Механізм дії. Діюча речовина лікарського засобу Луцентіс — ранібізумаб — це гуманізований фрагмент рекомбінантного моноклонального антитіла (Fab), спрямований проти людського судинного ендотеліального фактора росту А (VEGF-A). Він з високою спорідненістю зв’язується з VEGF-A та його ізоформами. Ізоформи (наприклад VEGF121 і VEGF165) утворюються шляхом альтернативного сплайсингу мРНК; ізоформа VEGF110 утворюється шляхом протеолізу. Зв’язування ранібізумабу з VEGF-A та його ізоформами пригнічує активацію рецепторів VEGFR- 1 і VEGFR-2 на поверхні ендотеліальних клітин.

Фармакодинаміка.

Активація рецепторів VEGFR-1 і VEGFR-2 призводить до проліферації ендотеліальних клітин, неоваскуляризації та проникності судин. Вважається, що всі ці фактори сприяють прогресуванню ексудативної форми вікової макулярної дегенерації (ВМД), розвитку хоріоїдальної неоваскуляризації (ХНВ), у тому числі ХНВ внаслідок патологічної міопії (ПМ), та розвитку діабетичного макулярного набряку (ДМН) і тромбозу вен сітківки (ТВС), що призводить до порушення зору.

Клінічна ефективність

Лікування ексудативної ВМД. Клінічну ефективність та безпеку застосування ранібізумабу при лікуванні ексудативної ВМД оцінювали під час 3 рандомізованих досліджень з подвійним маскуванням за участю загалом 1323 пацієнтів (Луцентіс: N = 879; контрольні групи: N = 444) з ексудативною ВМД. Плацебо застосовували у контрольній групі в дослідженні MARINA, тоді як фотодинамічна терапія (ФДТ) з використанням вертепорфіну служила активним контролем у дослідженні ANCHOR. Були включені пацієнти із загальним ураженням до 12 ділянок диска та з гостротою зору досліджуваного ока від 20/40 до 20/320 пунктів за таблицею Снеллена. Середній вік пацієнтів становив 77 років. У клінічних дослідженнях пацієнтів інструктували самостійно застосовувати протимікробні очні краплі (4 рази на добу протягом 3 днів до та після кожної ін’єкції).

716 пацієнтів з мінімальними проявами класичної ХНВ або прихованої ХНВ були включені у 24-місячне дослідження MARINA. Пацієнти отримували щомісячні інтравітреальні ін’єкції по 0,3 мг Луцентіс (N = 238), 0,5 мг лікарського засобу Луцентіс (N = 240) або ін’єкції плацебо (N = 238). Протягом 24-місячної фази лікування пацієнти отримували в середньому 22 з 24 можливих процедур. Результати дослідження MARINA після 12 місяців лікування також фактично підтверджувались після 24 місяців лікування (один раз на місяць) у 90% пацієнтів.

423 пацієнти з переважно класичною ХНВ були включені у 24-місячне дослідження ANCHOR. Пацієнти отримували щомісячні інтравітреальні ін’єкції 0,3 мг препарату Луцентіс та ФДТ плацебо (N = 143), інтравітреальні ін’єкції 0,5 мг препарату Луцентіс та ФДТ плацебо (N = 140) або інтравітреальні ін’єкції плацебо та активну ФДТ вертепорфіном (N = 143). Початкову ФДТ плацебо або активну ФТД вертепорфіном проводили разом з початковою ін’єкцією препарату Луцентіс. Після цього лікування проводили кожні 3 місяці, якщо флюоресцентна ангіографія виявляла стійкість або рецидив транссудації в досліджуваному оці.

Покращення гостроти зору, про яке повідомлялося на 12 місяці в дослідженнях MARINA і ANCHOR при лікуванні препаратом Луцентіс 0,5 мг, обумовило користь для пацієнтів, яку оцінювали за трьома підшкалами опитувальника VFQ-25 (the National Eye Institute Visual Function Questionnaire), встановленими раніше як вторинні кінцеві точки ефективності (діяльність, пов’язана із зором поблизу та на відстані, а також інші види діяльності, що залежать від зору). Усі відмінності між групою застосування лікарського засобу Луцентіс 0,5 мг та двома контрольними групами були статистично значущими та клінічно релевантними із p-значеннями від 0,009 до < 0,0001.

У дослідження PIER було включено 184 пацієнти з ХНВ (з класичними компонентами та без них). Пацієнти отримували щомісячні інтравітреальні ін’єкції препарату Луцентіс у дозах 0,3 мг чи 0,5 мг або інтравітреальні ін’єкції плацебо протягом перших 3 місяців. Додаткові ін’єкції препарату Луцентіс вводили 1 раз на 3 місяці.

З 14 місяця дослідження пацієнти, які отримували ін’єкцію плацебо, також мали можливість лікуватися препаратом Луцентіс, а з 19 місяця були можливі частіші ін’єкції цього препарату. Пацієнти, яких лікували препаратом Луцентіс у дослідженні PIER, отримували в середньому 10 процедур протягом 24 місяців.

Первинною кінцевою точкою ефективності була середня зміна гостроти зору за 12 місяців. Після початкового підвищення під час фази щомісячних ін’єкцій гострота зору пацієнтів знижувалася під час фази щоквартальних ін’єкцій, повертаючись до вихідного рівня через 12 місяців. У більшості пацієнтів, які отримували Луцентіс (82%), цей ефект зберігався на 24 місяці. Дані щодо обмеженої кількості пацієнтів, які перейшли на лікування препаратом Луцентіс після більше ніж року лікування плацебо, свідчать про те, що ранній початок лікування пов’язаний з кращим збереженням гостроти зору.

Дослідження SAILOR фази IIIb проводилося за участю пацієнтів, які раніше не отримували лікування, та пролікованих пацієнтів із ХНВ, спричиненою ВМД. SAILOR являло собою 1-річне багатоцентрове дослідження. Основною метою було оцінити частоту очних та неочних побічних ефектів протягом 12 місяців лікування.

2378 пацієнтів були рандомізовані у 2 групи та отримували Луцентіс у дозі 0,3 мг або 0,5 мг щомісяця протягом 3 місяців. Залежно від отриманих результатів проводилося подальше лікування з інтервалами принаймні 1 місяць.

Загалом між двома групами не було різниці щодо очних та неочних побічних ефектів, як і щодо частоти інсульту, що виник у 8/1169 пацієнтів, які отримували дозу 0,3 мг (0,7%; 95% ДІ [довірчий інтервал]: 0,3% до 1,3%), і у 15/1209 пацієнтів, які отримували дозу 0,5 мг (1,2%; 95% ДІ: від 0,7% до 2%). Пацієнти з відомими факторами ризику, такими як попередній інсульт або транзиторна ішемічна атака, імовірно, мають більший ризик інсульту під час лікування препаратом Луцентіс.

Лікування порушень зору внаслідок ДМН. Клінічну ефективність та безпеку застосування лікарського засобу Луцентіс пацієнтам із порушенням зору внаслідок діабетичного макулярного набряку (ДМН) оцінювали під час дослідження RESTORE за участю загалом 345 пацієнтів із порушенням зору внаслідок ДМН. У дослідженні було 3 групи. Пацієнти у групі 1 (N = 116) спочатку отримували інтравітреальні ін’єкції ранібізумабу у дозі 0,5 мг як монотерапію та плацебо-лазерну фотокоагуляцію. Пацієнти у групі 2 (N = 118) спочатку отримували інтравітреальні ін’єкції ранібізумабу у дозі 0,5 мг та лазерну фотокоагуляцію. Пацієнти у групі 3 (N = 111) спочатку отримували монотерапію лазерною фотокоагуляцією та ін’єкцію плацебо.

Лікування ранібізумабом продовжували у вигляді щомісячних інтравітреальних ін’єкцій та переривали, коли гострота зору при застосуванні препарату Луцентіс стабілізувалася під час трьох візитів поспіль. Лікування відновлювали, якщо спостерігалося зниження гостроти зору через прогресування ДМН. Повторну терапію лазерною фотокоагуляцією проводили в той же день принаймні за 30 хвилин до введення ранібізумабу згідно з критеріями ETDRS (the Early Treatment Diabetic Retinopathy Study / Дослідження з вивчення раннього лікування діабетичної ретинопатії).

Розширене дослідження RESTORE являло собою відкрите багатоцентрове розширене 24-місячне дослідження. 240 пацієнтів, які завершили участь у 12-місячному основному дослідженні, були включені до розширеного дослідження та отримували 0,5 мг ранібізумабу PRN (pro re nata / у разі необхідності) у те ж око, яке було визначено як досліджуване в основному дослідженні. Лікування проводилося щомісяця при зниженні максимальної коригованої гостроти зору (МКГЗ) через ДМН до досягнення стабільної МКГЗ. Крім того, лазерну терапію проводили на основі рекомендацій ETDRS, якщо дослідник вважав це необхідним.

Під час 24-місячної розширеної фази середня кількість ін’єкцій ранібізумабу пацієнтам, які отримували ранібізумаб в основному дослідженні, становила 6,4. Із 74 пацієнтів в групі лікування лазером під час основного дослідження 59 (79%) отримували ранібізумаб у якийсь момент часу під час фази розширення. У цих 59 пацієнтів середня кількість ін’єкцій ранібізумабу протягом 24-місячної розширеної фази становила 8,1. Частка пацієнтів, які не потребували лікування ранібізумабом під час розширеної фази, становила 19%, 25% і 20% у групах, які раніше отримували відповідно ранібізумаб, ранібізумаб + лазер і тільки лазер.

Довгостроковий профіль безпеки ранібізумабу, який спостерігався в цьому 24-місячному розширеному дослідженні, узгоджується з відомим профілем безпеки препарату Луцентіс.

Під час дослідження RETAIN фази IIIb було рандомізовано 372 пацієнти з порушенням зору через ДМН для отримання інтравітреальної ін’єкції:

ранібізумабу у дозі 0,5 мг із супутньою лазерною фотокоагуляцією у режимі T&E (Treat and Extend / лікуй та подовжуй) (n = 121),
ранібізумабу як монотерапії у дозі 0,5 мг у режимі T&E (n = 128) або
ранібізумабу як монотерапії у дозі 0,5 мг у режимі PRN (n = 123).

У всіх групах лікування ранібізумабом розпочинали зі щомісячних інтравітреальних ін’єкцій і продовжували доти, поки МКГЗ не була стабільною протягом принаймні трьох послідовних оцінок щомісяця. Лазерну фотокоагуляцію проводили на вихідному рівні в той же день, що й першу ін’єкцію ранібізумабу, а потім у разі необхідності відповідно до критеріїв ETDRS. За режимом T&E ранібізумаб потім вводили з інтервалами від 2 до максимум 3 місяців. За режимом PRN МКГЗ оцінювали щомісяця, а потім у разі необхідності вводили ранібізумаб під час того ж візиту. У всіх групах лікування відновлювали щомісяця при зниженні МКГЗ через прогресування ДМН і продовжували до відновлення стабільної МКГЗ. Тривалість дослідження становила 24 місяці.

У дослідженні RETAIN середня (медіана) кількість ін’єкцій становила 12,4 (12,0) у групі ранібізумабу + лазер T&E, 12,8 (12,0) у групі монотерапії ранібізумабом T&E і 10,7 (10,0) у групі ранібізумабу PRN. Кількість необхідних планових призначень після 3 початкових щомісячних становила 13 за режимом T&E порівняно з 20 щомісячними призначеннями, необхідними для режиму PRN. При обох режимах у понад 70% пацієнтів зберігалась МКГЗ з частотою візитів ≥ 2 місяці. Додаткове лазерне лікування не було пов’язано з нижчою середньою кількістю ін’єкцій ранібізумабу у режимі T&E.

У дослідженнях при ДМН покращення МКГЗ супроводжувалося поступовим зниженням середнього показника товщини центральної зони сітківки (ТЦЗС) у всіх групах лікування.

Лікування помірної або тяжкої непроліферативної діабетичної ретинопатії (НПДР) та проліферативної діабетичної ретинопатії (ПДР). Клінічну безпеку та ефективність застосування лікарського засобу Луцентіс пацієнтам із ПДР оцінювали під час багатоцентрового рандомізованого активноконтрольованого дослідження III фази (протокол S) у паралельних групах за участю 305 пацієнтів (394 досліджуваних ока) з ПДР та з ДМН або без нього на вихідному рівні, порівнюючи ранібізумаб у дозі 0,5 мг, який застосовували шляхом інтравітреальних ін’єкцій, зі стандартною терапією за допомогою панретинальної фотокоагуляції (ПРФ). Всього 191 око (48,5%) було рандомізовано для лікування ранібізумабом, 0,5 мг, а 203 ока (51,5%) — для лікування ПРФ. Всього 88 очей (22,3%) мали ДМН на вихідному рівні: 42 (22,0%) та 46 (22,7%) очей у групах ранібізумабу та ПРФ відповідно. Всього 306 очей (77,7%) не мали ДМН на вихідному рівні: 149 (78,0%) та 157 (77,3%) очей у групах ранібізумабу та ПРФ відповідно.

Після 2 років лікування оцінка МКГЗ показала зміну на +2,7 літери від вихідного рівня у групі препарату Луцентіс і на –0,7 літери у групі ПРФ. Різниця в 3,5 літери була в межах не меншої ефективності, що означає, що межа не меншої ефективності препарату Луцентіс порівняно з ПРФ була підтверджена.

Зміна тяжкості діабетичної ретинопатії була оцінена на основі фотографій очного дна за шкалою DRSS (the Diabetic Retinopathy Severity Score / Оцінка тяжкості діабетичної ретинопатії) з попереднього дослідження застосування препарату при діабетичній ретинопатії (ETDRS). У цьому дослідженні у 41,8% очей, які лікували ранібізумабом (n = 189), спостерігалось покращення за шкалою DRSS принаймні на 2 кроки протягом 12 місяців порівняно з 14,6% очей, яким раніше проводили ПРФ (n = 199).

За даними метааналізу 3 рандомізованих подвійно сліпих активноконтрольованих досліджень ІІІ фази [D2301 (RESTORE), D2303 (REVEAL) і D2305 (REFINE)], проведених загалом за участю 875 пацієнтів з ДМН, у 48,4% з 315 пацієнтів, які отримували лікування ранібізумабом з приводу помірної чи тяжкої НПДР або ПДР (n = 192), спостерігалось покращення за шкалою DRSS принаймні на 2 кроки через 12 місяців порівняно з 14,6% пацієнтів, які отримували лазерну терапію (n = 123).

Лікування порушення зору внаслідок макулярного набряку, спричиненого ТВС. Клінічну безпеку та ефективність застосування препарату Луцентіс пацієнтам із порушенням зору внаслідок макулярного набряку, спричиненого ТВС, оцінювали під час двох рандомізованих контрольованих досліджень з подвійним маскуванням: BRAVO (N = 397) і CRUISE (N = 392). В обох дослідженнях пацієнти отримували ранібізумаб у дозі 0,3 мг чи 0,5 мг або плацебо. У дослідженні BRAVO лазерну фотокоагуляцію дозволяли як резервну терапію у будь-який час дослідження, починаючи з 3-го місяця у всіх групах дослідження.

Пацієнти, які отримували ранібізумаб, продемонстрували стійке зменшення товщини центральної зони сітківки в обох дослідженнях (BRAVO та CRUISE).

Після лікування ранібізумабом через 6 та 12 місяців на додаток до покращення гостроти зору також підвищилася якість життя пацієнтів, яку оцінювали згідно з опитувальником VFQ-25. Відмінності між групою ранібізумабу 0,5 мг і контрольною групою оцінювали через 6 місяців із p-значеннями від 0,02 до 0,0002.

Результати 12-місячного розширеного дослідження HORIZON, що було додатковим до BRAVO та CRUISE, представлено нижче.

Зниження частоти лікування в дослідженні HORIZON незначною мірою вплинуло на пацієнтів з тромбозом гілок вен сітківки (ТГВС), в яких зберігалось початкове покращення гостроти зору, що спостерігалося в дослідженні BRAVO (+17,5 літери через 24 місяці при дозі 0,5 мг і в середньому 2,4 ін’єкції протягом другого року).

Навпаки, у пацієнтів з тромбозом центральної вени сітківки (ТЦВС) зниження частоти лікування було пов’язане зі зниженням гостроти зору, досягнутої в дослідженні CRUISE (+12 літер через 24 місяці при дозі 0,5 мг і в середньому 3,8 ін’єкції протягом другого року).

Дослідження E2401 (CRYSTAL) і E2402 (BRIGHTER). Клінічну безпеку та ефективність застосування лікарського засобу Луцентіс пацієнтам із порушенням зору внаслідок макулярного набряку, спричиненого ТВС, оцінювали під час 24-місячних досліджень BRIGHTER і CRYSTAL за участю суб’єктів з ТГВС (n = 455) і ТЦВС (n = 357) відповідно. В обох дослідженнях пацієнти отримували 0,5 мг ранібізумабу у разі необхідності. BRIGHTER являло собою рандомізоване з активним контролем дослідження за участю 3 груп, під час якого порівнювали монотерапію ранібізумабом у дозі 0,5 мг із терапією ранібізумабом у поєднанні з лазерною фотокоагуляцією та із застосуванням тільки лазерної фотокоагуляції. Через 6 місяців суб’єкти в групі лазерної монотерапії могли отримувати ранібізумаб у дозі 0,5 мг. CRYSTAL являло собою одностороннє дослідження монотерапії ранібізумабом, 0,5 мг.

Покращення гостроти зору було подібним у пацієнтів з ішемією сітківки або без неї. У дослідженні BRIGHTER у пацієнтів з ішемією сітківки (n = 87) або без неї (n = 35), які отримували монотерапію ранібізумабом, середня зміна від вихідного рівня становила +15,4 і +12,9 літери відповідно через 24 місяці. У дослідженні CRYSTAL у пацієнтів з ішемією сітківки (n = 107) або без неї (n = 109) середня зміна від вихідного рівня становила +11,1 і +12,9 літери відповідно.

У пацієнтів із тривалістю захворювання менше 3 місяців спостерігалося покращення гостроти зору на 13,3 та 10,0 літери через 1 місяць та на 17,7 та 13,2 літери через 24 місяці у дослідженнях BRIGHTER та CRYSTAL відповідно. При тривалості захворювання ≥ 12 місяців покращення гостроти зору становило 4,8 і 7,9 літери через 1 місяць та 8,4 і 8,6 літери через 24 місяці відповідно. Слід розглянути можливість початку лікування одразу після встановлення діагнозу.

Профіль безпеки ранібізумабу, який спостерігався в цих 24-місячних дослідженнях, узгоджується з відомим профілем безпеки препарату Луцентіс під час попередніх досліджень.

Лікування порушення зору внаслідок ХНВ (дослідження G2301 [MINERVA]). Клінічну безпеку та ефективність застосування препарату Луцентіс пацієнтам із порушенням зору внаслідок ХНВ, що є вторинною за етіологією відносно інших, ніж ексудативна ВМД та ПМ, оцінювали на основі 12-місячних даних рандомізованого плацебоконтрольованого дослідження з подвійним маскуванням G2301 (MINERVA). Для аналізу було попередньо визначено 5 підгруп на основі етіології (ангіоїдні смуги, постзапальна ретинохороїдопатія, центральна серозна хоріоретинопатія, ідіопатична хоріоретинопатія та різні етіології). 178 пацієнтів були рандомізовані у співвідношенні 2:1 в одну з таких груп:

Ранібізумаб 0,5 мг на вихідному рівні з подальшим індивідуальним режимом дозування на основі активності захворювання.
Ін’єкція плацебо на вихідному рівні з подальшим індивідуальним режимом дозування на основі активності захворювання.

З 2 місяця всі пацієнти отримували лікування ранібізумабом у разі необхідності. Первинною кінцевою точкою була зміна МКГЗ від вихідного рівня до 2 місяця.

При порівнянні ін’єкцій ранібізумабу та плацебо через 2 місяці спостерігався стійкий ефект як у всій досліджуваній популяції, так і в підгрупах окремих етіологій.

Покращення гостроти зору супроводжувалося зменшенням ТЦЗС протягом 12-місячного періоду.

Середня кількість ін’єкцій ранібізумабу в досліджувані очі протягом 12 місяців становила 5,8 у групі ранібізумабу та 5,4 у групі плацебо.

Діти

5 підлітків віком від 12 до 17 років із порушенням зору внаслідок ХНВ (один випадок субфовеальної ХНВ, що пов’язано з друзами диска зорового нерва; один випадок юкстафовеальної та один випадок субфовеальної ХНВ, що пов’язано з ідіопатичною ХНВ; два випадки субфовеальної ХНВ, що пов’язано із хворобою Беста) отримували початкове лікування ранібізумабом у дозі 0,5 мг з подальшим індивідуальним режимом відповідно до ознак активності захворювання (наприклад, погіршення гостроти зору, інтра-/субретинальна рідина, кровотеча або витік). Зміна МКГЗ від вихідного рівня до 12 місяця покращилася у всіх 5 пацієнтів у діапазоні від +5 до +38 літер. Покращення гостроти зору супроводжувалося стабілізацією або зменшенням ТЦЗС протягом 12-місячного періоду (∆CSFT_{0–12 міс.}: від –286 мкм до +10 мкм). Протягом 12-місячного періоду було проведено від 2 до 5 ін’єкцій в досліджувані очі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Лікування порушення зору внаслідок ХНВ, спричиненої ПМ

Клінічну безпеку та ефективність застосування лікарського засобу Луцентіс пацієнтам із порушенням зору внаслідок ХНВ, спричиненої ПМ, оцінювали на основі 12-місячних даних рандомізованого контрольованого основного дослідження з подвійним маскуванням RADIANCE. Це дослідження було розроблено для оцінки двох різних режимів дозування ранібізумабу 0,5 мг у вигляді інтравітреальної ін’єкції порівняно з ФДТ вертепорфіном (ФДТ-В, фотодинамічна терапія вертепорфіном).

277 пацієнтів були рандомізовані в одну з таких груп:

Група I — ранібізумаб у дозі 0,5 мг, режим дозування на основі критеріїв стабільності, визначених як відсутність змін МКГЗ порівняно з двома попередніми щомісячними оцінками.

Група II — ранібізумаб у дозі 0,5 мг, режим дозування на основі критеріїв активності захворювання, визначених як порушення зору через внутрішньо- чи субретинальну рідину або активний витік рідини через ХНВ за оцінкою оптичної когерентної томографії (OКT) та/або флуоресцентної ангіографії (ФА).

Група ІІІ — ФДТ-В, пацієнти могли отримувати ранібізумаб, починаючи з 3 місяця.

Протягом 12 місяців дослідження пацієнти отримували в середньому 4,6 ін’єкції (від 1 до 11) у групі I та 3,5 ін’єкції (від 1 до 12) у групі II. У групі II (в якій пацієнти отримували рекомендоване лікування на основі активності захворювання, див. розділ «Спосіб застосування та дози») 50,9% пацієнтів потребували 1 або 2 ін’єкції, 34,5% — від 3 до 5 ін’єкцій і 14,7% — від 6 до 12 ін’єкцій протягом 12-місячного періоду. У групі II 62,9% пацієнтів не потребували подальших ін’єкцій протягом останніх 6 місяців дослідження.

Пацієнти, рандомізовані до групи ФДТ-В, могли отримувати лікування ранібізумабом, починаючи з 3 місяця.

Покращення гостроти зору супроводжувалося зменшенням ТЦЗС.

Користь, повідомлена пацієнтами, спостерігалась при лікуванні ранібізумабом порівняно з ФДТ-В (p-значення < 0,05) з точки зору покращення об’єднаної оцінки та кількох підшкал (загальний зір, зір поблизу та на відстані, психічне здоров’я та незалежність у повсякденній діяльності) за опитувальником VFQ-25.

Лікування ретинопатії недоношених (РН) у недоношених дітей (дослідження H2301 [RAINBOW]). Клінічну безпеку та ефективність застосування препарату Луцентіс у дозі 0,1 мг для лікування РН у недоношених новонароджених оцінювали на основі 6-місячних даних рандомізованого відкритого дослідження доказу більшої ефективності з 3 паралельними лініями терапії H2301 (RAINBOW), яке було розроблено для оцінки застосування ранібізумабу у дозі 0,1 мг та 0,2 мг шляхом інтравітреальних ін’єкцій порівняно з лазерною терапією. Пацієнти повинні були відповідати одному з таких критеріїв щодо сітківки обох очей:

Зона I, стадія 1+, 2+, 3 або 3+.
Зона II, стадія 3+.
Задня агресивна РН (ЗА-РН).

У цьому дослідженні 225 пацієнтів були рандомізовані у співвідношенні 1:1:1 до групи застосування ранібізумабу у дозі 0,1 мг (n = 77) чи 0,2 мг (n = 74) інтравітреально або лазерної терапії (n = 74).

Успішність лікування, яку визначали як відсутність активної РН та відсутність несприятливих структурних наслідків в обох очах через 24 тижні після першого досліджуваного лікування, становила 75% у групі ранібізумабу 0,1 мг та 66,2% у групі лазерної терапії. Більшість пацієнтів, які отримували ранібізумаб, 0,1 мг (77,6%), отримували одну ін’єкцію на око.

Через відсутність відповіді на інший режим перевели меншу кількість пацієнтів у групі ранібізумабу 0,1 мг, ніж у групі лазерної терапії (16,9% проти 24,3%). Несприятливі структурні наслідки спостерігались рідше в групі ранібізумабу 0,1 мг (5 пацієнтів, 6,7%), ніж у групі лазерної терапії (7 пацієнтів, 10,1%). Крім того, 75% пацієнтів одужали протягом 8 днів при застосуванні ранібізумабу 0,1 мг, порівняно з 2,5 дня в групі лазерної терапії.

Доклінічні дані

Репродуктивна токсичність. У вагітних мавп інтравітреальне введення ранібізумабу при максимальній системній експозиції, що в 0,9–7 разів вища найсильнішого клінічного впливу, не спричиняло ембріотоксичності та тератогенності і не впливало на вагу або структуру плаценти, хоча з огляду на його фармакологічний ефект ранібізумаб повинен вважатись потенційно тератогенним та ембріо/фетотоксичним.

Відсутність опосередкованого ранібізумабом впливу на ембріофетальний розвиток, імовірно, пов’язана головним чином з нездатністю фрагмента Fab перетинати плаценту. Однак був описаний випадок із високим рівнем ранібізумабу в сироватці крові матері та його присутністю в сироватці крові плода, що означає, що антитіло до ранібізумабу діяло як білок-носій ранібізумабу (з наявністю фрагмента Fc), тим самим зменшуючи сироватковий кліренс у матері та забезпечуючи перетинання плаценти. Оскільки дослідження ембріофетального розвитку проводили на здорових вагітних тваринах, а захворювання (такі як цукровий діабет) можуть змінювати проникність плаценти щодо фрагмента Fab, дані цього дослідження слід інтерпретувати з обережністю.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після щомісячного інтравітреального застосування лікарського засобу Луцентіс у пацієнтів з ексудативною ВМД концентрація ранібізумабу в сироватці крові була, як правило, низькою; максимальний рівень (C_max) був нижчим за необхідну концентрацію, що інгібує біологічну активність судинного ендотеліального фактора росту (VEGF) на 50% (11−27 нг/мл, як визначено в дослідженні клітинної проліферації in vitro).

Розподіл

Пікові концентрації в сироватці (C_max) зазвичай коливаються від 0,46 до 1,76 нг/мл, а мінімальні концентрації в сироватці (C_min) — від 0,04 до 0,29 нг/л. Показник C_max у сироватці був пропорційним дозі в діапазоні доз від 0,05 до 1,0 мг/око. Концентрація в сироватці у пацієнтів з ДМН та ТВС була подібною до такої у пацієнтів з ексудативною ВМД.

Виведення

На основі сироваткових концентрацій ранібізумабу середній період напіввиведення препарату зі склистого тіла у пацієнтів з ексудативною ВМД становить приблизно 9 днів. Експозиція ранібізумабу у сироватці крові приблизно в 90 000 разів нижча, ніж у склистому тілі.

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції нирок. Дослідження фармакокінетики препарату у хворих з порушенням функції нирок не проводили. При вивченні фармакокінетики у популяції пацієнтів з ексудативною ВМД 68% (136 із 200) пацієнтів мали порушення функції нирок (46,5% — незначні, 20% — помірні, 1,5% — тяжкі). 48,2% (253 із 525) пацієнтів з ТВС мали порушення функції нирок (36,4% незначне, 9,5% помірне і 2,3% тяжке). Рівень системного кліренсу був дещо нижчий, але клінічно незначущий.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Спеціальні дослідження не проводили.

Педіатрична популяція (недоношені новонароджені з РН). Після інтравітреального введення ранібізумабу у дозі 0,1 мг в кожне око недоношеним дітям з РН концентрації ранібізумабу в сироватці були вищими, ніж у дорослих пацієнтів з ексудативною ВМД, які отримували 0,5 мг ранібізумабу у кожне око. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, C_max та AUC_inf були приблизно у 8 та 5 разів вищими відповідно. Уявний системний період напіввиведення становив приблизно 6 днів. У цьому аналізі не було встановлено зв’язку між системною концентрацією ранібізумабу та VEGF.