. Частота розвитку інфекцій всіх ступенів тяжкості була однаковою в усіх групах лікування. Інфекції були переважно легкого або помірного ступеня тяжкості. Найчастіше відмічали інфекції в групі лікування ритуксимабом, які включали інфекції верхніх дихальних шляхів, гастроентерит, інфекції сечовивідних шляхів та оперізувальний лишай. Частота інфекцій, що вважалися серйозними, була однаковою в обох групах лікування (близько 12%). Найбільш частою серйозною інфекцією в групі лікування ритуксимабом був бронхіт легкого або помірного ступеня тяжкості.
У клінічному випробуванні за участю дітей з тяжким активним ГПА та МПА 91% із зареєстрованих інфекцій були несерйозними та 90% — легкими або помірними.
Найчастішими інфекціями на загальній фазі були такі: інфекції верхніх дихальних шляхів (48%), грип (24%), кон’юнктивіт (20%), назофарингіт (20%), інфекції нижніх дихальних шляхів (16%), синусит (16%), вірусні інфекції верхніх дихальних шляхів (16%), інфекції вуха (12%), гастроентерит (12%), фарингіт (12%), інфекції сечовивідних шляхів (12%). Серйозні інфекції зареєстровані у 7 пацієнтів (28%) і включали грип (2 пацієнти [8%]) та інфекції нижніх дихальних шляхів (2 пацієнти [8%]) як явища, про які найбільш часто повідомлялося.
Злоякісні новоутворення. У клінічному дослідженні індукції ремісії частота виникнення злоякісних новоутворень у клінічному дослідженні у пацієнтів з ГПА і МПА, які отримували лікування ритуксимабом, становила 2,00 на 100 пацієнто-років на момент завершення дослідження (коли для останнього пацієнта був завершений період спостереження). За стандартизованим коефіцієнтом частоти, частота злоякісних новоутворень була подібною до такої у пацієнтів з васкулітом, що асоціювався з антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами.
У клінічному випробуванні за участю дітей випадки злоякісних новоутворень під час 54-місячного періоду спостереження не реєструвалися.
Побічні реакції з боку серцево-судинної системи. У клінічному дослідженні індукції ремісії кардіальні розлади відмічали з частотою приблизно 273 на 100 пацієнто-років (95% довірчий інтервал 149–470) через 6 міс як первинної кінцевої точки. Частота серйозних кардіальних явищ становила 2,1 на 100 пацієнто-років (95% довірчий інтервал 3–15). Найчастіше повідомлялося про тахікардію (4%) і фібриляцію передсердь (3%) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Неврологічні явища. Отримано повідомлення про випадки синдрому зворотної задньої енцефалопатії (СЗЗЕ)/синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ) при автоімунних захворюваннях. Симптоми охоплювали порушення зору, головний біль, судоми та зміну психічного стану із гіпертензією або без неї. Діагноз СЗЗЕ/СЗЗЛ необхідно підтвердити за допомогою обстеження головного мозку методами візуалізації. У зареєстрованих випадках наявні визнані фактори ризику розвитку СЗЗЕ/СЗЗЛ, в тому числі супутня патологія, гіпертензія, імуносупресивна терапія та/або хіміотерапія.
Реактивація гепатиту В. Під час післяреєстраційного застосування ритуксимабу у пацієнтів з ГПА і МПА відмічали випадки реактивації гепатиту В, які інколи були летальними.
Гіпогаммаглобулінемія. Гіпогаммаглобулінемія (зниження рівня IgA, IgG або IgM нижче нижньої межі норми) відмічалася у дорослих пацієнтів та дітей з ГПА і МПА, які отримували лікування ритуксимабом. Частота загальних інфекцій та серйозних інфекцій не підвищувалася після зниження рівня IgA, IgG або IgM. Через 6 міс в активному контрольованому рандомізованому подвійному сліпому багатоцентровому дослідженні з доведення відсутності переваги препарату-порівняння над досліджуваним препаратом у групі лікування ритуксимабом у 27; 58 і 51% пацієнтів з нормальним початковим рівнем імуноглобуліну відмічали зниження рівня IgA, IgG або IgM відповідно порівняно з 25; 50 і 46% в групі циклофосфаміду. У клінічному дослідженні підтримувальної терапії не виявлено значних відмінностей між двома досліджуваними групами пацієнтів щодо рівня загального імуноглобуліну, IgA, IgG або IgM.
У клінічному випробуванні за участю дітей протягом всього періоду дослідження у 3/25 (12%) пацієнтів відзначалася гіпогаммаглобулінемія, у 18 пацієнтів (72%) — тривале зниження рівня IgG (тобто рівень Ig нижче НМН протягом принаймні 4 міс) (з них у 15 пацієнтів також виявлено тривале зниження рівня IgM). Троє пацієнтів отримували в/в терапію імуноглобуліном (IV-IG). З огляду на обмеженість даних не можна зробити однозначних висновків про те, чи призводило тривале зниження рівня IgG та IgM до підвищеного ризику розвитку серйозних інфекцій у цих пацієнтів. Наслідки тривалого виснаження В-клітин у дітей невідомі.
Нейтропенія. У клінічному дослідженні індукції ремісії у 24% пацієнтів у групі застосування ритуксимабу (один курс) і у 23% пацієнтів у групі застосування циклофосфаміду розвинулася нейтропенія 3-го ступеня або вище за критеріями СТС. Нейтропенія не асоціювалася із відзначеним збільшенням частоти серйозних інфекцій у пацієнтів, які отримували ритуксимаб.
У клінічному дослідженні підтримувальної терапії частота розвитку нейтропенії всіх ступенів становила 0% в групі ритуксимабу порівняно з 5% в групі азатіоприну.
Реакції з боку шкіри та підшкірних тканин. Дуже рідко повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу (синдром Лайєлла) і синдрому Стівенса — Джонсона, деякі з них були з летальним наслідком.
Вульгарна пухирчатка
Резюме профілю безпеки у ВП-дослідженні 1 та ВП-дослідженні 2. Профіль безпеки застосування ритуксимабу в комбінації з короткостроковими низькими дозами глюкокортикоїдів для лікування пацієнтів з вульгарною пухирчаткою вивчався під час рандомізованого, контрольованого, багатоцентрового, відкритого дослідження 3-ї фази за участю пацієнтів з вульгарною пухирчаткою (ВП), в яке включено 38 пацієнтів з вульгарною пухирчаткою, рандомізованих у групу ритуксимабу (ВП-дослідження 1). Пацієнти, рандомізовані у групу ритуксимабу, отримували початкову дозу 1000 мг в/в в 1-й день дослідження, а другу дозу 1000 мг в/в на 15-й день дослідження. Підтримувальні дози 500 мг в/в застосовувалися через 12 та 18 міс. Пацієнти могли приймати 1000 мг в/в в момент рецидиву.
У ВП-дослідженні 2 (рандомізоване подвійне сліпе з подвійним маскуванням, з активним порівнянням, багатоцентрове дослідження для оцінки ефективності та безпеки ритуксимабу порівняно з мофетилу мікофенолатом (ММФ) у пацієнтів з помірною та тяжкою вульгарною пухирчаткою, що потребували перорального застосування кортикостероїдів) 67 пацієнтів з вульгарною пухирчаткою отримували ритуксимаб (спочатку 1000 мг в/в в 1-й день, потім 1000 мг в/в в 15-й день, з повтором на 24-му і 26-у тижні) протягом 52 тиж.
Профіль безпеки ритуксимабу у пацієнтів з вульгарною пухирчаткою співпадав з таким у пацієнтів з ГПА і МПА.
Перелік побічних реакцій. Побічні реакції, представлені нижче, являли собою побічні реакції, які відмічені з частотою ≥5% у пацієнтів з вульгарною пухирчаткою, які приймали ритуксимаб, при ≥2% абсолютній різниці частоти між групою, що одержувала ритуксимаб, і групою преднізону в стандартній дозі до 24-го місяця. Жоден пацієнт не припинив лікування через побічні реакції.
Побічні реакції, відмічені у пацієнтів, які застосовують ритуксимаб для лікування вульгарної пухирчатки під час проведення ВП-дослідження 1 до 24-го місяця та ВП-дослідження 2 до 52-го тижня наведено далі.
Інфекції та інвазії: дуже часто — інфекції верхніх дихальних шляхів; часто — герпесвірусна інфекція, оперізувальний лишай, герпес слизової оболонки ротової порожнини, кон’юнктивіт, назофарингіт, кандидоз ротової порожнини, інфекції сечовивідних шляхів.
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): часто — папілома шкіри.
Психічні розлади: дуже часто — стійкий депресивний розлад, часто — великий депресивний розлад, дратівливість.
З боку нервової системи: дуже часто — головний біль, часто — запаморочення.
З боку серця: часто — тахікардія.
З боку ШКТ: часто — біль у верхній частині живота.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часто — алопеція, часто — свербіж, кропив’янка, порушення з боку шкіри.
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часто — біль у м’язах та кістках, артралгія, біль у спині.
Загальні розлади та реакції в місці введення препарату: часто — втома, астенія, пірексія.
Травми, отруєння та процедурні ускладнення: дуже часто — інфузійні реакції (58%).
Інфузійні реакції ВП-дослідження 1 включали симптоми, зібрані під час наступного запланованого візиту після кожної інфузії, та побічні реакції, що виявлені в день або через день після інфузії. Найчастіші інфузійні реакції/переважні терміни включали головний біль, озноб, високий АТ, нудоту, астенію і біль.
Найчастішими інфузійними реакціями ВП-дослідження 2 були задишка, еритема, гіпергідроз, припливи, гіпотонія/низький артеріальний тиск та висип.
Опис окремих побічних реакцій
Інфузійні реакції. Під час ВП-дослідження 1 інфузійні реакції були частими (58%). Майже всі інфузійні реакції — слабкого або помірного ступеня тяжкості. Кількість пацієнтів, у яких відмічені інфузійні реакції, становила 29% (11 пацієнтів), 40% (15 пацієнтів), 13% (5 пацієнтів) та 10% (4 пацієнтів) після 1-ї, 2-ї, 3-ї та 4-ї інфузії відповідно. Жоден пацієнт не припинив лікування через інфузійні реакції. Симптоми інфузійних реакцій за типом та ступенем тяжкості були аналогічні симптомам, які виявлені у пацієнтів з ГПА і МПА.
У ВП-дослідженні 2 інфузійні реакції виникали переважно під час 1-ї інфузії, їх частота знижувалася при подальших інфузіях: у 17,9; 4,5; 3 та 3% пацієнтів відзначались інфузійні реакції під час 1-ї, 2-ї, 3-ї та 4-ї інфузій відповідно. У 11/15 пацієнтів, які перенесли принаймні одну інфузійну реакцію, вони були 1-го або 2-го ступеня тяжкості. У 4/15 пацієнтів повідомлялося про інфузійні реакції ≥3-го ступеня, що призвели до припинення лікування ритуксимабом; у 3 з 4 пацієнтів відмічали серйозні (небезпечні для життя) інфузійні реакції. Серйозні інфузійні реакції виникали під час першої (2 пацієнти) або другої (1 пацієнт) інфузії та минали при симптоматичному лікуванні.
Інфекції. Під час ВП-дослідження 1 у 14 пацієнтів (37%) в групі ритуксимабу зафіксовані інфекції, пов’язані з лікуванням, порівняно з 15 пацієнтами (42%) в групі преднізону в стандартній дозі. Найчастіші інфекції в групі ритуксимабу включали вірус простого герпесу та інфекції, спричинені вірусами герпесу, бронхіт, інфекції сечовивідних шляхів, грибкові інфекції та кон’юнктивіт. У 3 пацієнтів (8%) в групі ритуксимабу зафіксовано всього 5 серйозних інфекцій (пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii, інфекційний тромбоз, міжхребцевий дисцит, легенева інфекція, стафілококовий сепсис). У 1 пацієнта (3%) в групі преднізону в стандартній дозі зафіксована серйозна інфекція (пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii).
У ВП-дослідженні 2 інфекції виникли у 42 пацієнтів (62,7%) в групі ритуксимабу. Найчастішими інфекціями в групі ритуксимабу були інфекції верхніх дихальних шляхів, назофарингіт, кандидоз ротової порожнини та інфекція сечовивідних шляхів. У 6 пацієнтів (9%) в групі ритуксимабу зареєстровані серйозні інфекції.
Відхилення лабораторних показників від норми. У ВП-дослідженні 2 в групі ритуксимабу дуже часто відмічали минуще зменшення кількості лімфоцитів, зумовлене зменшенням периферійних популяцій Т-клітин, а також минуще зниження рівня фосфору після інфузії. Вважалося, що ці реакції спричинені в/в інфузією метилпреднізолону під час премедикації. Також часто відмічали зниження рівня IgG, а зниження рівня IgM — дуже часто, однак свідчень про підвищення ризику серйозних інфекцій внаслідок цих явищ не отримано.

Риксатон концентрат для розчину для інфузій 500 мг флакон 50 мл у картонній коробці №1