Нейротоксичність

При застосуванні високих доз під час досліджень із введенням різних доз флударабіну фосфату у хворих на гострий лейкоз застосування препарату супроводжувалося серйозними неврологічними ефектами, включаючи сліпоту, кому та летальний наслідок. Симптоми з'являлися через 21–60 днів з моменту введення останніх доз. Таке тяжке токсичне ураження центральної нервової системи виникало у 36% пацієнтів, яким вводили дози, що приблизно у чотири рази перевищували дозу (96 мг/м² на добу протягом 5–7 днів), рекомендовану для лікування ХЛЛ. У пацієнтів, яким вводили дози препарату, рекомендовані для лікування ХЛЛ, тяжкі токсичні ураження центральної нервової системи траплялися рідко (кома, судоми та тривожне збудження) або нечасто (сплутаність свідомості) (див. розділ «Побічні реакції»).

У постмаркетинговий період повідомлялося про випадки нейротоксичності, що траплялися раніше або пізніше випадків, зареєстрованих під час клінічних досліджень.

Вплив тривалого застосування флударабіну на центральну нервову систему невідомий, однак у деяких дослідженнях пацієнти переносили рекомендовану дозу протягом відносно тривалих періодів лікування (до 26 курсів терапії).

Пацієнтів необхідно ретельно обстежувати для виявлення ознак неврологічних побічних дій препарату.

Ослаблений стан здоров'я

Пацієнтам із послабленим станом здоров'я необхідно призначати препарат Флудабін з обережністю та після ретельної оцінки співвідношення ризик/користь. Це особливо стосується пацієнтів із серйозними порушеннями функції кісткового мозку (тромбоцитопенія, анемія та/або гранулоцитопенія), імунодефіцитом або із опортуністичною інфекцією в анамнезі.

Мієлосупресія

Повідомлялося про тяжке ураження кісткового мозку, особливо анемію, тромбоцитопенію та нейтропенію у пацієнтів, яких лікували препаратом Флудабін. У дослідженні І фази, що проводилося у пацієнтів із солідними пухлинами, середній час досягнення найнижчого рівня гранулоцитів становив 13 днів (у межах від 3 до 25 днів) і для тромбоцитів — 16 днів (у межах від 2 до 32 днів). Більшість пацієнтів мали гематологічні порушення до початку лікування або внаслідок хвороби, або як результат попереднього лікування, яке спричинило мієлосупресію.

Може спостерігатися кумулятивна мієлосупресія. Хоча ураження кісткового мозку, спричинене хіміотерапією, часто є оборотним, застосування флударабіну фосфату вимагає ретельного моніторингу гематологічних показників.

Флударабіну фосфат — сильнодіючий протипухлинний засіб із потенційно можливими вираженими токсичними побічними реакціями. Пацієнтів, які проходять курс лікування, необхідно ретельно обстежувати для виявлення ознак гематологічної та негематологічної токсичності. Для виявлення розвитку анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії рекомендується періодично проводити загальний аналіз периферичної крові.

Повідомлялося про кілька випадків гіпоплазії або аплазії кісткового мозку у дорослих пацієнтів, що спричиняло панцитопенію, яка інколи призводила до летального наслідку. Тривалість клінічно значних епізодів цитопенії у випадках, про які повідомлялося, становила від 2 місяців до 1 року. Дані епізоди спостерігалися як у пацієнтів, які попередньо отримували лікування, так і у тих, хто раніше не лікувався.

Як і при застосуванні інших цитотоксичних препаратів, слід бути обережним при розгляді питання про подальше взяття зразків гематопоетичних стовбурових клітин.

Реакція «трансплантат проти хазяїна», пов'язана із переливанням крові

Реакція «трансплантат проти хазяїна» (реакція перелитих імунокомпетентних лімфоцитів на організм «хазяїна») спостерігалося після переливання неопроміненої крові пацієнтам, яких лікують Флудабіном. Часто повідомлялося про летальний наслідок. Зважаючи на це, з метою мінімізації ризику розвитку реакції «трансплантат проти хазяїна», пацієнтам, які потребують переливання крові та які проходять або пройшли курс лікування препаратом Флудабін, необхідно переливати тільки опромінену кров.

Рак шкіри

Повідомлялося про погіршення або раптове загострення уже існуючих уражень раку шкіри, а також про вперше виявлений рак шкіри у деяких пацієнтів під час або після лікування препаратом.

Синдром лізису пухлини

Повідомлялося про синдром лізису пухлини у ХЛЛ пацієнтів з великими пухлинами. Оскільки Флудабін може виявляти вплив вже на першому тижні лікування, необхідно вживати запобіжних заходів при лікуванні пацієнтів із ризиком розвитку цього ускладнення.

Аутоімунні явища

Незалежно від будь-яких аутоімунних процесів в анамнезі або результатів реакції Кумбса, під час або після лікування Флудабіном можуть виникати аутоімунні ускладнення, що загрожують життю та іноді спричиняють летальний наслідок (наприклад, аутоімунна гемолітична анемія, аутоімунна тромбоцитопенія, тромбоцитопенічна пурпура, пухирчатка, синдром Еванса). У більшості пацієнтів, у яких розвинулася гемолітична анемія, після провокаційної проби Флудабіном розвивався рецидив гемолітичного процесу. Пацієнтам, які лікуються даним препаратом, необхідно проводити ретельний моніторинг для виявлення ознак аутоімунної гемолітичної анемії (зниження гемоглобіну, пов'язане з гемолізом і позитивною реакцією Кумбса).

У випадку виявлення гемолізу рекомендується припинити застосування Флудабіну. Найпоширенішими заходами лікування аутоімунної гемолітичної анемії є переливання крові (опроміненої, див. вище) та застосування адренокортикоїдних препаратів.

Порушення функції нирок

Загальний кліренс основного метаболіту плазми 2Ф-ара-A в організмі корелює із кліренсом креатиніну, що свідчить про важливість ниркового шляху екскреції для виведення цієї сполуки. У пацієнтів зі зниженою функцією нирок спостерігався більший загальний влив на організм
(AUC 2Ф-ара-A). Існує обмежена кількість клінічних даних щодо пацієнтів із порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 70 мл/хв).

Пацієнтам із нирковою недостатністю необхідно з обережністю застосовувати препарат Флудабін. Пацієнтам із нирковою недостатністю помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну перебуває у межах 30–70 мл/хв) дозу препарату слід зменшити до 50%, і здійснювати ретельний моніторинг стану пацієнтів. Лікування препаратом Флудабін протипоказане, якщо кліренс креатиніну становить < 30 мл/хв.

Особи літнього віку

Оскільки дані щодо застосування препарату особам літнього віку (старше 75 років) обмежені, слід з обережністю застосовувати Флудабін даній категорії пацієнтів.

У пацієнтів віком від 65 років слід вимірювати кліренс креатиніну до початку лікування (див. «Спосіб застосування та дози» та підрозділ «Порушення функції нирок» цього розділу).

Вагітність

Жінкам слід уникати вагітності під час здійснення терапії препаратом Флудабін (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Жінок репродуктивного віку необхідно поінформувати про потенційний негативний вплив препарату на плід.

Контрацепція

Жінки або чоловіки репродуктивного віку обов'язково повинні застосовувати протизаплідні засоби під час лікування та не менше 6 місяців після його припинення.

Щеплення

Слід уникати щеплення живими вакцинами під час та після лікування Флудабіном.

Повторне лікування після початкового лікування препаратом Флудабін

Слід уникати переходу від початкової терапії флударабіном на лікування хлорамбуцилом у разі відсутності відповіді на терапію препаратом Флудабін, оскільки більшість пацієнтів, які були резистентними до лікування даним препаратом, продемонстрували також резистентність до терапії хлорамбуцилом.

Допоміжні речовини

Кожен флакон препарату Флудабін 50 мг містить менше 1 ммоль натрію (23 мг), тобто по суті є «безнатрієвим» препаратом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Препарат Флудабін може знижувати здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами, оскільки при його застосуванні спостерігалися такі побічні явища як втома, слабкість, сплутаність свідомості, тривожне збудження, судоми та порушення зору.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У ході клінічних досліджень при застосуванні флударабіну фосфат разом із пентостатином (дезоксикоформіцин) для лікування рефрактерного ХЛЛ спостерігався неприпустимо високий відсоток летальної легеневої токсичності, тому не рекомендується застосовувати препарат у комбінації з пентостатином.

Терапевтична ефективність флударабіну фосфат може зменшуватися при застосуванні дипіридамолу та інших інгібіторів поглинання аденозину.

Виявлено, що при застосуванні флударабіну фосфат у комбінації з цитарабіном може збільшуватися внутрішньоклітинна концентрація та внутрішньоклітинна дія Аrа-CТР (активного метаболіту цитарабіну) у лейкозних клітинах. Впливу на концентрацію Аrа-C у плазмі та швидкість елімінації Аrа-CТР не відзначалось.