Короткий опис профілю безпеки

Безпеку монотерапії траметинібу оцінювали у 329 пацієнтів з неоперабельною або метастатичною меланомою з мутацією BRAF V600, які отримували препарат у дозі 2 мг один раз на добу. З них 211 пацієнтів отримували траметиніб для лікування меланоми з мутацією BRAF V600 у рамках рандомізованого, відкритого дослідження фази III MEK114267 (METRIC) (див. розділ «Фармакодинаміка»). Найбільш частими побічними реакціями (частота розвитку ≥ 20%) при застосуванні траметинібу були висипи, діарея, втома, периферичний набряк, нудота та акнеформний дерматит.

Безпеку застосування траметинібу в комбінації з дабрафенібом оцінювали за участю 1076 пацієнтів з нерезектабельною або метастатичною меланомою з мутацією BRAF V600, меланомою ІІІ стадії з мутацією BRAF V600 після повної резекції (ад’ювантне лікування) та розповсюдженим недрібноклітинним раком легень, які отримували комбіновану терапію траметинібом в дозі 2 мг один раз на добу та дабрафенібом в дозі 150 мг двічі на добу. З цих пацієнтів 559 отримували комбіновану терапію меланоми з мутацією BRAF V600 в рамках двох рандомізованих досліджень фази III, MEK115306 (COMBI-d) і MEK116513 (COMBI-v), 435 отримували комбінацію для ад’ювантного лікування меланоми ІІІ стадії з мутацією BRAF V600 після повної резекції в рамках рандомізованого дослідження фази III BRF115532 (COMBI AD), а 82 пацієнти отримували комбіновану терапію недрібноклітинного раку легень з мутацією BRAF V600 в рамках нерандомізованого дослідження фази II з декількома групами BRF113928 (див. розділ «Фармакодинаміка»). Найбільш частими побічними реакціями (частота розвитку ≥ 20%) при застосуванні траметинібу в комбінації з дабрафенібом були лихоманка, нудота, діарея, втома, озноб, головний біль, блювання, артралгія та висипання.

Перелік побічних реакцій

Пов’язані з траметинібом побічні реакції, отримані під час клінічних досліджень і постмаркетингового спостереження, наведено нижче (при монотерапії траметинібом — таблиця 4, при терапії траметинібом у комбінації з дабрафенібом — таблиця 5).

Побічні реакції вказані нижче відповідно до систем органів за Медичним словником термінів нормативної діяльності (MedDRA).

наведено відповідно до частоти виникнення таким чином:

Дуже часто ≥ 1/10

Часто ≥ 1/100 до < 1/10

Нечасто ≥ 1/1 000 до < 1/100

Рідко ≥ 1/10 000 до < 1/1 000

Невідомо (не можна оцінити на основі доступних даних)

Категорії було визначено з огляду на абсолютну частоту, яка спостерігалась під час клінічних досліджень. У межах кожної групи за частотою небажані реакції представлено в порядку зменшення серйозності.

Таблиця 4

Побічні реакції при монотерапії траметинібом

Клас систем органів	Частота (усі ступені)	Побічні реакції
Інфекції та інвазії	Часто	Фолікуліт
		Пароніхій
		Запалення пухкої клітковини
		Пустульозні висипи
Порушення з боку крові та лімфатичної системи	Часто	Анемія
Порушення з боку імунної системи	Часто	Підвищена чутливість^a
Порушення з боку обміну речовин та харчування	Часто	Зневоднення
Порушення з боку органів зору	Часто	Нечіткість зору
		Періорбітальний набряк
		Порушення зору
	Нечасто	Хоріоретинопатія
		Набряк диска зорового нерва
		Відшарування сітківки
		Оклюзія вени сітківки
Порушення з боку серця	Часто	Дисфункція лівого шлуночка
		Зниження фракції викиду
		Брадикардія
	Нечасто	Серцева недостатність
Порушення з боку судин	Дуже часто	Гіпертензія
	Дуже часто	Кровотеча^b
	Часто	Лімфатичний набряк
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Дуже часто	Кашель
	Дуже часто	Задишка
	Часто	Пневмоніт
	Нечасто	Інтерстиціальне захворювання легенів
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто	Діарея
		Нудота
		Блювання
		Запор
		Біль у животі
		Сухість у роті
	Часто	Стоматит
	Нечасто	Перфорація шлунково-кишкового тракту
	Нечасто	Коліт
Порушення з боку шкіри і підшкірних тканин	Дуже часто	Висипи
		Акнеформний дерматит
		Сухість шкіри
		Свербіж
		Алопеція
	Часто	Еритема
		Долонно-підошовна еритродизестезія
		Лущення шкіри
		Тріщини на шкірі
Порушення з боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини	Нечасто	Рабдоміоліз
Загальні розлади та реакції у місці введення	Дуже часто	Втома
		Периферичний набряк
		Лихоманка
	Часто	Набряк обличчя
		Запалення слизових оболонок
		Астенія
Порушення, виявлені при дослідженнях	Дуже часто	Підвищений рівень аспартатамінотрансферази
	Часто	Підвищений рівень аланінамінотрансферази
		Підвищений рівень лужної фосфатази у крові
		Підвищений рівень креатинфосфокінази у крові
^a Може проявлятися з такими симптомами, як лихоманка, висип, підвищення рівня печінкових трансаміназ та порушення зору. ^bВключає, але не обмежується такими симптомами: носова кровотеча, гематокезія, кровотеча з ясен, гематурія, а також ректальна, гемороїдальна, шлункова, вагінальна, кон’юнктивальна, внутрішньочерепна та післяопераційна кровотеча.

Таблиця 5

Побічні реакції

при застосуванні траметинібу в комбінації з дабрафенібом

Клас систем органів	Частота (усі ступені)	Побічні реакції
Інфекції та інвазії	Дуже часто	Назофарингіт
	Часто	Інфекції сечовивідних шляхів
		Запалення пухкої клітковини
		Фолікуліт
		Пароніхій
		Пустульозні висипи
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)	Часто	Плоскоклітинний рак шкіри^a
		Папілома^b
		Себорейний кератоз
	Нечасто	Новий випадок первинної меланоми^c
	Нечасто	Акрохордон (м’які бородавки)
Порушення з боку крові та лімфатичної системи	Часто	Нейтропенія
		Анемія
		Тромбоцитопенія
		Лейкопенія
Порушення з боку імунної системи	Нечасто	Підвищена чутливість^d
	Нечасто	Саркоїдоз
	Рідко	Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз
Порушення з боку обміну речовин та харчування	Дуже часто	Зменшення апетиту
	Часто	Зневоднення
		Гіпонатріємія
		Гіпофосфатемія
		Гіперглікемія
Порушення з боку нервової системи	Дуже часто	Головний біль
Порушення з боку нервової системи	Дуже часто	Запаморочення
Порушення з боку органів зору	Часто	Нечіткість зору
		Порушення зору
		Увеїт
	Нечасто	Хоріоретинопатія
		Відшарування сітківки
		Періорбітальний набряк
Порушення з боку серця	Часто	Зниження фракції викиду
	Нечасто	Брадикардія
	Невідомо	Міокардит
Порушення з боку судин	Дуже часто	Гіпертензія
	Дуже часто	Кровотеча^e
	Часто	Гіпотензія
	Часто	Лімфатичний набряк
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Дуже часто	Кашель
	Часто	Задишка
	Нечасто	Пневмоніт
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто	Біль у животі^f
		Запор
		Діарея
		Нудота
		Блювання
	Часто	Сухість у роті
	Часто	Стоматит
	Нечасто	Панкреатит
	Нечасто	Коліт
	Рідко	Перфорація шлунково-кишкового тракту
Порушення з боку шкіри і підшкірних тканин	Дуже часто	Сухість шкіри
		Свербіж
		Висипи
		Еритема^g
	Часто	Акнеформний дерматит
		Актинічний кератоз
		Нічна пітливість
		Гіперкератоз
		Алопеція
		Долонно-підошовна еритродизестезія
		Ураження шкіри
		Гіпергідроз
		Панікуліт
		Тріщини на шкірі
		Реакції фоточутливості
	Невідомо	Синдром Стівенса — Джонсона
		Реакція на ліки з еозинофілією та системними симптомами
		Дерматит ексфоліативний генералізований
Порушення з боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини	Дуже часто	Артралгія
		Міалгія
		Біль у кінцівках
		М’язові спазми^h
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів	Нечасто	Ниркова недостатність
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів	Нечасто	Нефрит
Загальні розлади та реакції у місці введення	Дуже часто	Втома
		Озноб
		Астенія
		Периферичний набряк
		Лихоманка
		Грипоподібні симптоми
	Часто	Запалення слизових оболонок
	Часто	Набряк обличчя
Порушення, виявлені при дослідженнях	Дуже часто	Підвищення рівня аланінамінотрансферази
	Дуже часто	Підвищення рівня аспартатамінотрансферази
	Часто	Підвищення рівня лужної фосфатази в крові
		Підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази
		Підвищення креатинфосфокінази в крові
^a Плоскоклітинний рак шкіри включає: плоскоклітинний рак, плоскоклітинний рак шкіри, плоскоклітинний рак in situ (хвороба Боуена) та кератоакантому. ^bПапілома, папілома шкіри ^с Злоякісна меланома, метастатична злоякісна меланома і поверхнева поширена меланома III стадії. ^d Включає підвищену чутливість до лікарських засобів. ^еКровотечі з різних місць, включаючи внутрішньочерепні кровотечі та кровотечі з летальним наслідком. ^fБіль у верхніх та нижніх відділах шлунково-кишкового тракту. ^g Еритема, генералізована еритема. ^h М’язові спазми, кістково-м’язова скутість.

Опис окремих побічних реакцій

Злоякісні утворення

При застосуванні траметинібу в комбінації з дабрафенібом можуть з’являтися нові злоякісні утворення, як шкірні, так і нешкірні. Див. інформацію, викладену в інструкції для медичного застосування лікарського засобу дабрафеніб.

Кровотеча

У пацієнтів, які приймали монотерапію траметинібом та комбінацію з дабрафенібом, спостерігалися кровотечі, у тому числі масивні та смертельні кровотечі. У більшості випадків кровотечі були легкими. Смертельні кровотечі в об’єднаній групі безпеки пацієнтів, які приймали траметиніб в комбінації з дабрафенібом, були зафіксовані у < 1% (8 з 1076). Медіана часу до початку першого випадку кровотечі при застосуванні комбінації траметинібу і дабрафенібу становила 94 дні під час проведення досліджень фази III при меланомі та 75 днів під час проведення дослідження при недрібноклітинному раку легень у пацієнтів, які отримували попередню протиракову терапію. Ризик кровотечі може збільшуватися в разі одночасного застосування антиагрегантних засобів чи антикоагулянтів. У разі виникнення кровотечі пацієнтів слід лікувати згідно з клінічними показаннями (див. розділ «Особливості застосування»).

Зниження фракції викиду лівого шлуночка/дисфункція лівого шлуночка

Надходили повідомлення про зниження фракції викиду лівого шлуночка при застосуванні монотерапії траметинібом або комбінації з дабрафенібом. У клінічних дослідженнях медіана часу до розвитку дисфункції лівого шлуночка, серцевої недостатності або зниження фракції викиду лівого шлуночка у пацієнтів становила від 2 до 5 місяців. В об’єднаній групі безпеки при застосуванні траметинібу в комбінації з дабрафенібом про зниження фракції викиду лівого шлуночка повідомлялося у 6% (65 із 1076) пацієнтів, у яких захворювання у більшості випадків було безсимптомним та оборотним. Пацієнти зі зниженням фракції викиду лівого шлуночка нижче нижньої межі норми не були включені у клінічні дослідження траметинібу. Слід з обережністю застосовувати траметиніб пацієнтам із захворюваннями, які можуть супроводжуватися порушенням функції лівого шлуночка (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Лихоманка

Підвищення температури тіла було зафіксоване у клінічних дослідженнях із застосуванням монотерапії траметинібом та комбінації з дабрафенібом; однак частота та ступінь тяжкості лихоманки підвищуються при застосуванні комбінованої терапії. Для отримання більш детальної інформації див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції» інструкції для медичного застосування лікарського засобу дабрафеніб.

Порушення з боку печінки

У клінічних дослідженнях із застосуванням монотерапії траметинібом та комбінації з дабрафенібом повідомлялося про небажані явища з боку печінки. З-поміж цих явищ найбільш поширеними були підвищений рівень аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази, і більшість з цих подій були віднесені до 1 або 2 ступеня тяжкості. При застосуванні монотерапії траметинібом більше 90% таких порушень з боку печінки спостерігалися протягом перших 6 місяців лікування. Спостереження за функцією печінки у ході клінічних досліджень проводилися кожні чотири тижні за участю пацієнтів, які отримують монотерапію траметинібом або комбінацію з дабрафенібом. Рекомендовано перевіряти функцію печінки кожні чотири тижні протягом 6 місяців після початку лікування траметинібом. Надалі таке спостереження можна продовжити, якщо до цього є клінічні показання (див. розділ «Особливості застосування»).

Артеріальна гіпертензія

При застосуванні монотерапії траметинібом та комбінації з дабрафенібом у пацієнтів з раніше існуючою артеріальною гіпертензією або без неї були відмічені епізоди підвищення артеріального тиску. Потрібно вимірювати артеріальний тиск на початку лікування і проводити спостереження під час лікування траметинібом, а також у разі необхідності контролювати гіпертензію за допомогою стандартної терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Інтерстиціальне захворювання легенів/пневмоніт

У пацієнтів, які отримують лікування траметинібом чи комбінацією траметинібу з дабрафенібом, можуть розвинутися інтерстиціальне захворювання легенів або пневмоніт. Слід утримуватися від застосування траметинібу пацієнтам з підозрою на інтерстиціальне захворювання легенів чи пневмонію, у тому числі пацієнтам, у яких спостерігаються нові або прогресуючі легеневі симптоми, включаючи кашель, задишку, гіпоксію, плевральний випіт або інфільтрати, до проведення клінічного дослідження. У пацієнтів з діагнозом інтерстиціальне захворювання легенів чи пневмоніт, пов’язаним з отримуваним лікуванням, слід повністю припинити лікування (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Порушення зору

При застосуванні траметинібу можуть спостерігатися порушення зору, включаючи відшарування пігментного епітелію сітківки та оклюзію вени сітківки. У клінічних дослідженнях траметинібу повідомлялося про такі симптоми, як нечіткість зору, зниження гостроти зору та інші реакції з боку органів зору (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Висипи

Висипи спостерігалися приблизно у 60% пацієнтів, які отримували монотерапію траметинібом, і приблизно у 24% пацієнтів, які отримували траметиніб в комбінації з дабрафенібом у рамках досліджень в об’єднаній групі безпеки. У більшості випадків висипи мали 1 або 2 ступінь тяжкості та не потребували припинення лікування чи зменшення дози (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Рабдоміоліз

У пацієнтів, які отримували монотерапію траметинібом або комбінацію з дабрафенібом, повідомлялося про випадки рабдоміолізу. Симптоми рабдоміолізу мають бути причиною для відповідного клінічного обстеження та отримання подальшого лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Панкреатит

У пацієнтів, які отримували траметиніб в комбінації з дабрафенібом, повідомлялося про випадки панкреатиту. Для отримання більш детальної інформації див. інструкцію для медичного застосування лікарського засобу дабрафеніб.

Ниркова недостатність

У пацієнтів, які отримували траметиніб в комбінації з дабрафенібом, повідомлялося про випадки ниркової недостатності. Для отримання більш детальної інформації див. інструкцію для медичного застосування лікарського засобу дабрафеніб.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

У фазі III клінічного дослідження траметинібу за участю пацієнтів з нерезектабельною або метастатичною меланомою (n = 211) вік 49 пацієнтів (23%) становив ≥ 65 років,
вік 9 пацієнтів (4%) становив ≥ 75 років. Кількість пацієнтів, які повідомили про небажані явища та серйозні небажані явища, була подібною у групі пацієнтів віком < 65 років та у групі пацієнтів віком ≥ 65 років. Пацієнти віком ≥ 65 років частіше повідомляли про небажані явища, які призвели до повної відміни препарату, зменшення дози, перерви у лікуванні, ніж пацієнти віком < 65 років.

В об’єднаній групі безпеки при застосуванні траметинібу в комбінації з дабрафенібом (n = 1076) вік 265 пацієнтів (25%) становив ≥ 65 років; вік 62 пацієнтів (6%) становив
≥ 75 років. Кількість пацієнтів, які повідомили про небажані явища, була подібною у групі пацієнтів віком < 65 років та у групі пацієнтів віком ≥ 65 років в усіх дослідженнях. Пацієнти віком ≥ 65 років частіше повідомляли про серйозні небажані явища та небажані явища, які призвели до повної відміни препарату, зменшення дози та перерви у лікуванні, ніж пацієнти віком < 65 років.

Порушення функції нирок

Пацієнтам з порушенням функції нирок легкого чи помірного ступеня коригування дози не потрібне (див. розділ «Фармакокінетика»). Траметиніб слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки

Пацієнтам з порушенням функції печінки легкого ступеня коригування дози не потрібне (див. розділ «Фармакокінетика»). Траметиніб слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушенням функції печінки помірного чи тяжкого ступеня (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Застосування траметинібу в комбінації з дабрафенібом пацієнтам з метастазами в головному мозку

Безпеку і ефективність комбінації траметинібу і дабрафенібу оцінювали в багатокоординатному відкритому дослідженні фази II у пацієнтів з меланомою з мутацією гена BRAF V600 з метастазами в головному мозку. Профіль безпеки, що спостерігається у цих пацієнтів, узгоджується з інтегрованим профілем безпеки комбінації.

Повідомлення про підозру виникнення побічних реакцій

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/.

Мекініст (MECINIST)