Лікування препаратом Епірубіцин-Віста потрібно проводити під контролем кваліфікованого лікаря, досвідченого у призначенні цитотоксичної терапії. Має бути наявним діагностичне устаткування та умови для лікування можливих ускладнень внаслідок мієлосупресії, особливо при високодозовій терапії епірубіцином.

Перед початком лікування епірубіцином пацієнти мають одужати від проявів гострих токсичних явищ (таких як стоматити, мукозити, нейтропенія, тромбоцитопенія та генералізовані інфекційні захворювання) внаслідок попередньої хіміотерапії.

Оскільки високі дози епірубіцину (наприклад ≥90 мг/м² кожні 3−4 тижні) викликають загалом такі ж побічні ефекти, як і стандартні дозування (<90 мг/м² кожні 3−4 тижні), може спостерігатися погіршення стану стоматитів/мукозитів або нейтропенії. Високодозова терапія епірубіцином потребує особливої уваги через наявні ризики клінічних ускладнень внаслідок глибокої мієлосупресії.

Функція серця

Лікування антрациклінами асоційоване з ризиком кардіотоксичності, що може проявлятися у вигляді ранніх (гострих) та пізніх (відстрочених) проявів.

Ранні (гострі) прояви: ранні прояви кардіотоксичності пов’язані з введенням епірубіцину, проявляються головним чином у вигляді синусової тахікардії та/або аномалій електрокардіограми (ЕКГ), таких як неспецифічні зміни хвиль ST-T. Також повідомляли про випадки тахіаритмії, у тому числі передчасних шлуночкових скорочень, шлуночкової тахікардії, брадикардії, а також атріовентрикулярної блокади та блокади пучка Гіса. Ці явища зазвичай не є передвісниками подальшого розвитку відстроченої кардіотоксичності, рідко мають клінічну важливість і, як правило, не є підставою для скасування терапії епірубіцином.

Пізні (відстрочені) прояви: відстрочена кардіотоксичність зазвичай розвивається в кінці курсу терапії або через 2−3 місяці після припинення лікування, однак надходили повідомлення про виникнення небажаних явищ і в більш пізньому періоді (через декілька місяців або років після завершення терапії). Відстрочена кардіоміопатія проявляється зниженням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) та/або симптомами застійної серцевої недостатності (ЗСН), такими як задишка, набряк легень, застійний набряк, кардіомегалія та гепатомегалія, олігурія, асцит, плеврит і ритм галопу. Загрозлива для життя ЗСН є найбільш важкою формою кардіоміопатії, асоційованою із застосуванням антрацикліну, що відображає дозолімітовану кумулятивну токсичність препарату. Серцева недостатність, яка не піддається специфічному медикаментозному лікуванню, може розвиватися через декілька тижнів після припинення терапії епірубіцином.

При визначенні максимально допустимої кумулятивної дози епірубіцину необхідно брати до уваги супутню терапію іншими потенційно кардіотоксичними препаратами. Кумулятивну дозу понад 900 мг/м² слід призначати з великою обережністю при лікуванні як звичайними, так і високими дозами, оскільки при перевищенні цього рівня різко зростає ризик розвитку необоротної застійної серцевої недостатності.

Перед початком і після закінчення кожного курсу терапії рекомендується проводити ЕКГ-дослідження. Такі зміни ЕКГ, як сплощення або інверсія зубця Т, депресія сегмента S-T або аритмії (зазвичай транзиторні та оборотні), не є підставою для припинення терапії препаратом.

Перед початком лікування епірубіцином слід провести обстеження серцевої функції пацієнта та відстежувати її стан протягом усього курсу лікування з метою мінімізації ризику виникнення серйозних уражень серця.

Кардіоміопатія, спричинена антрациклінами, асоціюється зі стійким зниженням амплітуди комплексу QRS, подовженням з виходом за межі норми систолічного інтервалу (збільшення співвідношення періодів передвигнання і вигнання лівого шлуночка PEP/LVET) і зменшенням фракції викиду. Дуже важливо регулярно контролювати (бажано не інвазивними методами) функцію серця пацієнтів, які отримують епірубіцин. Зміни ЕКГ можуть бути показовими у разі кардіоміопатії, спричиненої антрациклінами, проте ЕКГ-дослідження не є досить чутливим і специфічним методом для відстеження кардіотоксичних уражень, спричинених антрациклінами.

Для зниження ризику появи серйозних кардіологічних порушень у процесі лікування рекомендується регулярно контролювати фракцію викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) і негайно відміняти епірубіцин при появі перших ознак порушення функції серця. Оптимальним способом контролю функції серця є періодичний вимір ФВЛШ за допомогою багатоканальної радіонуклідної ангіографії (MUGA) або ехокардіографії (ЕХОКГ). Перше обстеження рекомендовано проводити з використанням методів ЕКГ та MUGA або ЕХОКГ, особливо у пацієнтів, які мають підвищений ризик кардіотоксичних уражень. Надалі слід виконувати повторні дослідження ФВЛШ за допомогою MUGA або ЕХОКГ, зокрема при застосуванні високих доз та наближенні до граничної кумулятивної дози антрациклінів. Слід застосовувати один і той самий метод визначення ФВЛШ упродовж усього періоду спостережень. Особливо важливо ретельно контролювати функцію серця у пацієнтів з ризиком прояву кардіотоксичності, зокрема у тих, які раніше отримували антрацикліни або антрацендіони.

З огляду на ризик появи кардіоміопатії кумулятивну дозу епірубіцину 900 мг/м² можна перевищувати тільки з великою обережністю.

До факторів ризику кардіотоксичності належать наявність активних або латентних серцево-судинних захворювань, попередня або супутня радіотерапія ділянки перикарду або середостіння, попереднє лікування іншими антрациклінами або антрацендіонами, супутнє застосування інших лікарських засобів, що здатні пригнічувати скоротливість серця або кардіотоксичних препаратів (наприклад, трастузумаб), особливо ризик, підвищений у пацієнтів літнього віку.

Спостерігалася серцева недостатність (II−IV клас за класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця (NYHA)) у пацієнтів, які отримували трастузумаб у комбінації з антрациклінами такими як епірубіцин. СН могла бути середнього або тяжкого ступеня, та навіть могла призвести до летального наслідку.

Трастузумаб та антрацикліни, такі як епірубіцин, не слід застосовувати в комбінації, за винятком контрольованих клінічних випробувань, зумовлених моніторингом функції серця. Пацієнти, які раніше отримували антрацикліни, також мають ризик кардіотоксичності при лікуванні трастузумабом, хоча ризик нижчий, ніж при одночасному застосуванні трастузумабу та антрациклінів.

Оскільки період напіврозпаду трастузумабу варіабельний, він може циркулювати в крові до 7 місяців після припинення лікування трастузумабом. При можливості слід уникати терапії антрациклінами протягом 7 місяців після припинення лікування трастузумабом. Пацієнтам, яким застосували антрацикліни (у т.ч. епірубіцин), слід ретельно контролювати функцію серця.

При розвитку симптоматичної серцевої недостатності протягом лікування трастузумабом та після терапії епірубіцином слід застосовувати стандартну терапію.

Особливо ретельно слід відстежувати функцію серця у пацієнтів, які отримують високі кумулятивні дози препарату, та тих, хто має ризик появи кардіотоксичних уражень. Втім, кардіотоксичність внаслідок застосування епірубіцину може розвиватися і при введенні нижчих кумулятивних доз (<900 мг/м²) незалежно від того, чи присутні у пацієнта серцеві фактори ризику. Існує вірогідність адитивної токсичності епірубіцину та інших антрациклінів або антрацендіонів. У разі появи серцевої недостатності лікування епірубіцином слід припинити.

Репродуктивна система

Оскільки епірубіцин може чинити генотоксичну дію, чоловікам слід використовувати ефективні методи контрацепції. Зважаючи на можливість розвитку безпліддя внаслідок лікування епірубіцином, пацієнтам-чоловікам, які бажають стати батьками у майбутньому, рекомендується вдатися до кріоконсервації сперми до початку терапії.

Жінкам не можна вагітніти у період лікування епірубіцином. І чоловікам, і жінкам необхідно користуватися ефективними засобами контрацепції. Пацієнтам, які бажають мати дітей після завершення терапії, рекомендується отримати генетичну консультацію.

Небажані явища у місці введення препарату

Введення препарату у вени невеликого діаметра або повторне введення в одну і ту ж саму вену може спричинити склероз вени. Виконання рекомендацій щодо застосування препарату дасть змогу мінімізувати ризик появи флебіту/тромбофлебіту у місці ін’єкції.

Екстравазація

Екстравазація епірубіцину під час внутрішньовенної ін’єкції може спричинити місцевий біль, серйозні ураження тканин (утворення пухирів, тяжке запалення підшкірної клітковини) та некроз. У разі появи ознак екстравазації під час внутрішньовенного введення епірубіцину ін’єкцію слід негайно припинити. Такий побічний ефект дії антрациклінів як екстравазація можна попередити або зменшити шляхом негайного застосування специфічного лікування, наприклад декстразоксану (див. відповідну інструкцію для медичного препарату). Біль у місці введення можна зменшити шляхом охолодження шкіри та утримуванні холоду, гіалуронової кислоти і місцевої аплікації диметилсульфоксиду. Стан хворого слід контролювати і надалі, оскільки некроз тканин може розвиватися через декілька тижнів після випадку екстравазації. У разі необхідності слід отримати консультацію пластичного хірурга з приводу можливого висічення ураженої ділянки.

Гематологічна токсичність

Як і при застосуванні інших цитотоксичних препаратів, лікування епірубіцином може спричиняти мієлосупресію. Перед початком і в ході кожного курсу терапії необхідно визначати кількість еритроцитів, лейкоцитів, нейтрофілів і тромбоцитів. Дозозалежна оборотна лейкопенія та/або гранулоцитопенія (нейтропенія) є головними проявами гематологічної токсичності та найпоширенішими явищами дозолімітуючої токсичності епірубіцину.

Лейкопенія та нейтропенія при лікуванні епірубіцином зазвичай більш виражені при застосуванні високих доз препарату і досягають найнижчого рівня через 10−14 днів після ін’єкції. У більшості випадків ці явища є транзиторними, показники лейкоцитів/нейтрофілів зазвичай нормалізуються до 21 дня. Також можлива тромбоцитопенія (<100000 тромбоцитів/мм³) та анемія. Клінічні наслідки тяжкої мієлосупресії включають гарячку, інфекцію, сепсис/септицемію, септичний шок, крововиливи, гіпоксію тканин та летальний наслідок.

Вторинний лейкоз

У пацієнтів, які отримували терапію антрациклінами, в тому числі епірубіцином, зареєстровані випадки розвитку вторинного лейкозу з передлейкозною фазою або без неї. Вторинний лейкоз спостерігається частіше, коли такі препарати призначати у поєднанні з ДНК-пошкоджувальними протипухлинними препаратами, променевою терапією, у разі попереднього інтенсивного лікування цитотоксичними препаратами або високими дозами антрациклінів. Такі лейкози можуть мати латентний період від 1 до 3 років.

Синдром лізису пухлини

При лікуванні цитотоксичними препаратами, зокрема епірубіцином, може розвинутися гіперурикемія внаслідок значного катаболізму пуринів, що супроводжується швидким лізисом клітин пухлини (синдром лізису пухлини). Тому після початку лікування необхідно контролювати рівень сечової кислоти, калію, фосфату кальцію та креатиніну в крові. Для запобігання розвитку гіперурикемії та мінімізації можливих ускладнень синдрому лізису пухлини рекомендується проведення гідратації, алкалізація сечі та профілактичне застосування алопуринолу.

Імуносупресивний ефект/підвищення сприйнятливості до інфекційних захворювань

Введення живих або живих атенуйованих вакцин пацієнтам зі зниженим імунітетом внаслідок хіміотерапії, зокрема епірубіцином, може спричинити розвиток тяжких або летальних інфекцій. Пацієнтам, які отримують епірубіцин, слід уникати вакцинації живими вакцинами. Можна застосовувати інактивовані або вбиті вакцини, але реакція на них може бути зменшена.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Епірубіцин може спричинити блювання. Вже на початку застосування препарату може розвинутися мукозит або стоматит, які в деяких випадках за кілька днів можуть прогресувати до утворення виразок слизової оболонки. У більшості пацієнтів ці побічні явища зникають до третього тижня терапії.

Функція печінки

Епірубіцин виводиться переважно печінкою. До початку і у разі можливості у процесі терапії епірубіцином рекомендується проводити функціональні печінкові тести (визначати рівні АЛТ, АСТ, лужної фосфатази і сироваткового загального білірубіну). У пацієнтів зі зниженою функцією печінки можливе сповільнення кліренсу препарату та зростання його загальної токсичності. Таким пацієнтам рекомендується зменшити дозу епірубіцину. Пацієнтам із серйозними ураженнями печінки не слід призначати епірубіцин.

Функція нирок

До початку та у процесі лікування необхідно регулярно визначати рівень сироваткового креатиніну. Хворим зі збільшеним рівнем сироваткового креатиніну (>5 мг/дл) рекомендується знижувати дозу препарату.

Інше

При лікуванні цитотоксичними препаратами, зокрема епірубіцином, повідомляли про випадки тромбофлебіту та тромбоемболічного синдрому, у тому числі емболії судин легень (у деяких випадках летальної).

Епірубіцин може забарвлювати сечу в червоний колір протягом 1−2 днів після введення.

Додаткові застереження та заходи безпеки при інших способах введення препарату

Внутрішньоміхуровий шлях введення

Внутрішньоміхурове введення епірубіцину може спричинити появу симптомів хімічного циститу (таких як дизурія, поліурія, ноктурія, утруднення сечовипускання, гематурія, дискомфорт у ділянці сечового міхура, некроз стінки сечового міхура), а також спазм сечового міхура. Особливу увагу слід звертати на проблеми катетеризації (наприклад, у разі обструкції уретри при масивних інтравезикальних пухлинах).

Внутрішньоартеріальний шлях введення

Внутрішньоартеріальне введення епірубіцину (транскатетерна артеріальна емболізація для місцевої або регіональної терапії первинної гепатоцелюлярної карциноми або метастазів печінки) може спричинити (на додаток до явищ системної інтоксикації, які якісно подібні до тих, що спостерігаються після внутрішньовенного введення епірубіцину) появу місцевих або регіональних явищ, включаючи виразки шлунка та дванадцятипалої кишки (імовірно, внаслідок рефлюксу препаратів у шлункову артерію) і звуження жовчних протоків внаслідок медикаментозного склерозуючого холангіту. Цей шлях введення може призвести до поширеного некрозу перфузованих тканин.

Інструкції медичному персоналу.

Набирати розчин з флакона слід безпосередньо перед застосуванням.

Флакони призначені для одноразового використання і будь-яка невикористана частина препарату повинна бути знищена. З мікробіологічної точки зору лікарський засіб слід використати одразу ж після першої перфорації гумової пробки. Якщо препарат не використати одразу, відповідальність за час та умови зберігання несе користувач.

Допоміжні речовини

Епірубіцин-Віста у своєму складі містить натрій (1 флакон по 5 мл містить 45 мг (1,95 ммоль) натрію, по 10 мл містить 90 мг (3,91 ммоль) натрію, по 25 мл містить 225 мг (9,78 ммоль) натрію, по 50 мл містить 450 мг (19,56 ммоль) натрію, по 100 мл містить 900 мг (39,13 ммоль) натрію), що слід враховувати при лікуванні пацієнтів, які знаходяться на дієті з контрольованим вмістом натрію.