Фармакодинаміка.

Механізм дії

Екземестан є необоротним стероїдним інгібітором ароматази, подібним за своєю структурою до природної речовини андростендіону. У жінок у період постменопаузи естрогени продукуються переважно шляхом перетворення андрогенів на естрогени під впливом ферменту ароматази у периферичних тканинах. Блокування утворення естрогенів шляхом інгібування ароматази є ефективним і селективним методом лікування гормонозалежного раку молочної залози у жінок у період постменопаузи. У жінок у період постменопаузи екземестан суттєво знижував концентрацію естрогенів у сироватці крові, починаючи з дози 5 мг; максимальне зниження (> 90%) досягається при застосуванні дози 10–25 мг. У пацієнтів у період постменопаузи з діагнозом рак молочної залози, які отримували 25 мг препарату щоденно, загальний рівень ароматази знижувався на 98%.

Екземестан не має прогестогенної та естрогенної активності. Невелика aндрогенна активність, імовірно пов’язана з 17-гідродеривативом, спостерігалася головним чином при застосуванні препарату у високих дозах. Під час досліджень тривалого щоденного застосування екземестан не впливав на біосинтез таких гормонів, як кортизол або альдостерон в надниркових залозах, рівень яких вимірювався перед або після тесту АКТГ (адренокортикотропний гормон); цим була продемонстрована селективність стосовно інших ферментів, що беруть участь у стероїдному обміні.

У зв’язку з цим немає необхідності у замісній терапії глюкокортикоїдами та мінералокортикоїдами. Незначне, незалежне від дози підвищення рівнів лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів у сироватці крові відзначається навіть при низьких дозах; цей ефект, однак, є очікуваним для препаратів цієї фармакологічної групи; імовірно, він розвивається за принципом зворотного зв’язку, на рівні гіпофіза, в результаті зниження концентрації естрогенів, що стимулює секрецію гіпофізом гонадотропінів (також і у жінок у період постменопаузи).

Клінічна ефективність та безпечність

Ад’ювантна терапія раку молочної залози ранніх стадій

У багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому дослідженні (IES — міжгрупове дослідження екземестану), яке проводили з участю 4724 жінок у період постменопаузи з первинним раком молочної залози з позитивною пробою на естрогенові рецептори або первинним раком молочної залози з невизначеною пробою на естрогенові рецептори, пацієнти, у яких не спостерігалося виникнення рецидиву після ад’ювантної терапії тамоксифеном протягом 2–3 років, були рандомізовані для застосування препарату Аромазин (25 мг/добу) або тамоксифену (20 або 30 мг/добу) протягом 3–2 років для проходження повного курсу гормональної терапії тривалістю 5 років.

Подальше спостереження з медіаною 52 місяці у міжгруповому дослідженні екземестану

Результати спостережень з медіаною тривалості лікування близько 30 місяців та медіаною тривалості подальшого спостереження близько 52 місяців продемонстрували, що подальше лікування препаратом Аромазин після 2–3 років ад’ювантної терапії тамоксифеном асоціювалося з клінічно та статистично значущим покращенням показника виживаності без ознак захворювання (DFS) порівняно з продовженням лікування тамоксифеном. Результати показали, що протягом спостережуваного періоду дослідження Аромазин знижував ризик рецидиву раку молочної залози на 24% порівняно з тамоксифеном (співвідношення ризиків — 0,76; p = 0,00015). Більш позитивний ефект застосування екземестану порівняно з тамоксифеном відповідно до показника виживаності без ознак захворювання був очевидним, незалежно від статусу лімфатичних вузлів або попереднього проходження курсу хіміотерапії.

Застосування препарату Аромазин також значно знижувало ризик розвитку контралатерального раку молочної залози (співвідношення ризиків — 0,57; p = 0,04158).

У загальній популяції дослідження тенденція до покращення загальної виживаності спостерігалася при застосуванні екземестану (222 летальних наслідки) порівняно з тамоксифеном (262 летальних наслідки) зі співвідношенням ризиків 0,85 (логарифмічний ранговий критерій: p = 0,07362), що становило зниження ризику летального наслідку на 15% на користь екземестану. Статистично значуще зниження ризику летального наслідку на 23% (співвідношення ризиків для загальної виживаності — 0,77; тест хі-квадрат (тест Вальда): p = 0,0069) спостерігалося при застосуванні екземестану порівняно з тамоксифеном при коригуванні попередньо заданих прогностичних факторів (тобто проби на естрогенові рецептори, статусу лімфатичних вузлів, попереднього проходження курсу хіміотерапії, застосування гормонозамісної терапії та бісфосфонатів).

Основні результати оцінки ефективності у всіх пацієнтів (популяція пацієнтів, сформована відповідно до призначеного лікування) та у пацієнтів з раком з позитивною пробою на естрогенові рецептори через 52 місяці

Таблиця 1.

* Логарифмічний ранговий критерій; ЕР+ пацієнти = пацієнти з позитивною пробою на естрогенові рецептори.

^a Виживаність без ознак захворювання визначається як перший випадок місцевого або системного рецидиву, контралатерального раку молочної залози або летального наслідку з будь-якої причини.

^бВиживаність без раку молочної залози визначається як перший випадок місцевого або системного рецидиву, контралатерального раку молочної залози або летального наслідку від раку молочної залози.

^вВиживаність без системних рецидивів визначається як перший випадок системного рецидиву або летального наслідку від раку молочної залози.

^гЗагальна виживаність визначається як настання летального наслідку з будь-якої причини.

За результатами додаткового аналізу підгрупи пацієнтів з позитивною або невизначеною пробою на естрогенові рецептори нескориговане співвідношення ризиків для загальної виживаності становило 0,83 (логарифмічний ранговий критерій: p = 0,04250), що є клінічно і статистично значущим зменшенням ризику летального наслідку на 17%.

Результати додаткового дослідження стану кісткової тканини у рамках міжгрупового дослідження екземестану показали, що у жінок, які застосовували Аромазин після 2–3 років лікування тамоксифеном, спостерігалося помірне зниження мінеральної щільності кісток. У загальному дослідженні частота переломів, що сталися після початку лікування, яка оцінювалася протягом періоду лікування тривалістю 30 місяців, була вищою у пацієнтів, які застосовували Аромазин, порівняно з такою у групі застосування тамоксифену (4,5% та 3,3% відповідно, p = 0,038).

Результати, отримані у додатковому дослідженні стану ендометрія у рамках міжгрупового дослідження екземестану, свідчать, що після 2 років лікування спостерігалося зменшення товщини ендометрія з медіаною 33% у пацієнтів, які застосовували Аромазин, порівняно з відсутністю помітної зміни у пацієнтів, які застосовували тамоксифен. Потовщення ендометрія, зареєстроване на початку застосування досліджуваного препарату, повернулося до норми (< 5 мм) у 54% пацієнтів, які застосовували Аромазин.

Подальше спостереження з медіаною 87 місяців у міжгруповому дослідженні екземестану

Результати спостережень з медіаною тривалості лікування близько 30 місяців та медіаною тривалості подальшого спостереження близько 87 місяців продемонстрували, що подальше лікування екземестаном після 2–3 років ад’ювантної терапії тамоксифеном асоціювалося із клінічно та статистично значущим покращенням показника виживаності без ознак захворювання порівняно з продовженням лікування тамоксифеном. Результати показали, що протягом спостережуваного періоду дослідження Аромазин значно знижував ризик рецидиву раку молочної залози на 16% порівняно з тамоксифеном (співвідношення ризиків 0,84; p = 0,002).

Загалом більша користь від застосування екземестану порівняно з тамоксифеном відповідно до показника виживаності без ознак захворювання була очевидною, незалежно від статусу лімфатичних вузлів або попереднього проходження курсу хіміотерапії або гормональної терапії. Статистична значущість не була виявлена в декількох підгрупах з маленькою вибіркою. Вони продемонстрували тенденцію на користь екземестану у пацієнтів з більш ніж 9 позитивними вузлами або попереднім проходженням курсу хіміотерапії за схемою CMF (циклофосфан + метотрексат + 5-фторурацил). У пацієнтів з невідомим статусом вузлів, іншим попереднім курсом хіміотерапії, а також невідомим/відсутнім статусом попередньої гормональної терапії спостерігалася статистично незначуща тенденція на користь тамоксифену.

Крім того, екземестан також значно подовжував виживаність без раку молочної залози (співвідношення ризиків — 0,82; p = 0,00263) та виживаність без системних рецидивів (співвідношення ризиків — 0,85; p = 0,02425).

Аромазин також знижував ризик контралатерального раку молочної залози, хоча ефект вже не був статистично значущим під час цього періоду спостереження у дослідженні (співвідношення ризиків — 0,74; p = 0,12983). У загальній популяції дослідження тенденція до покращення загальної виживаності спостерігалася при застосуванні екземестану (373 летальні наслідки) порівняно з тамоксифеном (420 летальних наслідків) зі співвідношенням ризиків — 0,89 (логарифмічний ранговий критерій: p = 0,08972), що становило зниження ризику летального наслідку на 11% на користь екземестану. При коригуванні попередньо заданих прогностичних факторів (тобто проби на естрогенові рецептори, статусу лімфатичних вузлів, попереднього проходження курсу хіміотерапії, застосування гормонозамісної терапії та бісфосфонатів) статистично значуще зниження ризику летального наслідку на 18% (співвідношення ризиків для загальної виживаності — 0,82; тест хі-квадрат (тест Вальда): p = 0,0082) спостерігалося при застосуванні екземестану порівняно з тамоксифеном у загальній популяції дослідження.

За результатами додаткового аналізу підгрупи пацієнтів з позитивною або невизначеною пробою на естрогенові рецептори нескориговане співвідношення ризиків для загальної виживаності становило 0,86 (логарифмічний ранговий критерій: p = 0,04262), що є клінічно і статистично значущим зменшенням ризику летального наслідку на 14%.

Результати, отримані у додатковому дослідженні стану кісткової тканини, свідчать, що застосування екземестану протягом 2–3 років після застосування тамоксифену протягом 3–2 років призвело до збільшення втрати кісткової маси під час цього лікування (середній% зміни мінеральної щільності кісток (МЩК) порівняно з вихідним рівнем через 36 місяців: -3,37 (хребет), -2,96 (стегно повністю) при застосуванні екземестану та -1,29 (хребет), -2,02 (стегно повністю) при застосуванні тамоксифену). Проте під кінець періоду після лікування тривалістю 24 місяці зміна значення МЩК порівняно з початковим рівнем в обох групах лікування була мінімальною, кінцеве зменшення значення МЩК у групі тамоксифену було трохи більшим для всіх ділянок (середній% зміни МЩК через 24 місяці порівняно зі значенням на початковому рівні: -2,17 (хребет), -3,06 (стегно повністю) при застосуванні екземестану та -3,44 (хребет), -4,15 (стегно повністю) при застосуванні тамоксифену).

Кількість усіх переломів, зареєстрованих протягом періодів лікування та подальшого спостереження, була значно більшою у групі лікування екземестаном порівняно з групою лікування тамоксифеном (169 (7,3%) порівняно з 122 (5,2%); p = 0,004), але не було виявлено відмінності у кількості переломів, зареєстрованих як наслідок остеопорозу.

Заключне подальше спостереження тривалістю 119 місяців у міжгруповому дослідженні екземестану (IES)

Після терапії з медіаною тривалості приблизно 30 місяців і подальшого спостереження з медіаною тривалості приблизно 119 місяців результати показали, що подальше лікування екземестаном після 2–3 років ад’ювантної терапії тамоксифеном асоціювалося з клінічно та статистично значущим покращенням виживаності без ознак захворювання (ВБЗ) порівняно з продовженням терапії тамоксифеном. Аналіз показав, що протягом спостережуваного періоду дослідження екземестан знижував ризик рецидиву раку молочної залози на 14% порівняно з тамоксифеном (співвідношення ризиків — 0,86, p = 0,00393). Користь екземестану порівняно з тамоксифеном відносно ВБЗ була очевидною незалежно від статусу лімфатичних вузлів або попередньої хіміотерапії.

Екземестан також значно подовжував виживаність без раку молочної залози (співвідношення ризиків — 0,83, p < 0,00152) і виживаність без системних рецидивів (співвідношення ризиків — 0,86, p = 0,02213). Екземестан також знижував ризик контралатерального раку молочної залози; однак ефект вже не був статистично значущим (співвідношення ризиків — 0,75, p = 0,10707).

У загальній популяції дослідження загальна виживаність статистично не відрізнялася у двох групах: 467 смертей (19,9%) у групі екземестану та 510 смертей (21,5%) у групі тамоксифену (співвідношення ризиків — 0,91, p = 0,15737, не скориговано для множинного порівняння). Для підгрупи пацієнтів із позитивною або невизначеною пробою на естрогенові рецептори нескориговане співвідношення ризиків щодо загальної виживаності становило 0,89 (логарифмічний ранговий критерій: p = 0,07881) у групі екземестану порівняно з групою тамоксифену.

У загальній популяції дослідження спостерігалося статистично значуще зниження ризику смерті на 14% (відношення ризиків щодо загальної виживаності (ЗВ) 0,86; тест хі-квадрат (тест Вальда): p = 0,0257) при застосуванні екземестану порівняно з тамоксифеном після коригування за попередньо визначеними прогностичними факторами (тобто пробою на естрогенові рецептори, статусом лімфатичних вузлів, попереднім проходженням курсу хіміотерапії, застосуванням гормонозамісної терапії та бісфосфонатів).

У пацієнтів, які отримували екземестан, спостерігалася менша частота первинних випадків інших (не молочної залози) видів раку порівняно з пацієнтами, які отримували тільки тамоксифен (9,9% порівняно з 12,4%).

В основному дослідженні, в якому медіана тривалості спостереження для всіх учасників становила 119 місяців (0–163,94), а медіана тривалості лікування екземестаном становила 30 місяців (0–40,41), переломи кісток були зареєстровані у 169 (7,3%) пацієнтів у групі екземестану порівняно зі 122 (5,2%) пацієнтами у групі тамоксифену (p = 0,004).

Результати ефективності з IES у жінок у постменопаузі з раком молочної залози на ранніх стадіях (ITT)

Таблиця 2.

Лікування поширеного раку молочної залози

У рандомізованому порівняльному контрольованому клінічному дослідженні застосування препарату Аромазин в добовій дозі 25 мг продемонстровано статистично значуще збільшення періоду виживаності, часу до прогресування захворювання, часу до констатації відсутності ефекту лікування порівняно зі стандартним гормональним лікуванням із застосуванням мегестролу ацетату в жінок з поширеним раком молочної залози в період постменопаузи, який прогресував після або під час лікування тамоксифеном, який застосовували як ад’ювантну терапію або терапію першої лінії поширеного раку.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після перорального прийому таблеток препарату Аромазин, екземестан швидко абсорбується. Частина дози, що поглинається зі шлунково-кишкового тракту, висока. Абсолютна біологічна доступність у людини не визначена, хоча очікується, що розповсюдження має бути обмежено ефектом першого проходження. Аналогічний ефект призводив до того, що показник абсолютної біологічної доступності у щурів та собак становив 5 %. При одноразовому прийомі дози 25 мг середній рівень у плазмі досягає максимуму через 2 години і становить 18 нг/мл. Одночасне застосування препарату з їжею підвищує його біодоступність на 40 %.

Розподіл

Об’єм розподілу екземестану без корекції на пероральну біодоступність становить приблизно 20 000 л. Фармакокінетика екземестану є лінійною і кінцевий час напіввиведення препарату становить 24 години. Зв’язування з білками плазми крові становить 90 % і не залежить від концентрації. Екземестан і його метаболіти не зв’язуються з еритроцитами. Екземестан не кумулюється непередбачуваним шляхом після застосування повторних доз.

Виведення

Екземестан метаболізується шляхом окиснення метиленової групи (6) за допомогою ізоферменту CYP3А4 та/або шляхом відновлення 17-кетогрупи за допомогою альдокеторедуктази із подальшою кон’югацією. Кліренс екземестану становить приблизно 500 л/год без корекції на пероральну біодоступність.

Щодо інгібування ароматази ці метаболіти або неактивні, або менш активні, ніж вихідна сполука. Кількість препарату у незміненому вигляді, що виділяється із сечею, становить 1 % дози. Однакова кількість (40 %) екземестану, міченого ізотопом 14C, виділялася із сечею та калом протягом тижня.

Спеціальні групи.

Вік

Суттєвої кореляції між системною експозицією препарату Аромазин і віком пацієнтів не спостерігалося.

Пацієнти з порушенням функції нирок

У пацієнтів з ураженням нирок тяжкого ступеня (CLсr < 30 мл/хв) рівень системної експозиції екземестану був вдвічі вищим порівняно з таким у здорових добровольців. З огляду на профіль безпечності екземестану, коригування дози не потрібне.

Пацієнти з порушенням функції печінки

У пацієнтів з ураженням печінки середнього або тяжкого ступеня рівень експозиції екземестану у 2–3 рази вищий порівняно з таким у здорових добровольців. З огляду на профіль безпечності екземестану, коригування дози не потрібне.