Застосування Граноциту^® 34 дає змогу зменшити явища лише мієлотоксичності, тоді як інші прояви токсичності, що можуть спостерігатися внаслідок застосування хіміотерапії (анемія, тромбоцитопенія, кардіотоксичність тощо), лишаються незміненими.

Ріст злоякісних клітин. Гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) здатен посилювати ріст мієлоїдних клітин in vitro. Подібний ефект може спостерігатися in vitro і для деяких клітин немієлоїдного ряду.

Безпека та ефективність застосування препарату Граноцит^® 34 пацієнтам з мієлодиспластичним синдромом, вторинним гострим мієлолейкозом або з хронічним мієлолейкозом не встановлені. Тому пацієнтам із цією патологією препарат не слід призначати. Особливу увагу слід приділяти диференціальній діагностиці бластної трансформації хронічного мієлолейкозу від гострого мієлолейкозу.

У клінічних дослідженнях не було встановлено, чи впливає Граноцит^® 34 на прогресування мієлодиспластичного синдрому з його подальшою трансформацією у гострий мієлолейкоз. Граноцит^® 34 слід з обережністю призначати пацієнтам з прелейкемічним синдромом. Оскільки деякі неспецифічні пухлини можуть, як виняток, експресувати Г-КСФ-рецептор, слід бути готовим до неочікуваного рецидиву пухлини під час лікування рекомбінантним людським гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором.

Діти з гострим лімфобластним лейкозом (ГЛЛ). У дітей з ГЛЛ повідомлялося про збільшення ризику вторинного мієлоїдного лейкозу або мієлодиспластичного синдрому, асоційованого із застосуванням Г-КСФ. Систематичний огляд даних 25 рандомізованих контрольованих досліджень, в яких взяли участь 12 804 дорослих пацієнти з солідними пухлинами або лімфомами, виявив подібний ризик, хоча і без негативного впливу на довгострокові наслідки у досліджуваних дорослих пацієнтів. У зв’язку з цим Граноцит^® 34 слід застосовувати дітям, особливо зі сприятливим довгостроковим прогнозом, лише після ретельного зважування короткострокових переваг та довгострокового ризику.

Лейкоцитоз. Під час клінічних досліджень у жодного зі 174 пацієнтів, які отримували 5 мкг/кг/на добу (0,64 млн МО/кг/на добу) препарату після трансплантації кісткового мозку, не спостерігалося збільшення кількості лейкоцитів понад 50 × 10⁹/л. Менше ніж у 5% пацієнтів, які отримували цитотоксичну хіміотерапію та проходили лікування препаратом Граноцит^® 34 у дозі 5 мкг/кг/добу (0,64 млн МО/кг/добу), кількість лейкоцитів дорівнювала або перевищувала 70 × 10⁹/л. Жодних побічних ефектів, безпосередньо пов’язаних із таким ступенем лейкоцитозу, не спостерігалося. З огляду на потенційний ризик, пов’язаний з вираженим гіперлейкоцитозом, під час лікування препаратом Граноцит^® 34 слід регулярно контролювати кількість лейкоцитів.

Якщо після очікуваного зниження кількості лейкоцитів їхня чисельність досягне 50 × 10⁹/л, лікування препаратом Граноцит^® 34 слід негайно припинити.

При мобілізації АСКП лікування препаратом Граноцит^® 34 слід припинити, якщо кількість лейкоцитів досягне 70 × 10⁹/л.

Побічні реакції з боку легень. Зрідка після призначення Г-КСФ спостерігалися побічні реакції з боку легень (> 0,01% і < 0,1%), у тому числі інтерстиціальна пневмонія. Ризик виникнення таких ефектів може зростати у пацієнтів, в анамнезі яких є нещодавно діагностовані легеневі інфільтрати або перенесена пневмонія. Поява таких симптомів або ознак ураження легень, як кашель, висока температура і задишка, при наявності рентгенологічних ознак легеневої інфільтрації та порушенні дихальної функції може бути першими ознаками гострого респіраторного дистрес-синдрому. У такому випадку лікування препаратом Граноцит^® 34 слід негайно припинити і розпочати відповідну терапію.

У післяреєстраційний період застосування препарату повідомлялося про побічні реакції з боку легень (кровохаркання, легенева кровотеча, легеневі інфільтрати, задишка та гіпоксія) у донорів та у пацієнтів. У разі підозрюваних або підтверджених побічних реакцій з боку легень слід зважити доцільність відміни препарату Граноцит^® 34 та надати належну медичну допомогу.

Венозні та артеріальні тромбоемболічні явища. Повідомлялося про випадки венозної тромбоемболії (такі як тромбоз глибоких вен та легенева емболія) та артеріальної тромбоемболії (такі як інфаркт міокарда та цереброваскулярні порушення) у донорів, які отримували терапію ленограстимом. Рекомендується ретельний моніторинг стану донорів та пацієнтів з відомими факторами ризику розвитку тромбозу (див. розділ «Побічні реакції»).

Застосування лікарського засобу після трансплантації периферичних стовбурових клітин або кісткового мозку. Особливу увагу слід приділяти відновленню кількості тромбоцитів, оскільки у контрольованих клінічних дослідженнях було виявлено зниження середньої кількості тромбоцитів у пацієнтів, які отримували Граноцит^® 34, порівняно з цим показником у групі плацебо.

Вплив препарату Граноцит^® 34 на частоту і тяжкість гострої та хронічної реакції «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ) поки що чітко не визначений.

Застосування лікарського засобу після проведення стандартної цитотоксичної хіміотерапії. Не рекомендується застосовувати Граноцит^® 34 протягом 24 годин, що передують хіміотерапії, і в наступні 24 години після її завершення (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Безпека застосування препарату Граноцит^® 34 разом з антинеопластичними препаратами, для яких характерна кумулятивна токсичність або переважний мієлотоксичний вплив на тромбоцитарний росток (нітрозосечовина, мітоміцин), не встановлена. Застосування препарату Граноцит^® 34 може збільшити токсичний вплив цих препаратів, зокрема на тромбоцити.

Ризик, пов’язаний зі збільшенням доз хіміотерапевтичних препаратів. Безпека та ефективність препарату Граноцит^® 34 у контексті інтенсифікації хіміотерапії не з’ясовані. Препарат не слід застосовувати ані з метою скорочення встановлених інтервалів між курсами хіміотерапії, ані з метою підвищення стандартних доз хіміотерапевтичних препаратів. У II фазі дослідження інтенсифікації хіміотерапії за допомогою препарату Граноцит^® 34 обмежуючим фактором стала немієлоїдна токсичність.

Особливі запобіжні заходи при мобілізації АСКП.

Вибір методу мобілізації. Клінічні дослідження, проведені у межах однієї і тієї ж групи пацієнтів, продемонстрували, що мобілізація АСКП, оцінку якої проводила одна й та сама лабораторія, при застосуванні препарату Граноцит^® 34 після хіміотерапії була вищою, порівняно із застосуванням лише препарату Граноцит^® 34. Проте вибір між обома методами мобілізації слід здійснювати індивідуально для кожного пацієнта з урахуванням цілей лікування.

Попереднє застосування променевої терапії та/або цитотоксичних хіміопрепаратів. Для пацієнтів, яким проводили попередню інтенсивну хіміотерапію, терапію і/або променеву терапію, мобілізація АСКП може бути недостатньою для отримання необхідної кількості клітин (≥ 2 × 10⁶ CD34+ клітин/кг), а отже, відновлення кровотворення може бути недостатнім.

Трансплантацію АСКП слід планувати на ранніх етапах лікування пацієнта. Особливу увагу слід приділяти кількості мобілізованих АСКП перед проведенням високодозової хіміотерапії. Якщо кількість отриманих клітин мала, тоді замість трансплантації АСКП слід використовувати інші методи лікування.

Визначення кількості мобілізованих АСКП. Особливу увагу слід звернути на метод підрахунку отриманих АСКП, оскільки результати визначення кількості CD34+ клітин методом проточної цитометрії, одержані в різних лабораторіях, відрізняються. Мінімальна кількість CD34+ клітин, яку потрібно отримати, дотепер не з’ясована. Згідно з опублікованими даними, для досягнення адекватного відновлення кровотворення рекомендована мінімальна кількість становить 2 × 10⁶ CD34+ клітин/кг. При введення більшої кількості клітин (≥ 2 × 10⁶ CD34+ клітин/кг) відновлення кровотворення проходить швидше, при введенні меншої кількості клітин — повільніше.

Мобілізація АСКП у здорових донорів. Оскільки мобілізація АСКП не несе прямої користі здоровим донорам, саму процедуру слід проводити у чіткій відповідності до національного законодавства, що стосується донорства кісткового мозку.

Ефективність і безпеку застосування препарату Граноцит^® 34 донорам віком від 60 років не оцінювали, тому не рекомендується проводити цю процедуру пацієнтам цієї вікової групи. Відповідно до національного законодавства та у зв’язку з відсутністю спеціальних досліджень неповнолітні особи не можуть бути донорами.

Процедуру мобілізації АСКП можна проводити тільки донорам, які за результатами клінічних і лабораторних досліджень відповідають критеріям відбору донорів кісткового мозку, особливо гематологічним.

Виражений лейкоцитоз (кількість лейкоцитів ≥ 50 × 10⁹/л) спостерігався у 24% учасників клінічних досліджень.

Тромбоцитопенія, пов’язана з аферезом (кількість тромбоцитів < 100 × 10⁹/л), спостерігалася у 42% учасників клінічних досліджень; в окремих випадках після лейкофорезу реєстрували показники < 50 × 10⁹/л, при цьому клінічні прояви побічних явищ були відсутні. В усіх випадках показники згодом нормалізувалися. Тому мобілізацію АСКП не слід проводити донорам, які мають порушення гомеостазу або отримують антикоагулянтну терапію. Якщо необхідне проведення більше одного лейкофорезу, особливу увагу слід приділяти донорам, у яких до проведення лейкофорезу кількість тромбоцитів була < 100 × 10⁹/л. Лейкофорез не слід проводити, якщо кількість тромбоцитів < 75 × 10⁹/л.

Слід уникати встановлення центрального венозного катетера, а при відборі донорів враховувати доступність вен.

У здорових донорів, які приймають Г-КСФ, спостерігалися транзиторні цитогенетичні зміни. Достовірність цих змін невідома.

Довготривале спостереження безпеки донорів продовжується. Проте ризик стимуляції клонів злоякісних мієлоїдних клітин не може бути виключений. У зв’язку з цим у центрах, де проводиться лейкофорез, протягом 10 років рекомендується систематично реєструвати та відслідковувати усі випадки донорства стовбурових клітин для довготривалого спостереження безпеки.

Під час постмаркетингового періоду застосування препарату повідомлялося про легеневі побічні ефекти (кровохаркання, легенева кровотеча, легеневі інфільтрати, задишка та гіпоксія) у здорових донорів. У разі наявності підозрюваних або підтверджених легеневих побічних ефектів слід зважити доцільність відміни препарату Граноцит^® 34 та забезпечити належну медичну допомогу.

Реципієнти алогенних периферичних стовбурових клітин, отриманих після мобілізації за допомогою препарату Граноцит^® 34. Трансплантація алогенних стовбурових клітин може бути пов’язана з ризиком розвитку хронічної реакції «трансплантат проти хазяїна». Дані довготривалого спостереження за функціонуванням трансплантата є нечисленними.

Інші застереження. Ефективність і безпека застосування препарату Граноцит^® 34 хворим із тяжкими порушенням функції печінки або нирок не встановлені.

У пацієнтів зі значним зниженням кількості клітин-попередників мієлоїдного ряду (наприклад, унаслідок попередньої інтенсивної променевої терапії або хіміотерапії) нейтрофільна відповідь іноді може бути зниженою. Безпека застосування препарату Граноцит^® 34 у таких випадках не встановлена.

Після введення гранулоцитарних колонієстимулюючих факторів (Г-КСФ) здоровим донорам або пацієнтам досить часто спостерігалися безсимптомні випадки спленомегалії і дуже рідко — випадки розриву селезінки. У зв’язку з цим рекомендується ретельно контролювати розмір селезінки (наприклад, за допомогою клінічного огляду та УЗД). Розрив селезінки слід запідозрити у разі виникнення болю у верхній лівій частині живота та під лопаткою.

Повідомлялося про випадки розвитку синдрому підвищеної проникності капілярів після застосування Г-КСФ (гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора), який проявлявся артеріальною гіпотензією, гіпоальбумінемією, набряками і гемоконцентрацією. У разі розвитку у пацієнтів симптомів синдрому підвищеної проникності капілярів слід відмінити ленограстим і призначити належне симптоматичне лікування, у рамках якого може бути необхідним застосування інтенсивної терапії (див. розділ «Побічні реакції»).

Застосування ленограстиму у пацієнтів з ознаками серпоподібноклітинної аномалії еритроцитів або із серпоподібноклітинною анемією потенційно може асоціюватись із серпоподібноклітинним кризом. У зв’язку з цим лікарі повинні призначати Граноцит^® 34 пацієнтам з ознаками серпоподібноклітинної аномалії еритроцитів або із серпоподібноклітинною анемією з обережністю.

Повідомлялося про випадки розвитку гломерулонефриту у пацієнтів та донорів, яким застосовували ленограстим. Як правило, явища гломерулонефриту зникали після зниження дози або відміни препарату Г-КСФ. Рекомендується контроль загального аналізу сечі.

Граноцит^® 34 містить фенілаланін, а тому може бути шкідливим для хворих на фенілкетонурію.

Склад ковпачка наконечника попередньо заповненого шприца містить латексний каучук, який може викликати тяжкі алергічні реакції у пацієнтів зі схильністю до них.

Повідомлялося про випадки аортиту після застосування Г-КСФ у здорових донорів та у онкологічних пацієнтів. При цьому відмічалися такі симптоми, як підвищення температури тіла, біль у животі, загальне нездужання, біль у спині та підвищені рівні маркерів запалення (наприклад С-реактивного білка та вмісту лейкоцитів). У більшості випадків аортит діагностувався за даними комп’ютерної томографії (КТ) і, як правило, усувався самостійно після відміни Г-КСФ (див. розділ «Побічні реакції»).

Відстежування. З метою покращення відстежування біологічних лікарських засобів слід чітко реєструвати назву та номер серії введеного препарату.

Граноцит® 34 (Granocyte® 34)

Граноцит^{^®} 34 (Granocyte^{^®} 34)