Початок застосування протиепілептичного препарату іноді може супроводжуватися поновленням епілептичних нападів або виникненням тяжчих нападів чи розвитком у хворого нових типів нападів, незалежно від спонтанних флуктуацій, що спостерігаються при деяких епілептичних станах.

Таблетки вальпроату слід застосовувати з особливою обережністю (відносні протипоказання):

- дітям молодшого віку, які потребують одночасного лікування кількома протиепілептичними засобами;

- дітям з тяжкими формами нападів.

Застережні заходи також необхідні при лікуванні пацієнтів, які страждають від:

- уражень кісткового мозку;

- порушення обміну речовин, особливо вродженого порушення функцій ферментів;

- ниркової недостатності та гіпопротеїнемії;

- системного червоного вовчака.

Слід виявляти особливу обережність для пацієнтів, схильних до кровотеч.

Вальпроєва кислота може стимулювати реплікацію ВІЛ у різних інфікованих клітинних лініях in vitro. Хоча клінічне значення цих даних поки що не встановлене, слід виявляти особливу обережність, призначаючи цей препарат пацієнтам, хворим на СНІД.

Захворювання печінки.

Умови виникнення.

Повідомлялося про випадки тяжкого ураження печінки, які іноді мали летальні наслідки.

Досвід лікування епілепсії свідчить про те, що до групи найбільшого ризику належать немовлята та діти віком до 3 років з тяжкою епілепсією, особливо пов'язаною з ушкодженням головного мозку, затримкою розумового розвитку та/або метаболічними або дегенеративними захворюваннями генетичного походження, особливо при комплексній протисудомній терапії. У дітей віком від 3 років частота виникнення таких ускладнень є значно меншою і поступово знижується з віком.

Тяжкі порушення функцій печінки та підшлункової залози, які загрожують життю хворого, спостерігаються рідко, зазвичай протягом перших 6 місяців лікування.

Від таких наслідків страждають переважно діти віком до 15 років, особливо якщо вони страждають від чисельних порушень, для лікування яких застосовується комплексна терапія.

Найвиразніші клінічні прояви (анорексія, нудота, блювання, біль у шлунку, непереносимість звичних продуктів харчування, непереносимість вальпроєвої кислоти, підвищена втомлюваність, підвищення частоти/тяжкості нападів, гематоми/носові кровотечі, набряки повік, нижніх кінцівок, жовтяниця) спостерігаються ще до зміни лабораторних показників. Отже, клінічний нагляд за пацієнтами є важливішим, ніж дані лабораторних аналізів.

Застереження.

Рання діагностика базується переважно на клінічній картині. Насамперед слід враховувати два типи симптомів, що можуть передувати жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику:

- по-перше, неспецифічні системні симптоми, що зазвичай виникають раптово, такі як астенія, анорексія, підвищена втомлюваність, сонливість, раптово та іноді супроводжуються багаторазовим блюванням і болем у животі, що повторюються;

- по-друге, рецидив епілептичних нападів, незважаючи на належне дотримання курсу лікування.

Рекомендується повідомити пацієнта або, якщо це дитина, то її батьків, що при появі такої клінічної картини необхідно негайно звернутися до лікаря за консультацією. Крім клінічного обстеження, слід негайно провести печінкові проби.

Виявлення.

Перед початком та протягом перших 6 місяців лікування необхідно періодично проводити печінкові проби. Серед класичних тестів найважливішими є тести, що відображають білково-синтетичну функцію печінки, особливо ПЧ (протромбіновий час).

При підтвердженні аномально низького показника ПЧ, особливо при наявності відхилень від норми інших лабораторних показників (значне зниження рівня фібриногену та факторів згортання крові, підвищення рівня білірубіну та трансаміназ) лікування вальпроатом натрію необхідно припинити. Як застережний захід слід відмінити також і похідні саліцилатів, якщо приймали одночасно, оскільки у саліцилатів використовують спільні з вальпроатом шляхи метаболізму.

Як і при більшості протиепілептичних засобів, підвищення печінкових ферментів при застосуванні вальпроєвої кислоти зазвичай виникає на початку лікування і є тимчасовим.

Для дітей без проявів побічної дії необхідно визначення формули крові, у тому числі тромбоцитів, аспартатамінотрансферази та аланінамінотрансферази, під час кожної другої консультації, а також визначення показників згортання крові. Після 12 місяців терапії, протягом яких не спостерігалося проявів побічних явищ, кількість консультацій у лікаря можна зменшити до 2–3 на рік.

Панкреатит

У дуже рідкісних випадках спостерігалися тяжкі форми панкреатиту, іноді з летальним наслідком. Пацієнти, у яких спостерігаються нудота, блювання або гострий абдомінальний біль, повинні підлягати негайному медичному огляду (включаючи вимірювання рівня амілази сироватки крові). Маленькі діти належать до групи особливого ризику; цей ризик знижується зі збільшенням віку. Тяжкі судомні напади та тяжкі неврологічні порушення у комбінації з антиконвульсантами можуть бути факторами ризику. Якщо панкреатит розвивається на тлі печінкової недостатності, то ризик виникнення летальних випадків значно зростає. При панкреатиті застосування вальпроєвої кислоти слід припинити.

Негайне припинення прийому препарату є необхідним у випадках безпідставного погіршення загального стану, появи клінічних ознак порушення функцій печінки або патології підшлункової залози, схильності до кровотечі, підвищення більше, як у 2–3 рази рівня печінкових трансаміназ, навіть без клінічних симптомів (слід також розглянути можливість індуктивного впливу на синтез ензимів лікарського препарату, що застосовується одночасно), незначного підвищення рівня печінкових трансаміназ (підвищення показника в 1,5–2 рази), що супроводжується гострою гарячкою, різкою зміною показників згортання крові.

Протягом перших 6 місяців застосування препарату рекомендовано проведення щомісячного контролю клiнiчних даних та показників лабораторних аналiзiв дітей (приблизно віком від
15 років) та дорослих, у кожному випадку ці показники перевіряються перед початком лікування.

Жінки репродуктивного віку.

Існує підвищений ризик виникнення вад розвитку у немовлят, які внутрішньоутробно зазнали впливу вальпроату, через можливість виникнення дефектів нервової трубки (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Рішення щодо застосування препарату жінкам репродуктивного віку слід приймати, ретельно зваживши, чи перевищує користь від лікування ризик виникнення вроджених вад розвитку у ненародженої дитини. Це рішення слід прийняти перед першим призначенням препарату, а також перед тим як жінка, яка вже отримує вальпроат, плануватиме вагітність. Під час лікування жінки дітородного віку повинні вживати ефективні заходи контрацепції.

Подальші застереження

Печінка

Бiльшiсть випадків виникнення тяжких уражень печінки відзначаються протягом перших
6 мiсяцiв лікування, в основному між 2-м та 12-м тижнями застосування препарату, та при одночасному застосуванні інших протиепiлептичних засобів.

Лабораторне дослідження функції печінки слід проводити перед початком лікування та періодично протягом перших 6 місяців лікування, особливо для пацієнтів, які належать до групи ризику, тобто для дітей та пацієнтів, які мають в анамнезі захворювання печінки. Такі пацієнти також мають перебувати під пильним медичним наглядом.

Ниркова недостатність

У випадках лікування пацієнтів, які страждають від ниркової недостатності та гіпопротеїнемії, слід враховувати можливість підвищення рівня концентрації вільної вальпроєвої кислоти у сироватці крові. Такі випадки потребують відповідного зменшення добової дози препарату.

Система крові

Перед початком терапії або хірургічним втручанням, а також у випадку появи спонтанних гематом чи кровотеч, рекомендується провести аналіз крові (визначити формулу крові, включаючи визначення кількості тромбоцитів, час кровотечі та коагуляційні тести) (див. розділ «Побічні реакції»). У випадках одночасного застосування препаратів-антагоністів вітаміну А рекомендованим є ретельний нагляд за змінами показника Квіка.

Системний червоний вовчак

Хоча застосування лікарських засобів, що містять вальпроєву кислоту, призводить до реакції з боку імунної системи у дуже рідкісних випадках, пацієнтам з ознаками червоного вовчака такі препарати слід призначати лише після ретельного виваження співвідношення користь-ризик.

Гіперамоніємія

Проведення терапії із застосуванням препаратів, що містять вальпроєву кислоту, може спричинити підвищення концентрації аміаку у сироватці крові (гіперамоніємія). Отже, у випадках прояву таких ознак як апатія, сонливість, блювання, гіпотонія, а також підвищення частоти нападів слід перевірити рівень концентрації аміаку та вальпроєвої кислоти у сироватці крові. У разі необхідності добову дозу препарату слід зменшити. У випадках підозри на вже існуючі ферментні порушення циклу утворення сечовини, рівень концентрації аміаку у сироватці крові слід визначити до початку терапії із застосуванням препаратів, що містять вальпроєву кислоту.

Збільшення маси тіла.

На початку лікування пацієнтів слід інформувати про ризик збільшення маси тіла та вживати відповідних заходів, щоб зменшити цей ефект.

Суїцидальне мислення

У пацієнтів, які лікувалися протиепілептичними засобами, були повідомлення про суїцидальні думки та поведінку. Проведені клінічні випробування протиепілептичних засобів показали невеликий підвищений ризик у виникненні суїцидального мислення та поведінки. Механізм цього ризику невідомий та за наявними даними не виключена можливість його виникнення для вальпроату.

Тому за пацієнтами необхідний ретельний контроль та проведення відповідного лікування при виявленні ознак суїцидальних думок або поведінки.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Не рекомендується застосовувати цей лікарський засіб спільно з ламотриджином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій»).

Одночасно застосовувати вальпроєву кислоту та карбапенемові засоби не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій»).

Одночасне застосування із вальпроєвою кислотою/вальпроатом натрію не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інше

Слід пам'ятати також, що на початку проведення терапії із застосуванням препаратів, що містять вальпроєву кислоту, може спостерігатися безпечна, найчастіше швидкоплинна нудота, що іноді супроводжується блюванням та втратою апетиту, ці симптоми минають самі або внаслідок зменшення добової дози препарату.

Слід стежити за тим, щоб пацієнти не вживали кислих напоїв та охолоджених харчових продуктів одночасно із застосуванням таблеток вальпроату.

У випадках, коли побічні ефекти виникають незалежно від дози вальпроєвої кислоти, застосування препарату рекомендовано припинити.

Пацієнти, якi перенесли захворювання кiсткового мозку, повинні перебувати під постійним наглядом.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Не рекомендується застосовувати вальпроєву кислоту під час усього періоду вагітності, а також жінкам репродуктивного віку, які не застосовують ефективні методи контрацепції. Жінок репродуктивного віку слід проінформувати про співвідношення ризику та користі при продовженні застосування протиепілептичної терапії протягом вагітності.

Застосування вальпроєвої кислоти у І та на початку ІІ триместру вагітності пов'язано з високим ризиком виникнення вроджених вад розвитку плода, таких як порушення зарощення ембріональної нервової трубки (Spina bifida, мієломенінгоцеле), лицьова дисморфія, щілини губи та піднебіння, краніостеноз, вади розвитку серця, нирок та органів сечостатевої системи, гіпоспадія у хлопчиків, а також деформації кінцівок. Частота виникнення цих аномалій розвитку така сама, як і при застосуванні інших протиепілептичних засобів. Білатеральна аплазія променевої кістки є рідким, проте специфічним для препаратів, що містять вальпроєву кислоту, наслідком. Разом з тим прийом вальпроєвої кислоти у період вагітності пов'язують зі збільшенням частоти виникнення лицьової дисморфії, яка також поєднується із затримкою розумового розвитку, аномаліями пальців та нігтів рук та ніг.

Найважливішими факторами ризику виникнення подібних вроджених вад розвитку є прийом препарату у дозах, що перевищують 1000 мг/на добу, та комбіноване застосування з іншими протисудомними засобами. Тому, у разі можливості, вальпроєву кислоту слід призначати як монотерапію.

Якщо жінка планує вагітність

Якщо жінка планує вагітність, необхідно розглянути можливість застосування інших методів лікування.

Вальпроєва кислота проходить через плацентарний бар'єр, її концентрація у плазмі крові плоду вища, ніж у плазмі крові матері. Якщо не можна уникнути застосування вальпроєвої кислоти (або немає альтернативи), рекомендується приймати препарат у мінімальній ефективній добовій дозі та розподіляти дозу на кілька прийомів, щоб уникнути досягнення максимальних концентрацій вальпроєвої кислоти у плазмі крові. Додатково необхідно здійснювати регулярний контроль концентрації препарату у плазмі крові, оскільки навіть про однаковому дозуванні концентрація у плазмі крові у період вагітності може суттєво змінюватися.

До цього часу не отримано доказів, що підтверджують ефективність додаткового застосування фолієвої кислоти жінкам, які у період вагітності приймали вальпроєву кислоту. Однак з урахуванням її позитивного впливу в інших клінічних ситуаціях фолієву кислоту можна призначати у дозі 5 мг/на добу за 1 місяць до та протягом перших 2 місяців після зачаття. Незалежно від того, приймає пацієнтка фолієву кислоту чи ні, слід проводити спеціальне обстеження на наявність вад розвитку плода.

У період вагітності

Якщо не можна уникнути застосування вальпроєвої кислоти (або немає альтернативи), рекомендується приймати препарат у мінімальній ефективній добовій дозі та, при можливості, уникати доз, що перевищують 1000 мг/на добу.

Незалежно від того, приймає пацієнтка фолієву кислоту чи ні, слід проводити спеціальне обстеження на наявність вад розвитку плода.

Маніакальний синдром при біполярних розладах

Не рекомендується застосовувати вальпроєву кислоту під час усього періоду вагітності, а також жінкам репродуктивного віку, які не застосовують ефективні методи контрацепції окрім випадків коли це справді необхідно (у випадках неефективності або непереносимості іншого лікування).

Перед пологами

У жінок перед пологами слід провести коагуляційні тести, зокрема визначити кількість тромбоцитів, рівень фібриногену у плазмі крові та час згортання крові (активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ)).

У новонароджених

У новонароджених, матері яких приймали цей лікарський засіб у період вагітності, може виникати геморагічний синдром, не пов'язаний із дефіцитом вітаміну К.

Нормальні показники гемостазу у матері не виключають можливості порушення гемостазу у новонародженого. Тому у новонародженого обов'язково визначають кількість тромбоцитів, рівень фібриногену у плазмі крові та аЧТЧ.

Крім цього, повідомлялося про випадки гіпоглікемії у новонароджених протягом першого тижня життя.

Лікування вальпроатом у період вагітності не можна переривати без погодження із лікарем, тому що раптова відміна терапії або неконтрольоване зниження дози можуть призвести до епілептичних нападів у вагітної жінки, які можуть зашкодити їй та/або ненародженій дитині.

Годування груддю

Екскреція вальпроату натрію у грудне молоко є досить низькою. Однак з урахуванням питань, що постають у зв'язку з наявними даними про уповільнення розвитку мови у дітей, матері яких у період вагітності приймали цей препарат, пацієнткам краще припинити годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

На початку лiкування вальпроєвою кислотою, при застосуванні її у вищих дозах та/або при комбінуванні з речовинами, що впливають на центральну нервову систему, прояви з боку центральної нервової системи, такі, наприклад, як сонливість або запаморочення, можуть змінювати реакційну здатність пацієнтів такою мірою, що незалежно вiд впливу на основне захворювання вони не зможуть самостiйно перебувати на вулицi, керувати або обслуговувати механізми.