Сульфадиметоксин являє собою антибактеріальний препарат тривалої дії з групи сульфаніламідів. Історія сульфаніламідних препаратів починається із синтезу стрептоциду в 1935 р., а сульфаніламіди з пролонгованою дією з’явилися у 1955 р. Із моменту відкриття першого препарату і дотепер цікавість до препаратів сульфаніламідного ряду то підвищується, то знову знижується, оскільки з плином часу найбільш поширені збудники інфекційні хвороб стають резистентними до антибактеріальних препаратів. Уже у 60-ті роки ХХ ст. з’явилися дослідження, які описували клінічне застосування сульфадиметоксину, його біохімічні властивості та спектр дії. Тим більше що препарат застосовується не лише для лікування захворювань у людини, а й у ветеринарній медицині (Bridges J.W., 1968).
За своєю хімічною структурою сульфадиметоксин є гетероциклічним з’єднанням. Він погано розчиняється у воді, але добре — у слаболужних та слабокислих середовищах, що забезпечує його легке розчинення у просвіті шлунка та тонкої кишки.

Механізм дії

Механізм його дії реалізується через конкуруючий антагонізм із параамінобензойною кислотою (ПАБК). Мікроорганізми використовують ПАБК для синтезу фолієвої кислоти із подальшим її перетворенням у дигідрофолат і тетрагідрофолат. Ці дві речовини необхідні для синтезу пуринових та піримідинових основ. Сульфадиметоксин включається у бактеріальний метаболізм замість ПАБК завдяки своєму сульфаніламідному фрагменту, що призводить до загибелі мікробних клітин. За рахунок цього сульфадиметоксин чинить бактеріостатичну дію. Оскільки фолієва кислота не синтезується в організмі людини, препарат не чинить дії на його клітини. Активний по відношенню до багатьох грампозитивних (S. pneumoniae, Staphylococcus spp., Streptococcus spp.) та грамнегативних бактерій (E. coli, Klebsiella pneumoniae, Sh. dysenteriae, Proteus spp.), а також по відношенню до хламідій, токсоплазми та малярійних плазмодіїв.

Показання до застосування Сульфадиметоксину:

• ЛОР-інфекції (ангіна, отит, синусити);
• респіраторні інфекції (бактеріальні бронхіти, пневмонія);
• інфекційні ураження жовчовивідних шляхів;
• специфічні та неспецифічні бактеріальні інфекції сечовивідних шляхів (Seneca H., 1966);
• кишкові інфекції (дизентерія, шигельоз) (Никонов В.А., 1968);
• бактеріальні менінгіти;
• специфічні інфекційні ураження шкіри та слизових оболонок (трахома, гонорея (Скуратович А.А., 1973), бешиха, піодермія) (Cordero A., 1962);
• токсоплазмоз;
• резистентні форми малярії (рекомендовано застосовувати в комбінації з протималярійними препаратами) (Korolkovas A., 1978).
Перспективним новим напрямом для застосування сульфадиметоксину та інших сульфаніламідів є використання їхніх лігандів із платиною або кобальтом у хіміотерапії пухлин товстої кишки та молочної залози (Khowdiary M.M., 2016).

Режим дозування

Сульфадиметоксин застосовується для лікування інфекцій легкого та середнього ступеня тяжкості у дорослих та дітей віком від 3 років. Таблетки по 500 мг приймають всередину 1 р/добу в один і той же час. При цьому терапевтична доза для дорослих становить 1–2 г, а підтримувальна — 0,5–1 г. Для дітей терапевтична доза визначається з розрахунку 25 мг на 1 кг маси тіла, а підтримувальна, відповідно, — 12,5 мг/кг. Таблетку слід ковтати цілою, не рекомендовано подрібнювати або розжовувати (інструкція МОЗ України). У разі пропуску чергового прийому препарату не слід подвоювати дозу під час наступного застосування.
Після прийому всередину препарат всмоктується слизовою оболонкою ШКТ відносно повільно. Після одноразового застосування сульфадиметоксин визначається у крові вже через 30 хв, однак його максимальна концентрація досягається в інтервалі 8–12 год. Т_½ — 24–56 год, що дозволяє приймати препарат 1 р/добу. Діюча речовина біотрансформується у печінці шляхом кон’югації з сульфатним залишком або глюкуроновою кислотою (Mengelers M.J., 1997). Тривале виведення пов’язане як з властивістю Сульфадиметоксину зв’язуватися з білками плазми крові (до 90%), так і з такою особливістю, як реабсорбція нирками з первинної сечі. Цікаво, що сульфадиметоксин-глюкуронід у подальшому проходить той самий шлях, що і кон’югований білірубін, тому в разі застосування препарату у хворих із механічною жовтяницею кількість екскретованого нирками метаболіту зростає пропорційно білірубінурії (Eremeishvili M.G., 1983). Що цікаво, метаболізм сульфадиметоксину не змінюється при комбінації з такими індукторами цитохрому Р450, як, наприклад, фенобарбітал (Макаров В.А., 1978). У разі пошкодження ниркової паренхіми (наприклад нефротичний синдром) знижується реабсорбція метаболітів препарату та зростає швидкість його виведення з організму (Бобров В.И., 1981).
Тривалість курсу лікування визначають таким чином: спочатку призначають терапевтичну дозу препарату, а після нормалізації температури тіла — на 2–3 дні підтримувальну. Таким чином, курс лікування зазвичай займає від 7 до 14 днів залежно від тяжкості перебігу інфекційного захворювання.
Препарат проникає через гістогематичні бар’єри, у тому числі через плаценту, тому його застосування протипоказане у період вагітності та годування грудьми. Однак він гірше, аніж інші сульфаніламіди, проникає через гематоенцефалічний бар’єр, тому недоцільно застосовувати його для лікування гнійних менінгітів. Експерименти на тваринах показали (Davis D.R., 1975), що при застосуванні сульфадиметоксину у вагітних самок сліди препарату виявляють у крові та тканинах новонароджених дитинчат, що може викликати у них розвиток патологічної гіпербілірубінемії. Окрім того, доведено (Kishida K., 2004), що метаболіти сульфадиметоксину екскретуються в молоко.

Побічні реакції

До побічних ефектів належать диспептичні явища (сухість у роті, спрага, біль у животі, нудота, блювання), гематологічні симптоми (гемолітична анемія, лейкопенія, агранулоцитоз, метгемоглобінемія), порушення функції печінки (холестаз, жовтяниця, підвищення рівня печінкових трансаміназ) навіть до медикаментозного токсичного гепатиту (Kaufman S.F., 1967), що обумовлює існуючі протипоказання.
Застосування Сульфадиметоксину протипоказане при непереносимості діючої речовини або допоміжних компонентів, а також якщо у хворого раніше відмічалися реакції непереносимості інших сульфаніламідних препаратів. До того ж не слід призначати його для лікування пацієнтів із гематологічною патологією (агранулоцитоз, гемолітична анемія, порфирія, пригнічення кровотворення у кістковому мозку, дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази), нирковою/печінковою/серцевою недостатністю, тяжкими алергодерматитами. Для лікування підтвердженої метгемоглобінемії використовується 1% розчин метиленового синього, який вводять в/в. У тяжких випадках можна також призначити форсований діурез або гемодіаліз.
Іноді при застосуванні сульфадиметоксину спостерігаються такі неврологічні розлади, як головний біль, запаморочення, сонливість, периферична та оптична нейропатія. Враховуючи такий побічний ефект, під час терапії необхідно відмовитися від керування транспортними засобами та інших видів діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги.
Окрім того, специфічним побічним ефектом сульфадиметоксину є кристалурія, яка може проявлятися болем у попереку, зміною кольору сечі (навіть до гематурії). Аби максимально зменшити прояви цього побічного ефекту, на весь термін прийому препарату хворому рекомендують додатково велику кількість лужного пиття.
Іноді при застосуванні сульфадиметоксину розвиваються тяжкі реакції непереносимості: фіброзуючий альвеоліт, псевдомембранозний коліт, синдром Стівенса — Джонсона, синдром Лаєлла. Окрім того, спостерігаються дерматологічні реакції — алергодерматити, кропив’янка та фотосенсибілізація.
Оскільки сульфадиметоксин є бактеріостатичним препаратом, то для досягнення стійкого клінічного ефекту необхідно поєднувати його із бактерицидними антибактеріальними препаратами, а також із засобами для симптоматичного лікування. Однак при цьому слід враховувати наступні факти медикаментозної взаємодії.

Особливі вказівки

Активність та токсичність сульфадиметоксину підвищується при одночасному застосуванні з:
• парааміносаліциловою кислотою;
• барбітуратами;
• похідними піразолону;
• індометацином;
• саліцилатами;
• метотрексатом;
• фенітоїном.
Дія сульфадиметоксину знижується при поєднаному застосуванні з:
• фолієвою кислотою;
• бактерицидними антибіотиками (у тому числі цефалоспоринами, пеніцилінами);
• хлорамфеніколом;
• нітрофуранами;
• налідиксовою кислотою;
• прокаїном.
Сульфадиметоксин має властивість посилювати дію:
• НПЗП;
• похідних сульфонілсечовини;
• антагоністів вітаміну К;
• еритроміцину;
• лінкоміцину;
• тетрацикліну.
Сульфадиметоксин знижує ефект оральних контрацептивів. Протипоказане одночасне застосування з непрямими антикоагулянтами (неодикумарин, фенітоїн). Окрім того, якщо одночасно приймають препарати, що закислюють сечу, може спостерігатися посилення кристалурії з утворенням каменів або накопичення піску в нирках чи сечовивідних шляхах. Для контролю під час лікування необхідно регулярно проводити мікроскопію осаду сечі.
Сульфадиметоксин активний по відношенню до стрептококів, проте не сприяє їх повноцінній ерадикації, тому не може бути призначений для лікування інфекцій, що викликані бета-гемолітичним стрептококом групи А через ризик аутоімунних ускладнень (гломерулонефрит, ревматизм). Таким пацієнтам після первинної терапії необхідно доповнювати комплекс лікування бактерицидними антибіотиками пролонгованої дії та десенсибілізуючими засобами.
Для пацієнтів похилого віку зростає ризик розвитку тяжких побічних реакцій, тому для їх лікування краще підбирати інші протимікробні препарати.

Висновок

Таким чином, Сульфадиметоксин є антимікробним препаратом широкого спектру дії. Він зручний для застосування, оскільки не потрібно забезпечувати парентеральний шлях введення — діюча речовина чудово всмоктується після прийому таблеток всередину. Окрім того, тривалий період підтримки терапевтичної концентрації препарату в крові дозволяє приймати його 1 р/добу, що є зручним режимом дозування. Оскільки сульфадиметоксин — бактеріостатичний препарат, він чудово підходить для стартової терапії, навіть якщо існує ризик розвитку токсемії з прогресуванням в інфекційно-токсичний шок. У подальшому після стабілізації стану можна доповнити або замінити його антибіотиком із бактерицидним механізмом дії. Зручна форма випуску дозволяє підібрати індивідуальну дозу як для дорослих, так і для дітей. Проте не слід забувати про ризик розвитку побічних ефектів чи передозування препарату при його самостійному призначенні. І все-таки препарат час від часу стає актуальним, тому він має бути наявним в арсеналі як лікарів загальної практики, так і вузьких спеціалістів.