ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Арава® таблетки, вкриті оболонкою 20 мг, Санофі-Авентіс Україна ТОВ (Україна)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату АРАВА^®

(ARAVA^®)

Склад

діюча речовина: лефлуномід;

1 таблетка по 10 мг містить лефлуноміду — 10 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, повідон К 25, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, кросповідон; оболонка: гіпромелоза, поліетиленгліколь 8000, титану діоксид (Е 171), тальк;

1 таблетка по 20 мг містить лефлуноміду — 20 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, повідон К 25, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, кросповідон; оболонка: гіпромелоза, поліетиленгліколь 8000, титану діоксид (Е 171), тальк, заліза оксид жовтий (Е 172); 1 таблетка по 100 мг містить лефлуномід — 100 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, повідон К 25, тальк, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, кросповідон; оболонка: гіпромелоза, поліетиленгліколь 8000, титану діоксид (Е 171), тальк

Лікарська форма

Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Селективні імуносупресивні засоби. Код АТС L04А А13.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування хворобо-модифікуючим антиревматичним засобом (ХМАРЗ) активної фази ревматоїдного артриту у дорослих.
Лікування активної фази псоріатичного артриту у дорослих.

Нещодавно перенесене або одночасне лікування гепатотоксичними або гематотоксичними хворобо-модифікуючими антиревматичними засобом (наприклад, метотрексатом) може призводити до підвищення ризику виникнення серйозних побічних реакцій; таким чином, початок лікування лефлуномідом слід ретельно зважувати з урахуванням цих аспектів користі/ризику.

Крім цього, перехід з лефлуноміду на інший ХМАРЗ без наступної процедури виведення (див. розділ «Особливості застосування») також може підвищувати ризик виникнення серйозних побічних реакцій, навіть після тривалого періоду після переходу.

Протипоказання

Підвищена чутливість до лефлуноміду (особливо в анамнезі із синдромом Стівенса-Джонсона, токсичним епідермальним некролізом, поліформною еритемою) або до інших компонентів препарату;
порушення функції печінки;
тяжкі імунодефіцитні стани (у т.ч. СНІД);
виражені порушення кістково-мозкового кровотворення або виражена анемія, лейкопенія, нейтропенія або тромбоцитопенія внаслідок інших причин (окрім ревматоїдного або псоріатичного артриту);
хворим з інфекціями тяжкого перебігу;
помірна або тяжка ниркова недостатність (через незначний досвід клінічних спостережень у цій групі хворих);
тяжка гіпопротеїнемія (у т.ч. при нефротичному синдромі);

— вагітним жінкам або жінкам репродуктивного віку, які не застосовують надійної контрацепції у період лікування або після лікування за умови, що рівень активного метаболіту у плазмі крові становить понад 0,02 мг/л. Необхідно виключити можливість вагітності перед початком лікування лефлуномідом!

— період годування груддю;

— не застосовується пацієнтам віком до 18 років (ефективність і безпека застосування при ювенільному ревматоїдному артриті (ЮРА) не встановлені).

Спосіб застосування та дози

Лефлуномід призначається як хворобо-модифікуючий антиревматичний засіб (ХМАРЗ). Лікування лефлуномідом має призначати і контролювати спеціаліст з досвідом лікування ревматоїдного і псоріатичного артриту.

Одночасно і з однаковою періодичністю слід перевіряти рівні аланінамінотрансферази (АЛТ) або глютамопіруваттрансферази сироватки крові (ГПТС), виконуватися розгорнутий аналіз крові, включаючи диференційний аналіз лейкоцитів і тромбоцитів:

до початку застосування лефлуноміду;
1 раз на 2 тижні протягом 6 місяців лікування;
1 раз на 8 тижнів після проведення лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Дозування

Терапія лефлуномідом розпочинається з дози насичення, яка дорівнює 100 мг 1 раз на добу дорослим протягом 3 днів. Надалі рекомендована підтримуюча доза становить від 10 до 20 мг 1 раз на добу при ревматоїдному артриті. Якщо підтримуюча доза 20 мг погано переноситься пацієнтом, дозу можна зменшити до 10 мг 1 раз на добу Рекомендована підтримуюча доза для лікування активної фази псоріатичного артриту у дорослих становить 20 мг 1 раз на добу Лікувальний ефект починає виявлятися через 4–6 тижнів від початку лікування і може посилюватись протягом 4–6 місяців від початку лікування. Як правило, препарат слід приймати тривалий час

Пацієнти літнього віку. Для пацієнтів старше 65 років корекція дози не потрібна.

Пацієнти з помірною нирковою недостатністю. Коригування дози не потрібне.

Спосіб застосування. Таблетки слід ковтати, не розжовуючи, та запивати водою. Ступінь абсорбції лефлуноміду не залежить від прийому їжі.

Побічні реакції

Найчастіше повідомлялося про наступні побічні дії, які часто (від ≥1/100 до <1/10) спостерігалися при застосуванні лефлуноміду: незначне підвищення артеріального тиску, лейкопенію, парестезію, головний біль, запаморочення, діарею, нудоту, блювання, порушення з боку слизової оболонки ротової порожнини (наприклад, афтозний стоматит, утворення виразок у ротовій порожнині), біль у животі, посилену втрату волосся, екзему, висип (включаючи макулопапулярний висип), свербіж, сухість шкіри, тендовагініт, підвищення рівня КФК, анорексію, втрату маси тіла (як правило, незначну), астенію, незначні алергійні реакції і підвищення показників функції печінки (рівня трансаміназ (зокрема АЛТ), рідше гама-ГТ, лужної фосфатази, білірубіну).

Класифікація передбачуваної частоти побічних явищ

Дуже поширені (>1/10), поширені (>1/100, <1/10); непоширені (>1/1000, <1/100); рідко поширені (>1/10000, <1/1000); дуже рідко поширені (<1/10000), включаючи поодинокі повідомлення.

У кожній групі за частотою побічні ефекти представлені у порядку зменшення їх тяжкості.

Інфекції та інвазії

Рідко поширені: розвиток тяжких інфекцій, включаючи сепсис, з можливістю летального результату.

Як і інші імуносупресори, лефлуномід може збільшити чутливість хворих до різного роду інфекцій, включаючи опортуністичні інфекції.

Таким чином, може зрости ризик розвитку інфекцій, зокрема, риніту, бронхіту та пневмонії.

Доброякісні новоутворення, злоякісні новоутворення та неспецифічні (кісти та поліпи)

При застосуванні деяких імуносупресорів підвищується ризик виникнення злоякісних новоутворень, зокрема лімфопроліферативних.

Система кровотворення і лімфатична система

Поширені: лейкопенія (лейкоцити > 2 г/л).

Непоширені: анемія, незначна тромбоцитопенія (тромбоцити < 100 г/л).

Рідко поширені: еозинофілія, лейкопенія (лейкоцити < 2 г/л), панцитопенія (очевидно, за рахунок антипроліферативної дії).

Дуже рідко поширені: агранулоцитоз.

Нещодавнє, супутнє або наступне застосування потенційно мієлотоксичних агентів може бути пов'язане з більшим ступенем ризику гематологічних ефектів.

Імунна система

Поширені: легкі алергійні реакції.

Дуже рідко поширені: серйозні анафілактичні/анафілактоїдні реакції,

васкуліти, включаючи шкірний некротичний васкуліт.

Порушення обміну речовин

Поширені: підвищення рівня КФК, анорексія, втрата маси тіла (як правило, незначна), астенія.

Непоширені: гіпокаліємія, гіперліпідемія, гіпофосфатемія.

Рідко поширені: підвищення рівня ЛДГ.

Невідомо (поодинокі повідомлення): гіпоурикемія.

Психічні порушення

Непоширені: тривожність.

Нервова система

Поширені: головний біль, запаморочення, парестезії.

Дуже рідко поширені: периферична нейропатія.

Серцево-судинна система

Поширені: помірне підвищення артеріального тиску.

Рідко поширені: виражене підвищення артеріального тиску.

Дихальна система і медіастинальні порушення

Рідко поширені: інтерстиціальний легеневий процес (включаючи інтерстиціальну пневмонію) з можливим летальним результатом.

Травний тракт

Поширені: пронос, нудота, блювання, захворювання слизової ротової порожнини (наприклад, афтозний стоматит, виразки), болі у черевній порожнині.

Рідко поширені: порушення смакових відчуттів.

Дуже рідко поширені: панкреатит.

Гепатобіліарна система

Поширені: підвищення показників функції печінки: трансаміназ (особливо АЛТ), рідше — ГГТ і ЩФ, гіпербілірубінемія.

Рідко поширені: гепатит, жовтяниця/холестаз.

Дуже рідко поширені: тяжкі ураження печінки, такі як печінкова недостатність, гострий некроз печінки, які можуть стати причиною летального кінця.

Шкіра і підшкірна тканина

Поширені: посилене випадання волосся, екзема, сухість шкіри, висипання (у тому числі макулопапульозне), свербіж.

Рідко поширені: кропив`янка.

Дуже рідко поширені: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема.

Опорно-руховий апарат

Поширені: тендовагініт.

Непоширені: розрив сухожиль.

Нирки та сечовидільна система

Невідомо: ниркова недостатність.

Репродуктивна система та молочні залози

Невідомо (поодинокі повідомлення): не можна виключити можливість мінімального (оборотного) зменшення концентрації сперми, загальної кількості сперматозоїдів та їх рухливості.

Активний метаболіт лефлуноміду, А771726, характеризується тривалим періодом напіввиведення, зазвичай від 1 до 4 тижнів. При виникненні тяжких небажаних ефектів лефлуноміду або якщо необхідне швидке виведення А771726 з інших причин, слід проводити процедуру елімінації, описану в розділі «Особливості застосування». Процедуру можна повторити за клінічними показниками. При підозрі на тяжкі імунологічні/алергійні реакції на зразок синдрому Стівенса-Джонсона або синдрому Лайєлла проведення повної процедури елімінації обов'язкове.

Загальні розлади

Часто: анорексія, втрата маси тіла (як правило, незначна), астенія.

Передозування

Симптоми

Повідомлялося про хронічне передозування у пацієнтів, які приймали Арава^® в добових дозах, які до п'яти разів перевищували рекомендовану добову дозу, а також повідомлялося про гостре передозування в дорослих і дітей. У більшості повідомлених випадків передозування побічних проявів не спостерігалося. Побічні прояви, які відповідали профілю безпеки лефлуноміду, були наступними: біль у животі, нудота, діарея, підвищення рівнів печінкових ферментів, анемія, лейкопенія, свербіж і висип.

Лікування передозування.

У випадку передозування або токсичної дії для прискорення виведення рекомендується прийом холестираміну або вугілля. Холестирамін, який перорально застосовували у дозі

8 г 3 рази на добу протягом 24 годин трьома здоровими добровольцями, зменшував рівні A771726 у плазмі крові приблизно на 40% через 24 години і на 49%-65% через 48 годин.

Було показано, що застосування активованого вугілля (порошку у вигляді суспензії) перорально або через назогастральний зонд (50 г через кожні 6 годин протягом 24 годин) зменшує концентрації активного метаболіту A771726 у плазмі крові на 37% через

24 години і на 48% через 48 годин.

Процедуру елімінації можна повторювати при наявності клінічних показань.

Дослідження з проведенням гемодіалізу та хронічного амбулаторного перитонеального діалізу (СAPD) вказують на те, що первинний метаболіт лефлуноміду А 771726 не діалізується.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Є підозри на те, що активний метаболіт лефлуноміду, А771726, спричиняє тяжкі дефекти розвитку плода при застосуванні препарату у період вагітності.

Препарат Арава^® протипоказаний під час вагітності!

Жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективні засоби контрацепції протягом 2 років після закінчення лікування препаратом Арава^® (див. «період очікування» нижче) або до 11 днів після закінчення лікування (див скорочений «період елімінації» нижче).

Необхідно виключити можливість вагітності перед початком лікування лефлуномідом!

Хвору слід попередити, що у випадку затримки менструації або при наявності інших ознак, що вказують на настання вагітності, вона має негайно повідомити про це лікарю з метою діагностики вагітності. Якщо тест виявиться позитивним, лікар має зважити ризик, якого може зазнати вагітна, приймаючи препарат, і повідомити про це пацієнтці. При першій затримці місячних можливо зменшити ризик для плода через приймання лефлуноміду за рахунок швидкого зниження рівня активного метаболіту в крові шляхом призначення процедури елімінації лефлуноміду з організму, яка описується нижче.

У ході невеликого перспективного дослідження за участю жінок (n = 64), які випадково завагітніли під час прийому лефлуноміду щонайдовше протягом трьох тижнів після зачаття, і після чого проводилася процедура виведення засобу, значущої різниці в загальній кількості істотних структурних вад (5,4%) порівняно з будь-якою з досліджуваних груп (4,2% у групі хворих пацієнтів і 4,2% у здорових вагітних жінок) не спостерігалося.

Жінкам, які приймають лефлуномід і бажають завагітніти, рекомендують виконати одну з процедур елімінації лефлуноміду з метою максимального зменшення можливого токсичного впливу А771726 на плід (концентрація А771726, нижча за 0,02 мг/л, вважається пов'язаною з мінімальним ризиком для плода).

Можливо, швидке зниження рівня вмісту активного метаболіту в крові за допомогою описаної нижче процедури виведення препарату допоможе при першій затримці менструації знизити ризик, якому піддається плід з боку лефлуноміду.

Період «очікування»

Можна очікувати, що концентрація А771726 у плазмі крові буде вище 0,02 мг/л протягом тривалого періоду. Вважається, що його концентрація зменшується до рівня нижче

0,02 мг/л через 2 роки після припинення лікування лефлуномідом.

Уперше концентрація А771726 у плазмі крові виміряється після закінчення дворічного періоду очікування.

Повторно концентрація А771726 у плазмі крові визначається як мінімум через 14 днів. Якщо величина обох вимірів нижче 0,02 мг/л, не очікується тератогенного ризику.

Процедура «елімінації»

Після припинення лікування лефлуномідом:

холестирамін по 8 г перорально 3 рази на добу протягом 11 днів;
в якості альтернативи перорально по 50 г активованого вугілля, подрібненого в порошок, приймається 4 рази на добу протягом 11 днів.

Незалежно від обраного способу елімінації препарату, до моменту запліднення слід двічі, з інтервалом щонайменше 14 днів, перевіряти концентрацію А771726 у плазмі, після чого зачекати із заплідненням протягом 45 днів з моменту, коли в аналізі вперше зафіксована концентрація А771726 нижче 0,02мг/л. Жінкам репродуктивного віку слід повідомити, що перед настанням вагітності необхідно перечекати 2 роки після відміни препарату. Якщо період очікування приблизно 2 роки за умов надійної контрацепції визнаний неприйнятним, то необхідно рекомендувати проведення процедури «елімінації».

І холестирамін, і активоване вугілля можуть впливати на абсорбцію естрогенів і прогестогенів, тому надійні пероральні протизаплідні засоби не дають 100% гарантії у період «елімінації». Рекомендується використовувати альтернативні методи контрацепції.

Лактація

Дослідження на тваринах свідчать, що лефлуномід і його метаболіти потрапляють у грудне молоко. У зв'язку з цим жінкам, які годують груддю, протипоказаний прийом лефлуноміду.

Діти. Препарат не застосовують пацієнтам віком до 18 років (ефективність і безпека застосування при ювенільному ревматоїдному артриті (ЮРА) не встановлені).

Особливості застосування

Не рекомендується одночасне застосування гепатотоксичних або гематотоксичних ХМАРЗ (наприклад, метотрексату).

Активний метаболіт лефлуноміду, A771726, має довгий період напіввиведення, який, як правило, складає від 1 до 4 тижнів. Можуть виникати серйозні небажані дії (наприклад, гепатотоксична дія, гематотоксична дія або алергійні реакції; див. нижче) навіть у тому випадку, якщо лікування лефлуномідом було припинено. Таким чином, при виникненні таких токсичних дій або з будь-якої іншої причини слід швидко вивести з організму A771726 і провести процедуру виведення. Ця процедура може повторюватися залежно від клінічних потреб.

Процедури виведення та інші рекомендовані дії у випадку бажаної або незапланованої вагітності наведені у розділі «Вагітність».

Реакції з боку печінки

Повідомлялося про рідкісні випадки тяжкої форми ушкодження печінки, включаючи випадки з летальним результатом, які мали місце під час лікування лефлуномідом. Більшість цих випадків виникала протягом перших 6 місяців лікування. Часто мало місце одночасне лікування іншими гепатотоксичними лікарськими засобами. Вважається доцільним здійснення моніторингу суворого дотримання рекомендацій.

Рівні АЛТ (ГПТС) слід перевіряти перед початком застосування лефлуноміду, а також із такою самою регулярністю, як і проведення розгорнутого аналізу крові (1 раз на 2 тижні), протягом перших 6 місяців лікування і через кожні 8 тижнів після його закінчення.

При підвищенні рівнів АЛТ (ГПТС) в 2–3 рази понад верхню межу норми слід розглядати можливість зменшення дози від 20 мг до 10 мг і щотижнево повинен здійснюватися моніторинг. Якщо підвищення рівнів АЛТ (ГПТС) більше 2 разів понад верхню межу норми триває або якщо має місце підвищення рівнів АЛТ більше 3 разів понад верхню межу норми, то прийом лефлуноміду слід припинити і розпочати процедуру виведення. Рекомендується продовжувати моніторинг печінкових ферментів після припинення лікування лефлуномідом до повернення рівнів печінкових ферментів до норми.

У зв'язку з можливим виникненням додаткових гепатотоксичних ефектів рекомендується уникати вживання алкоголю під час лікування лефлуномідом.

Оскільки активний метаболіт лефлуноміду, A771726, високою мірою зв'язується з білками і виводиться за рахунок печінкового метаболізму і секреції жовчі, передбачається підвищення рівнів A771726 у плазмі крові у пацієнтів з гіпопротеїнемією. Арава^® протипоказаний пацієнтам з тяжкою формою гіпопротеїнемії або порушенням функції печінки (див. розділ «Протипоказання»).

Гематологічні реакції

Разом з контролем рівнів АЛТ, перед початком лікування лефлуномідом, а також 1 раз на 2 тижні протягом перших 6 місяців лікування і 1 раз на 8 тижнів після його закінчення має проводитися розгорнутий аналіз крові, включаючи диференційний аналіз лейкоцитів і тромбоцитів.

У пацієнтів із попередньо існуючою анемією, лейкопенією і/або тромбоцитопенією, а також у пацієнтів із порушенням функції кісткового мозку або у пацієнтів з ризиком розвитку пригнічення функції кісткового мозку існує підвищений ризик гематологічних розладів. При виникненні таких ефектів слід розглядати можливість здійснення виведення (див. нижче) з метою зменшення рівнів A771726 у плазмі крові.

У випадку виникнення тяжких гематологічних ефектів, включаючи панцитопенію, прийом засобу Арава^® і будь-яке одночасне мієлосупресивне лікування слід припиняти і розпочинати процедуру виведення лефлуноміду.

Поєднання з іншими способами лікування

Застосування лефлуноміду з протималярійними засобами, які призначають при ревматичних захворюваннях (наприклад, хлорохіном і гідроксихлорохіном), внутрішньом'язовим або пероральним золотом, D-пеніциламіном, азатіоприном та іншими імуносупресивними засобами (за винятком метотрексату; див. розділ 4.5) до цього часу не досліджувалося. Ризик, пов'язаний з комбінованою терапією, особливо при довготривалому лікуванні, невідомий. Оскільки така терапія може призводити до додаткової або навіть взаємно підсилювальної токсичної дії (наприклад, гепато- або гематотоксичної дії), поєднання з іншими ХМАРЗ (наприклад, метотрексатом) не рекомендується.

Заходи перестороги слід вживати при застосуванні лефлуноміду з такими засобами, відмінними від НСПЗЗ, які метаболізуються CYP2C9, як фенітоїн, варфарин, фенпрокумон і толбутамід.

Перехід на інші способи лікування

Оскільки лефлуномід на довгий час залишається в організмі, перехід на інший ХМАРЗ (наприклад, метотрексат) без проведення процедури виведення (див. нижче) може підвищити ймовірність виникнення додаткових ризиків навіть після тривалого періоду після переходу (тобто кінетичної взаємодії, токсичної дії на органи).

Так само нещодавно перенесене лікування гепатотоксичними або гематотоксичними лікарськими засобами (наприклад, метотрексатом) може призводити до посилення побічних дій; таким чином, початок лікування лефлуномідом необхідно ретельно зважувати з урахуванням цих аспектів користі/ризику, а на початковому етапі після переходу рекомендується здійснення уважнішого моніторингу.

Реакції з боку шкіри

У випадку виразкового стоматиту прийом лефлуноміду слід припинити.

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки синдрому Стівенса-Джонсона або токсичного епідермального некролізу у пацієнтів, які лікувалися лефлуномідом. Щойно виникають реакції з боку шкіри і/або слизової оболонки, які дають привід для підозри розвитку таких тяжких реакцій, прийом препарату Арава^® і будь-яких інших лікарських засобів, які ймовірно, можуть бути пов'язаними з виникненням таких реакцій, слід припиняти, і негайно розпочинати процедуру виведення лефлуноміду. У таких випадках важливе значення має повне виведення, а повторне застосування лефлуноміду протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Інфекційні захворювання

Відомо, що лікарські засоби з імуносупресивними властивостями, подібні до лефлуноміду, можуть викликати у пацієнтів більшу схильність до інфекційних захворювань, включаючи опортуністичні інфекційні захворювання. Інфекційні захворювання можуть бути більш серйозними, і, таким чином, можуть вимагати раннього і інтенсивного лікування. У випадку виникнення тяжких неконтрольованих інфекційних захворювань може потребуватися призупинення лікування лефлуномідом і проведення процедури виведення, яка описується нижче.

Повідомлялося про рідкісні випадки прогресуючої мультифокальної лейкоцеребральної дистрофії (ПМЛД) у пацієнтів, які отримували лефлуномід разом з іншими імуносупресивними засобами.

Пацієнти з туберкуліновою реактивністю мають підлягати ретельному моніторингу через ризик реактивації туберкульозу.

Реакції з боку дихальної системи

Повідомлялося про інтерстиційний легеневий процес під час лікування лефлуномідом (див. розділ «Побічні ефекти»). Інтерстиціальний легеневий процес являє собою потенційно фатальний розлад, який може виникати у гострій формі під час терапії. Такі симптоми з боку легень, як кашель і ускладнене дихання, можуть бути причиною припинення терапії і, залежно від ситуації, проведення подальшого обстеження.

Артеріальний тиск

Артеріальний тиск слід перевіряти перед початком лікування лефлуномідом і періодично після його проведення.

Репродукція (рекомендації для чоловіків)

Пацієнтам чоловічої статі слід усвідомлювати можливість токсичної дії на плід з їхнього боку. Також під час лікування лефлуномідом повинна забезпечуватися надійна контрацепція.

Спеціальних даних про ризик токсичної дії на плід з боку чоловіка немає. Однак досліди на тваринах, спрямовані на оцінку цього специфічного ризику, не проводилися. Для мінімізації будь-якого можливого ризику чоловікам, які бажають стати батьком, слід розглянути можливість припинення прийому лефлуноміду і прийому колестираміну у дозі 8 г 3 рази на добу протягом 11 діб або 50 г активованого порошкоподібного вугілля 4 рази на добу протягом 11 діб.

У будь-якому випадку спочатку визначається концентрація A771726 у плазмі крові. Після цього концентрація A771726 у плазмі крові має повторно визначатися щонайменше через 14 діб. Якщо обидва значення концентрації у плазмі крові менші від 0,02 мг/л, а також після сплину періоду очікування принаймні в 3 місяці, то ризик токсичної дії на плід дуже низький.

Процедура виведення

Застосовується колестирамін у дозі 8 г 3 рази на добу. Інакше застосовуються 50 г активованого порошкоподібного вугілля 4 рази на добу. Тривалість повного виведення, як правило, становить 11 діб. Тривалість може змінюватися залежно від клінічних або лабораторних показників.

Лактоза

До складу засобу Арава^®входить лактоза. Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами неперенесення галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням всмоктування глюкози-галактози не слід застосовувати цей лікарський засіб.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

У разі виникнення такого побічного ефекту як запаморочення може порушитися здатність пацієнта концентрувати увагу та виявляти необхідну реакцію. У подібних випадках пацієнту слід утриматись від керування автомобілем і роботи зі складними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження взаємодій проводилося тільки на дорослих пацієнтах.

Посилення побічних явищ можливе у випадках нещодавнього попереднього, а також одночасного з Аравою^® застосування гепатотоксичних або гематотоксичних препаратів, а також при застосуванні цих препаратів після лікування Аравою^®без урахування періоду, необхідного для цілковитої елімінації препарату з організму. Таким чином, на початковому етапі після переходу рекомендується здійснення більш ретельного моніторингу рівня печінкових ферментів і гематологічних параметрів.

Застосування холестираміну або активованого вугілля призводить до швидкого та значного зменшення концентрації активного метаболіту лефлуноміду. Вважається, що це зумовлено порушенням рециркуляції А771726 у печінці і тонкій кишці та/або порушенням його шлунково-кишкового діалізу.

У рамках невеликого дослідження (n = 30) з одночасним застосуванням лефлуноміду (у дозі від 10 до 20 мг на добу) з метотрексатом (у дозі від 10 до 25 мг на тиждень) спостерігалося підвищення рівнів печінкових ферментів у 2–3 рази в 5 з 30 пацієнтів. Питання з підвищенням рівнів ферментів були вирішені, 2 з продовженням прийому обох засобів і 3 після припинення прийому лефлуноміду. Ще у 5 пацієнтів спостерігалося підвищення більше ніж у 3 рази. Всі вони теж продовжили дослідження, 2 з продовженням прийому обох засобів і 3 після припинення прийому лефлуноміду.

Рекомендується, щоб пацієнти, які приймають лефлуномід, не проходили лікування холестираміном або порошкоподібним активованим вугіллям, оскільки це призводить до швидкого і значного зменшення концентрації A771726 (активного метаболіту лефлуноміду; також див. розділ «Фармакологічні властивості») в плазмі крові. Вважається, що механізм цього явища обумовлений призупиненням ентерогепатичного метаболічного циклу і/або шлунково-кишковим діалізом A771726.

Пацієнти, які отримували лікування препаратами групи нестероїдних протизапальних засобів та/або кортикостероїдами до початку лікування препаратом Арава^®, можуть продовжувати їх приймання одночасно з препаратом Арава^®.

Ферменти, що беруть участь у метаболізмі лефлуноміду та його метаболітів, точно невідомі. Дослідження in vivo його взаємодії з циметидином (неспецифічним інгібітором цитохрому Р450) показало відсутність істотної взаємодії. Після супутнього введення одноразової дози лефлуноміду особам, які одержували багаторазові дози рифампіцину (неспецифічного індуктора цитохрому Р450), пікові рівні А771726 зросли приблизно на

40%, тоді як площа під кривою концентрація-час істотно не змінилась. Механізм цього ефекту невідомий.

При проведенні дослідження щодо взаємодії між лефлуномідом та метотрексатом було виявлено підвищення рівня печінкових ферментів.

In vivo продемонстрована відсутність взаємодії між лефлуномідом і трифазними контрацептивами.

Існують повідомлення про збільшення протромбінового часу при застосуванні лефлуноміду у поєднанні з варфарином.

Призначення лефлуноміду одночасно з протималярійними препаратами, які застосовуються для лікування ревматизму (хлорхінолони, гідроксихлорхінолони), препаратами золота (перорально або внутрішньом'язово), Д-пеніциламіном, азатіоприном та іншими імуносупресивними препаратами (циклоспорином, метотрексатом) дотепер вивчено недостатньо.

Дані про несумісність лефлуноміду з іншими препаратами відсутні.

Дослідження іn vitro свідчать, що A771726 інгібує активність цитохрому P4502C9 (CYP2C9). У клінічних випробуваннях при одночасному застосуванні лефлуноміду і НСПЗЗ, які метаболізуються CYP2C9, проблеми з безпекою не спостерігалися. Рекомендується вжиття заходів перестороги у випадку, коли лефлуномід приймається з такими засобами, відмінними від НСПЗЗ, які метаболізуються CYP2C9, як фенітоїн, толбутамід, варварин і фенопрокумон.

Вакцинація.

Клінічних даних про ефективність і безпеку вакцинації у період приймання лефлуноміду немає, однак вакцинація живими вакцинами не рекомендована. Тривалий період напіввиведення препарату вимагає визначення термінів, коли застосування живої вакцини може бути дозволено після припинення лікування лефлуномідом.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Лефлуномід становить собою «хворобо-модифікуючий антиревматичний засіб» з антипроліферативними властивостями.

Фармакологічні властивості

у тварин

Лефлуномід ефективний на тваринних моделях артриту та інших аутоімунних захворювань і трансплантації, головним чином якщо застосовується під час фази сенсибілізації. Він має імуномодулюючі/імуносупресивні властивості, діє як антипроліферативний засіб, а також виявляє протизапальні властивості. Лефлуномід показує найліпшу захисну дію на тваринних моделях автоімунних захворювань, коли застосовується на ранній стадії розвитку захворювання.

In vivo, він швидко і майже повністю метаболізується до A771726, активного в умовах in vitro і вважається відповідальним за терапевтичний ефект.

Спосіб дії

A771726, активний метаболіт лефлуноміду, пригнічує людський фермент дигідрооротатдегідрогеназу (ДГОДГ) і виявляє антипроліферативну активність.

Ревматоїдний артрит

Ефективність засобу Арава^® в лікуванні ревматоїдного артриту була продемонстрована в 4 контрольованих випробуваннях (1 фази II і 3 фази III). У випробуванні фази II, в рамках дослідження YU203, було у випадковому порядку відібрано 402 суб'єкти з активною формою ревматоїдного артриту для прийому плацебо (n = 102), лефлуноміду у дозі 5 мг, 10 мг або 25 мг/добу. Тривалість лікування складала 6 місяців.

Всі пацієнти, які приймали лефлуномід у рамках випробувань фази III, приймали початкову дозу в 100 мг протягом 3 діб. У дослідженні MN301 було у випадковому порядку відібрано 358 суб'єктів з активною формою ревматоїдного артриту для прийому лефлуноміду у дозі 20 мг/добу, сульфасалазину в дозі 2 г/добу або плацебо. Тривалість лікування складала 6 місяців.

Дослідження MN303 становило собою необов'язкове 6-місячне сліпе продовження дослідження MN301 без участі групи, яка приймала плацебо, за результатами якого здійснювалося 12-місячне порівняння лефлуноміду і сульфасалазину.

У дослідженні MN302 було у випадковому порядку відібрано 999 суб'єктів з активною формою ревматоїдного артриту для прийому лефлуноміду у дозі 20 мг/добу або метотрексату у дозі 7,5 мг/тиждень зі збільшенням дози до 15 мг/тиждень. Додання фолату було необов'язковим і застосовувалося тільки в 10% пацієнтів. Тривалість лікування складала 12 місяців.

У дослідженні US301 у випадковому порядку було відібрано 482 суб'єктів з активною формою ревматоїдного артриту для прийому лефлуноміду в дозі 20 мг/добу, метотрексату в дозі 7,5 мг/тиждень зі збільшенням дози до 15 мг/тиждень або плацебо. Усі пацієнти приймали фолат у дозі 1 мг двічі на добу. Тривалість лікування складала 12 місяців.

Лефлуномід у добовій дозі принаймні 10 мг (від 10 до 25 мг в рамках дослідження YU203, 20 мг в рамках досліджень MN301 і US301) мав статистично більш значущу перевагу над плацебо при послабленні ознак і симптомів ревматоїдного артриту в усіх

3 контрольованих плацебо випробуваннях. Показники відповіді Американського Коледжу Ревматології в рамках дослідження YU203 становили 27,7% для плацебо, 31,9% для дози 5 мг, 50,5% для дози 10 мг і 54,5% для дози 25 мг/добу. У рамках випробувань фази III показники відповіді АКР для лефлуноміду у дозі 20 мг/добу порівняно з плацебо становили 54,6% проти 28,6% (дослідження MN301), а також 49,4% проти 26,3% (дослідження US301). Через 12 місяців активного лікування показники відповіді АКР в пацієнтів, які приймали лефлуномід, становили 52,3% (дослідження MN301/303), 50,5% (дослідження MN302) і 49,4% (дослідження US301) порівняно з 53,8% (дослідження MN301/303) в пацієнтів, які приймали сульфасалазин, 64,8% (дослідження MN302) і

43,9% (дослідження US301) у пацієнтів, які приймали метотрексат. У дослідженні MN302 лефлуномід був значно менш ефективним, ніж метотрексат. Однак, в дослідженні US301 в основних параметрах ефективності суттєвої різниці між лефлуномідом і метотрексатом не спостерігалося. Різниці між лефлуномідом і сульфасалазином не спостерігалося (дослідження MN301). Ефект лікування лефлуномідом проявлявся до 1 місяця, стабілізувався до 3–6 місяців і зберігався протягом усього курсу лікування.

У рамках рандомізованого, подвійно сліпого дослідження з паралельними групами без урахування найнижчих показників здійснювалося порівняння відносної ефективності двох різних добових підтримувальних доз лефлуноміду, 10 мг і 20 мг. За його результатами можна дійти висновку про те, що ефективність підтримувальної дози 20 мг була більшою, з іншого боку — більшою була безпечність дози 10 мг 1 раз на добу.

Педіатрія

Лефлуномід досліджувався у рамках окремого багатоцентрового, рандомізованого, подвійно сліпого, активно контрольованого випробування за участю 94 пацієнтів (47 на одну групу) з поліартикулярною формою ювенільного ревматоїдного артриту. Пацієнти були віком від 3 до 17 років і мали активну форму поліартикулярної форми ЮРА незалежно від типу виникнення, яка була стійкою до дії метотрексату або лефлуноміду. У цьому випробуванні ударна доза і підтримувальна доза лефлуноміду визначалася за трьома ваговими категоріями: <20 кг, 20–40 кг і >40 кг. Через 16 тижнів лікування різниця у показниках відповіді була статистично значущою на користь метотрексату для Визначення Поліпшення Стану (ВПС) при ЮРА як ≥30% (p = 0,02). В осіб, які брали участь у випробуванні, ця відповідь зберігалася протягом 48 тижнів. Картина побічний проявів лефлуноміду і метотрексату здається подібною, проте доза, яка застосовувалася суб'єктами з меншою вагою, давала відносно низький результат. Ці дані не дозволяють давати рекомендацій стосовно розмірів ефективних і безпечних доз.

Псоріатичний артрит

Ефективність засобу Арава^® була продемонстрована у рамках одного контрольованого, рандомізованого, подвійно сліпого дослідження 3L01 за участю 188 пацієнтів з псоріатичним артритом, які лікувалися дозою 20 мг/добу. Тривалість лікування складала

6 місяців.

Лефлуномід у дозі 20 мг/добу мав значні переваги над плацебо при послабленні симптомів артриту у пацієнтів з псоріатичним артритом: до 6-го місяця КВПА (Критерії Відповіді на лікування Псоріатичного Артриту) в осіб, які брали участь у випробуванні, становили 59% у групі, яка приймала лефлуномід, і 29,7% у групі, яка приймала плацебо (p<0,0001). Ефект лефлуноміду на поліпшення функції і зменшення пошкоджень шкіри був помірним.

Фармакокінетика

Лефлуномід швидко перетворюється на активний метаболіт, A771726, шляхом досистемного метаболізму (відкриванням кільця) у стінках кишечнику і печінці. У рамках дослідження із застосуванням міченого радіонуклідом ¹⁴C-лефлуноміду за участю трьох здорових добровольців у плазмі крові, сечі або фекаліях лефлуноміду у незмінному вигляді виявлено не було. У рамках інших досліджень рівні незмінного лефлуноміду у плазмі крові виявлялися рідко, однак ці рівні вимірювалися нг/мл. Єдиним міченим радіонуклідом метаболітом, який виявлявся у плазмі крові, був A771726. Цей метаболіт обумовлює головним чином всю активність Арава^® in vivo.

Всмоктування

Дані про виведення, отримані при дослідженні із застосуванням ¹⁴C, вказували на те, що всмоктується щонайменше від 82 до 95% дози. Час до досягнення максимальних концентрацій A771726 у плазмі крові дуже неоднаковий; максимальні рівні у плазмі крові можуть досягатися від 1 до 24 годин після разового застосування. Лефлуномід можна приймати з їжею, оскільки об`єм всмоктування в ситому стані і натще схожий. У зв'язку з дуже довгим періодом напіввиведення A771726 (приблизно 2 тижні) у клінічних випробуваннях для забезпечення швидкого досягнення стабільних рівнів A771726 застосовувалася ударна доза 100 мг протягом 3 діб. За оцінками, без ударної дози для досягнення стабільних концентрацій у плазмі крові може потребуватися майже два місяці прийому доз. У рамках досліджень з багаторазовим прийомом доз пацієнтами із ревматоїдним артритом фармакокінетичні параметри A771726 в діапазоні доз від 5 до

25 мг були лінійними. У цих дослідженнях клінічний ефект був тісно пов'язаний з концентрацією A771726 у плазмі крові і з добовою дозою лефлуноміду. При рівні дози в 20 мг/добу середня концентрація A771726 у плазмі крові в стабільному стані становить приблизно 35 мкг/мл. У стабільному стані рівні в плазмі крові накопичуються приблизно в 33–35 разів порівняно з разовою дозою.

Розподіл

У плазмі людини A771726 в великому об'ємі зв'язується з білком (альбуміном). Незв'язана фракція A771726 складає близько 0,62%. Зв'язування A771726 відбувається лінійно в межах діапазону терапевтичної концентрації. Зв'язування A771726 виявилося незначно послабленим і більш варіативним у плазмі крові пацієнтів з ревматоїдним артритом або хронічною нирковою недостатністю. Екстенсивне зв'язування A771726 з білком може призводити до витіснення інших засобів, які високою мірою зв'язуються з білками. Однак результати дослідження взаємодії при зв'язуванні з білками в умовах in vitro з застосуванням варфарину у клінічно доцільних концентраціях взаємодії не показали. Подібні дослідження показали, що ібупрофен і диклофенак не витісняли A771726, причому незв'язана фракція A771726 зростала в 2–3 рази в присутності толбутаміду. A771726 витісняв ібупрофен, диклофенак і толбутамід, проте незв'язана фракція цих засобів зростала лише на 10%-50%. Немає вказівок на те, що ці ефекти мають клінічне значення. При великому обсязі зв'язування з білками A771726 має низький очевидний обсяг розподілу (приблизно 11 літрів). Переважного поглинання еритроцитами не відбувається.

Метаболізм

Лефлуномід метаболізується до одного основного (A771726) і багатьох другорядних метаболітів, включаючи ТФМА (4-трифторметиланілін). Метаболічне біоперетворення лефлуноміду на A771726 і наступний метаболізм A771726 не контролюється одним ферментом, і було показано, що він зустрічається в мікросомних і цитозольних клітинних фракціях. Результати досліджень взаємодії з застосуванням циметидину (неспецифічного інгібітора цитохрому P450) і рифампіцину (неспецифічного індуктора цитохрому P450) вказують на те, що в умовах in vivo ферменти CYP беруть участь у метаболізмі лефлуноміду тільки в незначній мірі.

Виведення

Виведення A771726 відбувається повільно і характеризується очевидним кліренсом в

31 мл/год. У пацієнтів період напіввиведення становить приблизно 2 тижні. Після застосування міченої радіонуклідом дози лефлуноміду радіоактивність в однаковому обсязі спостерігалася у фекаліях, ймовірно, за рахунок міліарного виведення, і в сечі. A771726 продовжував виявлятися в сечі і фекаліях через 36 діб після разового прийому. Основними метаболітами, які виводилися з сечею, були продукти глюкуронідів, похідні лефлуноміду (головним чином у зразках, відібраних від 0 до 24 годин), і похідна оксалінової кислоти A771726. Основним компонентом, який виводився з фекаліями, був A771726.

Було показано, що в людини пероральне застосування суспензії порошкоподібного активованого вугілля або колестираміну призводить до швидкого і значного збільшення швидкості виведення A771726 і зменшення його концентрацій у плазмі крові (див. розділ «Передозування»). Вважається, що це досягається за рахунок механізму шлунково-кишкового діалізу і/або призупинення ентерогепатичного метаболічного циклу.

Фармакокінетика при нирковій недостатності

Лефлуномід перорально застосовувався як разова доза в 100 мг 3 пацієнтами, які проходили гемодіаліз, і 3 пацієнтами, які проходили тривалий перитонеальний діаліз (ТПД). Фармакокінетика A771726 в суб'єктів, які проходили ТПД, виявилася подібною до фармакокінетики у здорових добровольців. Більш швидке виведення A771726 спостерігалося в суб'єктів, які проходили гемодіаліз, що не обумовлювалося екстрагуванням лікарського засобу в діалізаті.

Фармакокінетика при печінковій недостатності

Стосовно лікування пацієнтів з печінковою недостатністю даних немає. Активний метаболіт A771726 значною мірою зв'язується з білками і виводиться за рахунок печінкового метаболізму і секреції жовчі. Ці процеси можуть порушуватися з боку дисфункції печінки.

Фармакокінетика в педіатричних пацієнтів

Фармакокінетика A771726 після перорального застосування лефлуноміду досліджувалася в 73 педіатричних пацієнтів з поліартикулярною формою ювенільного ревматоїдного артриту (ЮРА) віком від 3 до 17 років. Результати аналізу фармакокінетики в цій групі пацієнтів у рамках цих випробувань показали, що пацієнти з масою тіла ≤40 кг зазнають меншої системної дії (визначається як C_ss) A771726 порівняно з дорослими пацієнтами з ревматоїдним артритом (див. розділ 4.2).

Фармакокінетика в осіб літнього віку

Дані про фармакокінетику в осіб літнього віку (>65 років) обмежені, проте відповідають даних про фармакокінетику у дорослих людей молодшого віку.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 10 мг — круглі двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, від білого до майже білого кольору, з гравіюванням ZBN з одного боку;

таблетки по 20 мг — тригранні від жовтуватого до блідо-коричнювато-жовтуватого кольору таблетки, вкриті оболонкою, сферичної форми, з гравіюванням ZBO з одного боку;

таблетки по 100 мг — круглі таблетки, вкриті оболонкою, від білого до майже білого кольору, з гравіюванням ZBP з одного боку.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Таблетки по 10 мг і 20 мг. Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі не вище +25 °С у щільно закритому флаконі.

Таблетки по 100 мг. Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище +25 °С.

Упаковка

Таблетки по 10 мг і 20 мг.

№ 30: по 30 таблеток у флаконі; по 1 флакону, з кришечкою, що закручується, з вологопоглиначем, у картонній коробці.

Таблетки по 100 мг.

№ 3: по 3 таблетки у блістері, по 1 блістеру в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Санофі Вінтроп Індастріа, Франція/ Sanofi Winthrop Industrie, France

Місцезнаходження

56, рут де Шуазі-о-Бак, F-60205 Комп'єнь Седекс, Франція/

56, route de Choisy-au-Bac, F-60205 Compiegne Cedex, France.

Арава® таблетки, вкриті оболонкою 20 мг, Санофі-Авентіс Україна ТОВ (Україна)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату АРАВА®

(ARAVA®)

Склад

Лікарська форма

Фармакотерапевтична група

Клінічні характеристики

Показання

Протипоказання

Спосіб застосування та дози

Побічні реакції

Передозування

Особливості застосування

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Фармакологічні властивості

Фармакологічні властивості

Фармацевтичні характеристики

Термін придатності

Умови зберігання

Упаковка

Категорія відпуску

Виробник

Місцезнаходження

для медичного застосування препарату АРАВА^®

(ARAVA^®)

АРАВА® (ARAVA) - Київ Лікарський препарат - ціни

АРАВА^® (ARAVA) - Київ Лікарський препарат - ціни