Фармакодинаміка.

Правафен містить фенофібрат і правастатин, що мають різний механізм дії і взаємно доповнюють дію один одного стосовно зниження рівня ліпідів у сироватці крові. Нижче наведено фармакодинамічні/фармакокінетичні властивості окремих діючих речовин Правафену.

Фенофібрат

Фенофібрат — похідна фіброєвої кислоти, чия здатність впливати на рівні ліпідів у людини реалізується через активацію рецептора, що активується проліферувальним фактором пероксисом типу альфа (PPARα). Дослідження фенофібрату на фракціях ліпопротеїну показали зниження рівнів холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) та ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ). Рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) часто зростає. Рівні тригліцеридів ЛПНЩ та ЛПДНЩ знижуються. Загальний ефект полягає у зменшенні відношення ліпопротеїнів низької та дуже низької щільності до ліпопротеїнів високої щільності.

Гіполіпідемічні властивості фенофібрату, що спостерігаються у клінічній практиці, вивчалися у дослідах in vivo на трансгенних мишах та на культурах людських гепатоцитів і пояснюються активацією рецептора, що активується проліферувальним фактором пероксисом типу α (PPARα). За допомогою цього механізму фенофібрат посилює ліполіз та виведення багатих на тригліцериди часток з плазми крові за рахунок активації ліпази ліпопротеїнів та зменшення утворення апопротеїну С-ІІІ. Активація PPARα також індукує посилення синтезу апопротеїнів А-І, А-ІІ та холестерину ЛПВЩ.

Рівень сечової кислоти у плазмі крові також зростає приблизно на 20% пацієнтів з гіперліпідемією, особливо у пацієнтів із захворюванням IV типу. Фенофібрат чинить урикозуричний ефект, а тому є особливо корисним для таких пацієнтів.

Правастатин

Правастатин є конкурентним інгібітором 3-гідрокси-3-метилглутарилкоферменту А (ГМГ-КоА)-редуктази — ферменту, що каталізує ранній етап, що обмежує швидкість біосинтезу холестерину та чинить гіполіпідемічний ефект за рахунок двох механізмів. Першим є оборотне та специфічне конкурентне інгібування ГМГ-КоА-редуктази, що спричиняє помірне пригнічення синтезу внутрішньоклітинного холестерину. Це призводить до збільшення кількості ЛПНЩ-рецепторів на поверхні клітин та посилення рецептор-опосередкованого катаболізму та кліренсу циркулюючого холестерину ЛПНЩ.

Другий механізм полягає у пригніченні утворення ЛПНЩ внаслідок інгібування печінкового синтезу холестерину ЛПДНЩ — попередника холестерину ЛПНЩ.

Як у здорових людей, так і у пацієнтів з гіперхолестеринемією правастатин знижує такі показники ліпідів: загальний холестерин, холестерин ЛПНЩ, аполіпопротеїн В, холестерин ЛПДНЩ і тригліцериди; натомість рівні холестерину ЛПВЩ та аполіпопротеїн А підвищуються.

Правафен

Відповідні ефекти правастатину і фенофібрату взаємно доповнюють один одного. Правастатин є більш ефективним для зниження рівнів холестерину ЛПНЩ та загального холестерину, але чинить лише помірний ефект щодо тригліцеридів (ТГ) і холестерину ЛПВЩ, тоді як фенофібрат є ефективним для зниження рівнів ТГ та підвищення рівня холестерину ЛПВЩ, але менш ефективний щодо холестерину ЛПНЩ. Крім цього, фібратам притаманна здатність змінювати розмір та щільність часток холестерину ЛПНЩ, завдяки чому вони стають менш атерогенними.

Доведено, що фібрати і статини у комбінації синергістично посилюють транскрипційну активність рецепторів PPARα.

Клінічна ефективність та безпека

Було проведено чотири багатоцентрових дослідження Правафену 40 мг/160 мг або правастатину 40 мг, або симвастатину 20 мг: 3 дослідження включали 12-тижневий рандомізований, подвійний сліпий, активно контрольований період з відкритою фазою продовження, а ще одне було 24-тижневим відкритим дослідженням. Усього у цих дослідженнях взяли участь 1637 пацієнтів, в яких не спостерігалося достатньої відповіді на лікування правастатином 40 мг у вигляді монотерапії або симвастатином 20 мг, з країн Європи та США.

У базовому європейському багатоцентровому 64-тижневому клінічному дослідженні, що включало 12-тижневий рандомізований, подвійний сліпий, з подвійним маскуванням, у 2 паралельних групах період дослідження, 248 пацієнтів з високим ризиком судинних захворювань та дисліпідемією змішаного типу були рандомізовані до однієї з двох груп лікування: Правафен 40 мг/160 мг або правастатин 40 мг. Рандомізували тільки тих пацієнтів, які не відповідали критерію цільових значень рівнів холестерину ЛПНЩ і ТГ, визначеному у рекомендаціях Групи лікування дорослих Національної освітньої програми з питань гіперхолестеринемії США (NCEP ATP III) (ЛПНЩ > 100 мг/дл і ТГ > 150 мг/дл) після 8 тижнів лікування правастатином 40 мг (1 таблетка 1 раз на добу). Пацієнтів, які приймали Правафен 40 мг/160 мг, порівнювали з тими, хто приймав правастатин 40 мг: Правафен значуще знижував рівні холестерину не-ЛПВЩ, холестерину ЛПНЩ і ТГ, а також значуще підвищував рівні холестерину ЛПВЩ порівняно із правастатином 40 мг (див. таблицю нижче).

Середні зміни у відсотках від вихідного рівня до тижня 12 у пацієнтів, які приймали Правафен 40 мг/160 мг або правастатин 40 мг один раз на добу

	Правафен 40 мг/160 мг N^a = 120 Середнє значення (%) ± СП^b	Правастатин 40 мг N^a = 119 Середнє значення (%) ± СП^b	Правафен проти правастатину, р-значення^с
Холестерин не-ЛПВЩ (мг/дл)	-14,1 ± 1,78	-6,1 ± 1,79	0,0018
Холестерин ЛПНЩ (мг/дл)	-11,7 ± 1,75	-5,9 ± 1,76	0,019
Холестерин ЛПВЩ (мг/дл)	+6,5 ± 1,12	+2,3 ± 1,13	0,0089
ТГ (мг/дл)	-22,6 ± 4,37	-2,0 ± 4,39	0,0010
Загальний холестерин (мг/дл)	-9,9 ± 1,37	-4,4 ± 1,38	0,006
Аполіпопротеїн А₁ (г/л)	+5,5 ± 0,99	+2,8 ± 0,97	0,058
Аполіпопротеїн В (г/л)	-12,6 ± 1,57	-3,8 ± 1,53	<0,0001
Аполіпропротеїн В/Аполіпопротеїн А₁	-16,3 ± 1,66	-6,0 ± 1,61	<0,0001
Фібриноген (г/л)	-8,8 ± 1,80	+1,4 ± 1,75	<0,0001
Високочутливий С-реактивний білок (мг/л)	-1,1 ± 0,61	+0,6 ± 0,70	0,003

^а Кількість пацієнтів

^b Середня зміна у відсотках (найменший квадрат середнього значення ± стандартна похибка) між вихідним значенням, визначеним після 8 тижнів лікування правастатином 40 мг, та значенням після додаткових 12 тижнів лікування Правафеном 40 мг/160 мг або правастатином 40 мг.

^с Попарне р-значення є значущим, якщо становить <0,05.

Ефекти Правафену 40 мг/160 мг було підтверджено у подібному багатоцентровому 64-тижневому дослідженні, що включало 12-тижневу рандомізовану, подвійну сліпу фазу, і проводилось у США з метою порівняння Правафену 40 мг/160 мг та фенофібрату 160 мг у вигляді монотерапії і правастатину 40 мг у вигляді монотерапії у пацієнтів з дисліпідемією змішаного типу. Також було встановлено додатковий сприятливий ефект Правафену 40 мг/160 мг стосовно основних показників ліпідів порівняно з монотерапією правастатином 40 мг та фенофібратом 160 мг.

Педіатричні пацієнти

Європейське агентство з оцінки лікарських засобів відкликало вимогу представити результати досліджень Правафену в усіх підгрупах педіатричної популяції з порушенням метаболізму ліпопротеїнів та гіперліпідемією інших типів (див. розділ «Спосіб застосування та дози», де наведено інформацію щодо педіатричного застосування).

Фармакокінетика.

Клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії після одночасного введення фенофібрату і правастатину не спостерігалося.

Всмоктування

Згідно з результатами дослідження з одноразовим введенням Правафен є біоеквівалентним комбінації фенофібрату і правастатину. Однак результати дослідження з багаторазовим введенням показали, що препарат не є біоеквівалентним, оскільки його біодоступність після багаторазового прийому на 20% нижча, ніж біодоступність фенофібрату, що є компонентом комбінації. Це зумовлено вмістом жирів у їжі.

Таким чином, застосування Правафенута вільне одночасне застосування монокомпонентних препаратів фенофібрату і правастатину не можна вважати взаємозамінними.

Фармакокінетичне дослідження після одноразового прийому Правафену проводили у стані натще та після прийому їжі. Результати цього дослідження показали, що їжа впливає на швидкість та обсяг всмоктування Правафену. Біодоступність фенофіброєвої кислоти після одноразового прийому комбінації фенофібрат/правастатин 160/40 мг нижча у стані натще. Зниження AUC_t, AUC_∞ і C_max фенофіброєвої кислоти (точкова оцінка) становило 30,94%, 10,9% і 68,71% відповідно.

Біодоступність правастатину вища після одноразового прийому досліджуваного препарату фенофібрат/правастатин 160/40 мг у стані натще, ніж після одноразового прийому препарату після їжі. Зростання AUC_∞, AUC_t і C_max становило 111,88%, 114,06% і 115,28% відповідно. Як і деякі лікарські форми фенофібрату, фіксовану комбінацію рекомендується приймати під час їди, оскільки біодоступність фенофібрату зростає у разі прийому з їжею, а гіполіпідемічна ефективність правастатину за таких умов не змінюється.

Правастатин

Правастатин приймають перорально в активній формі. Він швидко всмоктується; максимальна концентрація у сироватці крові досягається через 1–1,5 години після прийому. В середньому всмоктується 34% прийнятої внутрішньо дози з абсолютною біодоступністю 17%.

Присутність їжі у шлунково-кишковому тракті зумовлює зниження біодоступності, але гіпохолестеринемічний ефект правастатину не залежить від присутності чи відсутності їжі.

Після всмоктування 66% правастатину зазнає пресистемного метаболізму у печінці, що є первинною ділянкою його дії та первинною ділянкою синтезу холестерину і кліренсу холестерину ЛПНЩ. В дослідженнях in vitro доведено, що правастатин транспортується у гепатоцити і у значно меншому обсязі захоплюється іншими клітинами. З огляду на значний пресистемний печінковий метаболізм концентрації препарату у плазмі крові мають лише обмежене значення для прогнозування гіполіпідемічного ефекту. Плазмові концентрації пропорційні прийнятим дозам.

Фенофібрат

Максимальні плазмові концентрації (C_max) досягаються через 4–5 годин після перорального прийому. Плазмові концентрації стабільні на фоні безперервного лікування в усіх пацієнтів.

Всмоктування фенофібрату зростає у разі прийому препарату під час їди. Вплив їжі залежить від вмісту жирів: чим більший вміст жирів, тим вища біодоступність фенофібрату.

Розподіл

Правастатин

Близько 50% циркулюючого правастатину зв'язується з білками плазми крові. Об'єм розподілу становить приблизно 0,5 л/кг. Невелика кількість правастатину потрапляє у грудне молоко людини.

Фенофібрат

Фенофіброєва кислота у значному обсязі зв'язується з альбуміном плазми крові (більш як 99%).

Біотрансформація та виведення

Правастатин

Метаболізм правастатину за участю цитохрому Р450 є незначним; препарат не вважається субстратом чи інгібітором Р-глікопротеїну, але є субстратом інших білків-транспортерів.

Після перорального прийому 20% початкової дози виводиться із сечею, а 70% - з калом. Період напіввиведення правастатину з плазми крові становить 1,5–2 години.

Після внутрішньовенного введення 47% дози виводиться шляхом ниркової екскреції, а 53% - за рахунок біліарної екскреції та біотрансформації. Основним продуктом деградації правастатину є 3-α-гідроксиізомерний метаболіт. Цей метаболіт зумовлює від однієї десятої до однієї сорокової частки інгібуючої активності вихідної сполуки по відношенню до ГМГ-КоА-редуктази.

Системний кліренс правастатину становить 0,81 л/год/кг, а нирковий кліренс — 0,38 л/год/кг, що вказує на канальцеву секрецію.

Фенофібрат

Незмінений фенофібрат можна виявити у плазмі крові, де основним метаболітом є фенофіброєва кислота. Препарат виводиться переважно з сечею. Практично весь препарат виводиться протягом 6 днів. Фенофібрат виводиться здебільшого у вигляді фенофіброєвої кислоти та її кон'югату з глюкуронідом. У пацієнтів літнього віку уявний загальний плазмовий кліренс фенофіброєвої кислоти не змінюється. Період напіввиведення фенофіброєвої кислоти з плазми крові дорівнює приблизно 20 годинам.

Кінетичні дослідження після одноразового введення препарату та тривалого лікування показали відсутність кумуляції препарату. Фенофіброєва кислота не виводиться за допомогою гемодіалізу.

Доклінічні дані з безпеки

Безпеку одночасного застосування правастатину і фенофібрату оцінювали у дослідженнях на тваринах. Токсикологічні дані, отримані в дослідженнях одночасного застосування правастатину і фенофібрату, відповідають даним, отриманим у дослідженнях із застосуванням правастатину і фенофібрату окремо.

Правастатин

За результатами традиційних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності після багаторазового введення та репродуктивної токсичності не було виявлено жодних інших ризиків для пацієнтів, крім передбачуваних і зумовлених його фармакологічною дією.

Результати досліджень з багаторазовим введенням показали, що правастатин може спричиняти гепатотоксичність різного ступеня та міопатію; у більшості випадків вплив на ці тканини ставав очевидним тільки після введення препарату у дозах, що у 50 чи більше разів перевищують максимальну дозу для людини (виражену у мг/кг). Генетико-токсикологічні дослідження in vitro та in vivo не виявили жодних ознак мутагенного потенціалу препарату. Результати 2-річного дослідження канцерогенності правастатину на мишах показали, що на фоні введення препарату у дозах 250 та 500 мг/кг/добу (>310 разів від максимальної дози для людини у мг/кг) спостерігається статистично значуще зростання частоти печінковоклітинних карцином у самців та самок, а також аденом легень тільки у самок. Результати 2-річного дослідження канцерогенності на щурах показали, що на фоні введення препарату у дозі 100 мг/кг/добу (у 125 разів вище від максимальної дози для людини у мг/кг) спостерігалося статистично значуще зростання частоти печінковоклітинних карцином тільки у самців.

Фенофібрат

Довготривалі дослідження токсичності не дали важливої інформації про специфічну токсичність фенофібрату. Дослідження мутагенності фенофібрату показали відсутність мутагенної дії препарату. У тварин після застосування препарату у високих дозах спостерігалися пухлини печінки, що пояснюється проліферацією пероксисом. Ці зміни є специфічними для дрібних гризунів і не спостерігаються у тварин інших видів. Значення для терапевтичного застосування препарату у людини ці дані не мають.

У дослідженнях на тваринах не було виявлено жодних істотних тератогенних ефектів. Ембріотоксичні ефекти спостерігалися після застосування препарату у дозах, що спричиняли токсичність у материнських тварин. Після застосування препарату у високих дозах спостерігали подовження періоду гестації та ускладнення пологів. Жодних ознак впливу на фертильність виявлено не було.

Правафен 40/160 (Pravafen 40/160)