Фармакодинаміка.

Механізм дії. Тиротропін-альфа (рекомбінантний тиреотропний гормон людини) є гетеродимерним глікопротеїном, виробленим за технологією рекомбінантної ДНК. Він складається з двох нековалентно зв’язаних субодиниць. Комплементарні ДНК кодують альфа-субодиницю з 92 амінокислотних залишків, що містить два сайти глікозилювання, з’єднані N-зв’язком, та бета-субодиницю з 118 залишків, що містить один сайт глікозилювання, з’єднаний N-зв’язком. Він має біохімічні властивості, порівнянні із такими ТТГ. Зв’язування тиротропіну-альфа з ТТГ-рецепторами епітеліальних клітин щитовидної залози стимулює захоплення йоду та переведення його в органічну форму, а також синтез та виділення тиреоглобуліну (Тг), трийодтироніну (Т₃) та тироксину (Т₄).

У пацієнтів із високодиференційованим раком щитовидної залози проводиться субтотальна або тотальна тиреоїдектомія. Для оптимальної діагностики залишків щитовидної залози або раку шляхом візуалізації з радіоактивним ізотопом йоду або за допомогою дослідження на тиреоглобулін та для терапії радіоактивним ізотопом йоду при наявності залишків щитовидної залози високий серологічний рівень ТТГ необхідний, щоб стимулювати поглинання радіоактивного ізотопу йоду та/або секрецію тиреоглобуліну з клітин щитовидної залози. Стандартним методом досягнення підвищених рівнів ТТГ була відміна для пацієнтів СГТ, що звичайно призводило до появи у пацієнтів ознак та симптомів гiпотиреозу. При використанні препарату Тироген^® 0,9 мг ТТГ-стимуляція, необхідна для поглинання радіоактивного ізотопу йоду та секреції тиреоглобуліну, досягається у пацієнтів, які залишаються у еутиреоїдному стані на тлі СГТ, таким чином уникаючи симптомів, пов’язаних із гіпотиреозом.

Клінічна ефективність та безпека.

Діагностичне застосування.

Ефективність та безпеку застосування препарату Тироген^® 0,9 мг для візуалізації з радіоактивним ізотопом йоду та для серологічного дослідження на тиреоглобулін, для діагностики на наявність залишків щитовидної залози та раку було продемонстровано у двох дослідженнях. В одному з цих досліджень перевірялися два режими дозування: 0,9 мг внутрішньом’язово через кожні 24 години − двома дозами (0,9 мг × 2) − та 0,9 мг внутрішньом’язово кожні 72 години − трьома дозами (0,9 мг × 3). Обидва режими дозування були ефективними та не мали статистично значущих відмінностей від групи, в якій припиняли введення гормонів щитовидної залози при стимулюванні поглинання радіоактивного ізотопу йоду для діагностичної візуалізації. Обидва режими дозування покращували чутливість, точність та негативну прогностичну значущість Тг, стимульованого препаратом Тироген^® 0,9 мг, окремо або у поєднанні з візуалізацією з радіоактивним ізотопом йоду, порівняно з дослідженням, що виконувалося тоді, коли пацієнти продовжували приймати гормони щитовидної залози.

У клінічних випробуваннях для виявлення залишків щитовидної залози або раку у пацієнтів, який було виконано абляцію, із використанням лабораторного дослідження на Тг з найнижчою межею виявлення 0,5 нг/мл рівні Тг, стимульовані препаратом Тироген^® 0,9 мг, у дозах 3 нг/мл, 2 нг/мл та 1 нг/мл, відповідали рівням Тг після відміни застосування гормонів щитовидної залози у дозах 10 нг/мл, 5 нг/мл та 2 нг/мл відповідно. У цих дослідженнях було виявлено, що Тг-тест на тлі застосування препарату Тироген^® 0,9 мг є більш чутливим, ніж Тг-тест на тлі застосування СГТ. Так, у дослідженні ІІІ фази, в якому взяли участь 164 пацієнти, частота виявлення тканини, що походить від щитовидної залози, за допомогою Тг-дослідження на тлі застосування препарату Тироген^® 0,9 мг, знаходилася у діапазоні від 73 до 87%, тоді як при проведенні дослідження на тиреоглобулін на тлі застосування СГТ вона становила 42−62% з використанням таких же граничних величин та подібних опорних еталонів.

Метастази були підтверджені скануванням після лікування або біопсією лімфатичних вузлів у 35 пацієнтів. Стимульований препаратом Тироген^® 0,9 мг рівень Тг був вищий за 2 нг/мл у всіх 35 пацієнтів, тоді як рівень Тг на тлі застосування СГТ був вищий за 2 нг/мл у 79% цих пацієнтів.

Претерапевтична стимуляція.

У порівняльному дослідженні, в якому взяли участь 60 пацієнтів із раком щитовидної залози після тиреоїдектомії, рівень вдалої абляції залишків щитовидної залози радіоактивним йодом у дозі 100 мКі/3,7 ГБк (±10%) з відміною застосування гормонів щитовидної залози був подібний до такого, що був у групах хворих з підготуванням, де застосовувався Тироген^® 0,9 мг. Пацієнти, які брали участь у дослідженні, були дорослі (віком >18 років), з вперше діагностованою диференційованою папілярною або фолікулярною карциномою щитовидної залози, включаючи папілярно-фолікулярний варіант, класифікованою у більшості випадків (54 з 60) як Т1-Т2, N0-N1, M0 (згідно з TNM класифікацією). Успіх в абляції залишків був визначений скануванням з радіоактивним йодом та дослідженням на Тг через 8±1 місяців після лікування. Усі 28 пацієнтів (100%), яким проводили абляцію після відміни СГТ, і всі 32 пацієнти (100%), яким призначали Тироген^® 0,9 мг, не мали видимого поглинання радіоактивного йоду в ділянці ложа щитовидної залози або видиме поглинання було менше 0,1% від введеної дози ізотопу. Успіх абляції залишків щитовидної залози також був підтверджений досягненням такого критерію, як серологічний рівень Тг, стимульованого препаратом Тироген^® 0,9 мг, нижчий за 2 нг/мл через 8 місяців після абляції, але тільки в тих пацієнтів, у яких не спостерігалося утворення антитіл до Тг. Згідно з цим критерієм, 18 із 21 пацієнта (86%) групи хворих із відміною СГТ та 23 з 24 пацієнтів (96%) групи хворих, якi одержували Тироген^® 0,9 мг, були успішно вилікувані абляцією залишків щитовидної залози.

Якість життя значно знижувалася внаслідок відміни застосування гормонів щитовидної залози, але підтримувалася на належному рівні внаслідок застосування будь-якого режиму дозування препарату Тироген^® 0,9 мг при обох показаннях.

Було проведено дослідження віддалених результатів за участю пацієнтів, які раніше залучалися у первинне дослідження; отримано результати для 51 пацієнта. Головною метою даного дослідження було підтвердження статусу абляції залишків тканини щитовидної залози шляхом застосування статичної радіоізотопної візуалізації органів шиї при стимуляції препаратом Тироген^® 0,9 мг після періоду подальшого спостереження, медіана якого становила 3,7 року (діапазон від 3,4 до 4,4 року), після здійснення радіоізотопної абляції. Також здійснювалося дослідження тиреоглобуліну, стимульованого препаратом Тироген^® 0,9 мг.

Абляція все ще вважалася успішною, якщо пацієнти не мали видимого поглинання радіоактивного йоду в ділянці ложа щитовидної залози або поглинання було менше 0,1% від введеної дози ізотопу. В усіх пацієнтів, у яких під час первинного дослідження абляція була визнана успішною, ці дані також підтвердилися під час дослідження віддалених результатів. Крім цього, в жодного пацієнта не трапилося рецидиву протягом 3,7 року контрольного нагляду. Загалом у 48/51 пацієнта (94%) не було ознак рецидиву раку, в 1 пацієнта виник можливий рецидив раку (хоча не було зрозуміло, чи цей пацієнт мав дійсний рецидив або персистування реґіонарної пухлини, поміченої на початку первинного дослідження), та 2 пацієнтів не можна було оцінити.

Дане базове дослідження та дослідження його віддалених результатів показали, що Тироген^® 0,9 мг є не менш ефективним, ніж відміна застосування гормонів щитовидної залози, для збільшення рівнів гормону ТТГ при претерапевтичній стимуляції у поєднанні з радіоактивним йодом при постхірургічній абляції залишкових тканин щитовидної залози.

Методи абляції залишкових тканин щитовидної залози у пацієнтів із диференційованим раком щитовидної залози, які перенесли тироїдектомію, порівнювалися в ході двох масштабних проспективних рандомізованих досліджень — HiLo (Маллік) та ESTIMABL (Шлюмбергер). В обох дослідженнях пацієнтів розподіляли до однієї з 4 груп: Тироген^® 0,9 мг + 30 мКі¹³¹I; Тироген^® 0,9 мг + 100 мКі¹³¹I; відміна застосування гормонів щитовидної залози + 30 мКі¹³¹I або відміна застосування гормонів щитовидної залози + 100 мКі¹³¹I. Через 8 місяців оцінювали стан пацієнтів. У ході дослідження HiLo було рандомізовано 438 пацієнтів (стадії пухлин T1-T3, Nx, N0 та N1, M0) у 29 центрах. За даними візуалізації з радіоактивним ізотопом йоду та рівнями стимульованого Тг (n = 421), в усіх 4 досліджуваних групах частка пацієнтів із успішною абляцією становила приблизно 86%. Усі значення 95% довірчого інтервалу для відмінностей знаходилися у межах ±10 процентних пунктів, що чітко вказувало на те, що низькі дози радіоактивного ізотопу йоду є не менш ефективними, ніж високі дози. В ході аналізу даних у пацієнтів підгруп T3 та N1 було показано, що в цих підгрупах частка осіб із успішною абляцією була такою ж високою, як і у пацієнтів із нижчим ризиком. В ході дослідження ESTIMABL було рандомізовано 752 пацієнти з раком щитовидної залози, віднесені до групи низького ризику (з пухлинами на стадії pT1 < 1 см та N1 або Nx, pT1 > 1−2 см та на будь-якій стадії N або pT2 N0; усі пацієнти M0) у 24 центрах. На основі даних про 684 пацієнтів, які могли бути оцінені, загальна частка осіб із успішною абляцією на основі даних ультразвукового сканування органів шиї та рівнів стимульованого Тг становила 92%; статистично значущих відмінностей між 4 групами не спостерігалося.

У дослідженні ESTIMABL1 за 726 пацієнтами (97% від початкової кількості 752 пацієнти) спостерігали з приводу рецидиву захворювання. Медіана спостереження становила 5,4 року (від 0,5 до 9,2 року).

У таблицях нижче наведена інформація про довгострокове спостереження у межах досліджень ESTIMABL1 та HiLo.

Таблиця 1. Частота рецидивів у дослідженні ESTIMABL1 у пацієнтів, які отримували низькі або високі дози радіоактивного йоду (RAI), та у тих, хто отримував Тироген^® 0,9 мг або проходив процедуру ВТГ (відміна тиреоїдного гормону)

У дослідженні HiLo за 434 пацієнтами (99% від початкової кількості 438 пацієнтів) спостерігали з приводу рецидиву захворювання. Медіана спостереження становила 6,5 року (від 4,5 до 7,6 року).

Таблиця 2. Частота рецидивів у дослідженні HiLo серед пацієнтів, які отримували радіоактивний йод (RAI) у дозі з низькою або високою активністю

ВР (відношення ризиків): 1,10 [95% ДІ (довірчий інтервал) 0,47–2,59]; p = 0,83

Таблиця 3. Частота рецидивів у дослідженні HiLo серед пацієнтів, які до абляції отримували Тироген^® 0,9 мг або проходили процедуру відміни тиреоїдного гормону

ВР: 1,62 [95% ДІ 0,67–3,1], p = 0,28

Дані довгострокового спостереження в межах досліджень ESTIMABL1 та HiLo підтвердили аналогічні результати у пацієнтів усіх чотирьох груп лікування.

Таким чином, дані дослідження підтверджують ефективність низьких доз радіоактивного ізотопу йоду в комбінації з тиротропіном-альфа (з меншою експозицією радіоактивного випромінювання). Тиротропін-альфа є не менш ефективним, ніж відміна застосування гормонів щитовидної залози, для претерапевтичної стимуляції у поєднанні з радіоактивним ізотопом йоду для постхірургічної абляції залишкових тканин щитовидної залози.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні характеристики препарату Тироген^® 0,9 мг вивчались у пацієнтів із високодиференційованим раком щитовидної залози одразу після єдиної внутрішньом’язової ін’єкції 0,9 мг препарату. Після ін’єкції максимальна концентрація препарату в плазмі крові (C_max) становила в середньому 116 ± 38 мОд на літр та досягалася приблизно через 13 ± 8 годин після введення. Період напіввиведення становив 22 ± 9 годин. Головним шляхом виведення тиротропіну-альфа вважають нирки та меншою мірою − печінку.

Доклінічні дослідження безпеки.

Доклінічні дані є обмеженими, але не було виявлено ніякого особливого ризику для людини внаслідок використання препарату Тироген^® 0,9 мг.