Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ідаруцизумаб є специфічним реверсивним агентом для дабігатрану. Він являє собою фрагмент моноклональних антитіл людини (Fab), який зв’язується з дабігатраном з дуже високою спорідненістю, приблизно в 300 разів вищою, ніж зв’язуюча спорідненість дабігатрану до тромбіну. Для комплексу ідаруцизумаб–дабігатран характерні швидка реакція та дуже повільний розпад, результатом якого є утворення дуже стабільного комплексу. Ідаруцизумаб сильно і специфічно зв’язується із дабігатраном і його метаболітами та нейтралізує їхній антикоагулянтний ефект.

Вплив на фармакодинаміку

Фармакодинаміка ідаруцизумабу після введення дабігатрану етексилату вивчалась у 141 пацієнта під час досліджень фази I. Результати порівнювали з результатами у репрезентативній підгрупі з 6 здорових добровольців віком від 45 до 64 років, які отримували дозу 5 г шляхом внутрішньовенної інфузії. Середня пікова експозиція дабігатрану у досліджуваних здорових добровольців спостерігалась в діапазоні 150 мг дабігатрану етексилату двічі на добу.

Вплив ідаруцизумабу на експозицію та антикоагулянтну дію дабігатрану

Одразу після введення ідаруцизумабу плазмові концентрації незв’язаного дабігатрану знизились більш ніж на 99%, до рівнів, при яких не було проявів антикоагулянтної дії.

У більшості пацієнтів спостерігалася тривала зміна концентрації дабігатрану в плазмі крові протягом 12 годин (≥ 90%). У підгрупі пацієнтів спостерігалося відновлення плазмових рівнів незв’язаного дабігатрану та одночасне збільшення часу згортання крові, ймовірно, в результаті перерозподілу дабігатрану з периферії. Це відбувалось через 1–24 години після застосування ідаруцизумабу, головним чином у момент часу ≥ 12 год.

Дабігатран пролонгує час згортання маркерів коагуляційної активності, а саме: розведеного тромбінового часу (рТЧ), тромбінового часу (ТЧ), активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) та екаринового часу згортання крові (ЕЧЗК), — які дають приблизне уявлення про інтенсивність антикоагулянтного впливу. Значення в межах норми після застосування ідаруцизумабу свідчить про те, що пацієнт більше не отримує антикоагулянтну терапію. Значення вище норми може свідчити про залишковий активний дабігатран або інші клінічні стани, наприклад про наявність інших засобів або трансфузійну коагулопатію. Ці тести використовуються для оцінки антикоагулянтного ефекту дабігатрану. Повна або тривала зміна спричиненої дабігатраном пролонгації часу згортання крові спостерігалась одразу після інфузії ідаруцизумабу, що тривало впродовж усього періоду спостереження (щонайменше 24 години).

Показники тесту генерації тромбіну

Дабігатран чинить виражений вплив на показники ендогенного тромбінового потенціалу (ЕТП). Лікування ідаруцизумабом нормалізувало як співвідношення періоду ініціації утворення тромбіну, так і співвідношення часу до піка початкових рівнів через 0,5–12 годин після закінчення інфузії ідаруцизумабу. Ідаруцизумаб як монотерапія не проявляв прокоагулянтного ефекту, виміряного як ЕТП. Це дає підставу вважати, що ідаруцизумаб не проявляє протромботичного ефекту.

Повторне застосування дабігатрану етексилату

Через 24 години після інфузії ідаруцизумабу повторне застосування дабігатрану етексилату спричиняло очікувану антикоагулянтну дію.

Клінічна ефективність та безпека

Досліджувана популяція пацієнтів включала здорових добровольців та пацієнтів з особливими характеристиками, такими як вік, маса тіла, раса, стать і наявність порушення функції нирок. Під час цих досліджень діапазон доз ідаруцизумабу становив від 20 мг до 8 г, а час проведення інфузії — від 5 хвилин до 1 години.

Репрезентативні значення фармакокінетичних та фармакодинамічних параметрів були встановлені у здорових добровольців віком від 45 до 64 років, які отримували 5 г ідаруцизумабу.

У дослідженні щодо лікування дорослих пацієнтів при загрозі неконтрольованих чи небезпечних для життя епізодів кровотечі (група A) на фоні застосування дабігатрану або у разі виникнення необхідності невідкладної операції чи екстрених маніпуляцій (група B) первинною кінцевою точкою був максимальний відсоток нейтралізації антикоагулянтного ефекту дабігатрану протягом 4 годин після застосування ідаруцизумабу на основі значень розведеного тромбінового часу (рТЧ) або екаринового часу згортання крові (ЕЧЗК), встановлених у центральній лабораторії. Ключовою вторинною кінцевою точкою було відновлення гемостазу.

Результати клінічного дослідження щодо 503 пацієнтів: 301 пацієнт із серйозною кровотечею (група A) та 202 пацієнти, які вимагали екстрених маніпуляцій/хірургічних операцій (група B). Приблизно половина з цих пацієнтів в кожній групі була чоловічої статі. Середній вік становив 78 років, а середній кліренс креатиніну — 52,6 мл/хв. 61,5% пацієнтів у групі A та 62,4% пацієнтів у групі В отримували дабігатран в дозі 110 мг двічі на добу.

Нейтралізація могла бути оцінена тільки для тих пацієнтів, у кого був подовжений час коагуляції до початку терапії ідаруцизумабом. У більшості пацієнтів у групах A та B відзначалась повна нейтралізація антикоагулянтного ефекту дабігатрану (рТЧ 98,7%; ЕЧЗК 82,2%; АЧТЧ 92,5% у оцінених пацієнтів обох груп) у перші 4 години після введення 5 г ідаруцизумабу. Нейтралізуючий ефект був очевидним одразу після застосування.

Відновлення гемостазу було досягнуто у 80,3% обстежених пацієнтів, які мали значну кровотечу, а нормальний гемостаз спостерігався у 93,4% пацієнтів, які потребували екстрених маніпуляцій.

З усіх 503 пацієнтів 101 пацієнт помер; кожна з цих смертей могла бути або ускладненням основного стану, або пов’язаною із супутніми захворюваннями. Відмічено тромботичні ускладнення у 34 хворих (23 з 34 пацієнтів не отримували антитромботичну терапію для лікування ускладнення), і в кожному з цих випадків тромботичні явища можна розглядати як ускладнення основного захворювання пацієнта. Повідомлялось про помірні симптоми підвищеної гіперчутливості (лихоманку, бронхоспазм, гіпервентиляцію, висип і свербіж). Причинно-наслідковий зв’язок між введенням ідаруцизумабу і побічними реакціями не може бути встановлений.

Імуногенність

Були протестовані зразки сироватки, взяті у 283 пацієнтів у І фазі дослідження (224 добровольці отримували ідаруцизумаб), та 501 пацієнт тестувався для виявлення антитіл до ідаруцизумабу до і після лікування. Антитіла з перехресною реактивністю до ідаруцизумабу були виявлені приблизно у 12% (33 з 283) досліджуваних у фазі І та у 3,8% (19 з 501) пацієнтів. Не спостерігалося впливу на фармакокінетику або на нейтралізуючий ефект ідаруцизумабу чи реакцій гіперчутливості.

Пов’язані із терапією вірогідно стійкі до ідаруцизумабу антитіла у низьких титрах спостерігалися у 4% (10 з 224) досліджуваних у фазі І та у 1,6% (8 з 501) пацієнтів, що свідчило про низький імуногенний потенціал ідаруцизумабу. У підгрупі з 6 пацієнтів у фазі І ідаруцизумаб вводили знову через два місяці після першого введення. Перед повторним застосуванням антитіла до ідаруцизумабу не були виявлені у цих пацієнтів. В одного пацієнта пов’язані із терапією антитіла до ідаруцизумабу були виявлені після другого введення. Дев’ять пацієнтів отримали повторну дозу ідаруцизумабу протягом 6 днів після першої дози ідаруцизумабу. В жодного з них не було позитивного тесту при виявленні антитіл до ідаруцизумабу.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика ідаруцизумабу досліджувалась у 224 пацієнтів під час проведення досліджень фази I. Результати порівнювали з репрезентативною підгрупою з 6 здорових добровольців віком від 45 до 64 років, які отримували дозу 5 г шляхом внутрішньовенної інфузії.

Розподіл

Ідаруцизумаб демонструє багатофазну кінетику розподілу, а також обмежений екстраваскулярний розподіл. Після внутрішньовенної інфузії в дозі 5 г геометричний середній об’єм розподілу в рівноважному стані (Vd_ss) становив 8,9 л (геометричний коефіцієнт варіації (gCV) 24,8%).

Біотрансформація

Описано декілька шляхів, які можуть робити свій внесок в метаболізм антитіл. Всі ці шляхи включають біодеградацію антитіл до більш дрібних молекул, тобто низькомолекулярних пептидів і амінокислот, які згодом реабсорбуються та залучаються до загального синтезу білків.

Виведення

Ідаруцизумаб швидко виводився з організму при загальному кліренсі 47,0 мл/хв (gCV 18,4%), періоді напіввиведення у початковій фазі 47 хвилин (gCV 11,4%) та періоді напіввиведення у термінальній фазі 10,3 години (gCV 18,9%). Після внутрішньовенного введення 5 г ідаруцизумабу 32,1% (gCV 60,0%) дози було виявлено у сечі протягом 6-годинного періоду збору, а менше ніж 1% — протягом наступних 18 годин. Інша частина дози виводиться шляхом катаболізму білків, головним чином нирками.

Повідомляли про випадки протеїнурії після лікування ідаруцизумабом. Транзиторна протеїнурія є фізіологічною реакцією на підвищення навантаження на нирки внаслідок споживання білка після болюсного/нетривалого введення 5 г ідаруцизумабу внутрішньовенно. Пік транзиторної протеїнурії зазвичай досягався приблизно через 4 години після введення ідаруцизумабу. Стан пацієнта нормалізувався протягом 12–24 годин. В поодиноких випадках транзиторна протеїнурія тривала понад 24 години.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Під час досліджень фази I застосування препарату ПРАКСБАЙНД вивчалося у пацієнтів з кліренсом креатиніну від 44 до 213 мл/хв. Пацієнти з кліренсом креатиніну нижче 44 мл/хв не брали участь у дослідженнях фази I.

Залежно від ступеня порушення функції нирок загальний кліренс знижувався порівняно з таким у здорових добровольців, що призводило до збільшеної експозиції ідаруцизумабу.

За результатами фармакокінетичного аналізу, отриманими у 347 пацієнтів з різним ступенем тяжкості ниркової недостатності (середній кліренс креатиніну (CrCl) 21–99 мл/хв), середня експозиція ідаруцизумабу (AUC_0–24h) збільшується на 38% у пацієнтів з незначним порушенням функції нирок (CrCl 50–< 80 мл/хв), на 90% у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (30–< 50 мл/хв) та на 146% у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (0–< 30 мл/хв). Оскільки дабігатран виводиться головним чином нирками, підвищення експозиції дабігатрану також спостерігається при порушенні функції нирок.

Зважаючи на ці дані та обсяг нейтралізації антикоагулянтного ефекту дабігатрану у пацієнтів, можна стверджувати, що порушення функції нирок не чинить жодного впливу на реверсивний ефект ідаруцизумабу.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Не спостерігалося впливу порушення функції печінки, яке оцінюється при пошкодженні печінки за рівнем змін функціональних проб печінки, на фармакокінетику ідаруцизумабу.

Ідаруцизумаб вивчався за участю 58 пацієнтів з різним ступенем порушення функції печінки. У порівнянні з 272 пацієнтами без порушення функції печінки середній AUC ідаруцизумабу змінювався на -6%, 37% та 10% у хворих з підвищенням АСТ/АЛТ від 1 до < 2 разів від верхньої межі норми (N = 34), від 2 до 3 разів від верхньої межі норми ( N = 3) і > 3 разів від верхньої межі норми (N = 21) відповідно. На підставі даних фармакокінетики 12 пацієнтів із захворюванням печінки, показник AUC ідаруцизумабу збільшився на 10% порівняно з відповідним показником у пацієнтів без захворювання печінки.

Вплив віку, статі та раси

Стать, вік та раса не чинять клінічно значущого впливу на фармакокінетику ідаруцизумабу.