фармакодинаміка. Механізм дії. Золедронова кислота належить до класу азотовмісних бісфосфонатів і діє насамперед на кістки. Вона є інгібітором опосередкованої остеокластом резорбції кісткової тканини.
Фармакодинамічні ефекти. Селективна дія бісфосфонатів на кістки зумовлена їх високою спорідненістю з мінералізованою кістковою тканиною. Головною молекулярною мішенню золедронової кислоти в остеокласті є фермент фарнезилпірофосфатсинтаза. Довготривала дія золедронової кислоти зумовлена її високою спорідненістю до зв’язування з активним центром фарнезилпірофосфатсинтази та сильною спорідненістю до зв’язування з кістковими мінералами.
Лікування золедроновою кислотою швидко знижує інтенсивність метаболізму в кістковій тканині: від підвищених у постклімактеричний період рівнів з найнижчою точкою для маркерів ресорбції на 7-му добу і до маркерів формації на 12-й тиждень. Після цього рівень маркерів стану кісткової тканини встановлювався в межах діапазону, що виявлений до менопаузи. Не відмічено прогресуючого зниження рівня маркерів метаболізму в кістковій тканині при введенні повторних щорічних доз.
Клінічна ефективність лікування постменопаузного остеопорозу. Ефективність та безпека золедронової кислоти в дозі 5 мг 1 раз на рік впродовж 3 років поспіль були доведені для жінок у період постменопаузи (7736 жінок віком 65–89 років) з такими показниками: Т-показник мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) у ділянці шийки стегна ≤–1,5 та принаймні один перелом хребця помірної тяжкості або двох легких;
Т-показник МЩКТ шийки стегна ≤–2,5 з ознаками перелому хребця або без. 85% пацієнток раніше ніколи не приймали бісфосфонати. Жінки, які проходили оцінювання щодо частоти переломів хребців, не отримували одночасної терапії з приводу остеопорозу, застосування якої дозволяли жінкам, включеним в оцінювання переломів стегна та усіх клінічно виражених переломів. Одночасна терапія з приводу остеопорозу включала кальцитонін, ралоксифен, тамоксифен, гормональну замісну терапію, тиболон; інші бісфосфонати були виключені. Усі жінки додатково отримували 1000–1500 мг елементарного кальцію та 400–1200 МО вітаміну D на добу.
Вплив на морфометричні переломи хребців. Лікування золедроновою кислотою статистично значуще знижувало частоту одного або декількох нових переломів хребців протягом трьох років у часовій точці вже через один рік (див. табл. 1).
Резюме даних з ефективності стосовно переломів хребців через 12, 24 та 36 міс
Таблиця 1

Результат	Золедронова кислота, %	Плацебо, %	Абсолютне зниження частоти переломів, % (ДІ)	Відносне зниження частоти переломів, % (ДІ)
Принаймні один новий перелом хребця (0–1 рік)	1,5	3,7	2,2 (1,4, 3,1)	60 (43, 72)*
Принаймні один новий перелом хребця (0–2 роки)	2,2	7,7	5,5 (4,4, 6,6)	71 (62, 78)*
Принаймні один новий перелом хребця (0–3 роки)	3,3	10,9	7,6 (6,3, 9,0)	70 (62, 76)*

*p<0,0001.
У пацієнтів віком старше 75 років, які отримували лікування золедроновою кислотою, знизився ризик переломів хребців на 60 % порівняно з пацієнтами групи плацебо (р<0,0001).
Вплив на переломи стегна. Доведено стійкий ефект золедронової кислоти впродовж 3 років, що зумовив зниження ризику переломів стегна на 41% (95% ДІ 17–58%). Частота переломів стегна становила 1,44% у пацієнтів, які отримували золедронову кислоту, порівняно з 2,49% серед пацієнтів, які отримували плацебо. Зниження ризику становило 51% у пацієнтів, які раніше ніколи не приймали бісфосфонати, та 42% у пацієнтів, яким дозволявся одночасний прийом терапії з приводу остеопорозу.
Вплив на клінічно виражені переломи. Усі клінічно виражені переломи діагностували на основі рентгенографії та/або клінічних даних. Резюме результатів представлено у табл. 2.
Частота ключових показників клінічно виражених переломів протягом 3 років
Таблиця 2

Результат	Золедронова кислота (N=3875), частота явища (%)	Плацебо (N=3861), частота явища (%)	Абсолютне зниження частоти переломів, % (ДІ)	Відносне зниження ризику частоти переломів, % (ДІ)
Будь-який клінічно виражений перелом (1)	8,4	12,8	4,4 (3,0, 5,8)	33 (23, 42)**
Клінічно виражений перелом хребця (2)	0,5	2,6	2,1 (1,5, 2,7)	77 (63, 86)**
Перелом іншої локалізації (1)	8,0	10,7	2,7 (1,4, 4,0)	25 (13, 36)*

*p<0,001, **p<0,0001
(1)За винятком великого пальця кисті, великого пальця стопи та переломів кісток лицьового черепа.
(2)Включаючи клінічно виражені переломи грудної клітки та поперекових хребців.
Вплив на мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ). На тлі лікування золедроновою кислотою відмічено статистично значуще підвищення МЩКТ поперекових хребців, кісток стегна та дистального відділу променевої кістки відносно лікування плацебо в усіх часових точках (6, 12, 24 та 36 міс). Лікування золедроновою кислотою зумовило зростання на 6,7% МЩКТ поперекових хребців, на 6,0% — усіх кісток стегна, на 5,1% — шийки стегнової кістки та на 3,2% — дистального відділу променевої кістки порівняно з плацебо протягом 3 років.
Гістологія кісткової тканини. Біоптати кісток відбирались із гребеня клубової кістки через 1 рік після третьої щорічної дози у 152 пацієнток у постменопаузальний період з остеопорозом, з приводу якого проводили лікування золедроновою кислотою (N=82) або плацебо (N=70). Гістоморфометричний аналіз показав зменшення ремоделювання кістки на 63%. У пацієнток, які отримували лікування золедроновою кислотою, не виявлено остеомаляції, фіброзу кісткового мозку або формування незрілої кісткової тканини. Тетрациклінова мітка визначалася у 81 з 82 біоптатів, отриманих від пацієнток групи золедронової кислоти. Мікрокомп’ютерний томографічний (мкКТ) аналіз показав збільшення об’єму спонгіозної речовини кістки та збереження архітектури спонгіозної кістки у пацієнток групи золедронової кислоти порівняно з пацієнтками групи плацебо.
Маркери ремоделювання кісткової тканини. Специфічна для кісткової тканини лужна фосфатаза (BSAP), плазмовий N-кінцевий пропептид колагену І типу (P1NP) та плазмові бета-С-телопептиди (b-CTx) визначалися в підгрупах 517–1246 пацієнтів з періодичними інтервалами впродовж усього дослідження. На тлі лікування золедроновою кислотою в щорічній дозі 5 мг виявлено статистично значуще зниження рівня специфічної для кісткової тканини лужної фосфатази на 30% відносно початкового показника через 12 міс, що зберігалося на рівні на 28% нижче початкового показника через 36 міс. Рівень N-кінцевого пропептиду був статистично значуще (на 61%) нижчим, ніж початковий показник, через 12 міс і зберігався на рівні на 52% нижче початкового показника через 36 міс. Рівень бета-С-телопептиду був статистично значуще (на 61%) нижчим, ніж початковий показник, через 12 міс і зберігався на рівні на 55% нижче початкового показника через 36 міс. Впродовж усього періоду лікування значення маркерів ремоделювання кістки знаходилися в межах передменопаузального діапазону наприкінці кожного року. Повторне введення золедронової кислоти не призводило до додаткового зниження рівнів маркерів ремоделювання кістки.
Вплив на зріст. У трирічному дослідженні при остеопорозі зріст у положенні пацієнта стоячи визначався щорічно за допомогою стадіометра. У групі золедронової кислоти виявлено меншу (приблизно на 2,5 мм) втрату зросту порівняно з групою плацебо (95% ДІ 1,6–3,5 мм) [p<0,0001].
Дні непрацездатності. Лікування золедроновою кислотою статистично значуще зменшувало середню кількість днів обмеженої активності та кількість днів перебування в ліжку через біль у спині на 17,9 та 11,3 дня відповідно порівняно з плацебо, а також статистично значуще зменшувало середню кількість днів обмеженої активності та днів перебування в ліжку через переломи на 2,9 та 0,5 дня відповідно порівняно з плацебо (для усіх показників р<0,01).
Клінічна ефективність при лікуванні остеопорозу у пацієнтів з підвищеним ризиком переломів після недавно перенесеного перелому стегна (RFT). Частота клінічно виражених переломів, у тому числі переломів хребців, переломів іншої локалізації та переломів кісток стегна, оцінювалася у 2127 чоловіків та жінок віком 50–95 років (середній вік 74,5 року) з нещодавно (протягом 90 днів) перенесеними низькотравматичними переломами стегна, спостереження за станом яких велося в середньому протягом 2 років прийому досліджуваного препарату. Близько 42% пацієнтів мали Т-показник МЩКТ шийки стегна нижче 2,5, а близько 45% пацієнтів — Т-показник МЩКТ вище 2,5. Золедронову кислоту вводили 1 раз на рік, поки принаймні у 211 пацієнтів популяції дослідження не було підтверджено клінічно виражені переломи. Рівень вітаміну D зазвичай не визначали, але більшість пацієнтів отримували навантажувальну дозу вітаміну D (50 000–125 000 МО перорально або в/м) за 2 тиж до інфузії. Усі учасники додатково отримували 1000–1500 мг елементарного кальцію та 800–1200 МО вітаміну D на добу. 95% пацієнтів отримували свою інфузію через 2 або більше тижнів після зрощення перелому стегна, а інфузію проводили в середньому приблизно через 6 тиж після зрощення перелому. Первинним показником ефективності була частота клінічно виражених переломів упродовж усього періоду дослідження.
Вплив на усі клінічно виражені переломи. Частоту ключових показників клінічно виражених переломів представлено у табл. 3.
Частота ключових показників клінічно виражених переломів
Таблиця 3

Результат	Золедронова кислота (N=1065), частота явища (%)	Плацебо (N=1062), частота явища (%)	Абсолютне зниження частоти переломів, % (ДІ)	Зниження відносного ризику частоти переломів, % (ДІ)
Будь-який клінічно виражений перелом (1)	8,6	13,9	5,3 (2,3, 8,3)	35 (16, 50)**
Клінічно виражений перелом хребця (2)	1,7	3,8	2,1 (0,5, 3,7)	46 (8, 68)*
Перелом іншої локалізації (1)	7,6	10,7	3,1 (0,3, 5,9)	27 (2, 45)*

*p<0,05; **p<0,01
(1)За винятком великого пальця кисті, великого пальця стопи та переломів кісток лицьового черепа.
(2)Включаючи клінічно виражені переломи грудної клітки та поперекових хребців.
Дослідження не передбачало визначення статистично значущих відмінностей у кількості переломів кісток стегна, але виявлена тенденція до зниження частоти нових переломів стегна.
Усі летальні випадки становили 10% (101 пацієнт) у групі лікування золедроновою кислотою порівняно з 13% (141 пацієнт) у групі плацебо. Це відповідає зниженню на 28% ризику летального наслідку з будь-яких причин (р=0,01).
Частота сповільненого зрощення переломів стегна була порівнянною у групах золедронової кислоти (34 [3,2%]) та плацебо (29 [2,7%]).
Вплив на мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ). У дослідженні HORIZON-RFT на тлі лікування золедроновою кислотою відмічено статистично значуще зростання МЩКТ усіх кісток тазостегнового суглоба та шийки стегнової кістки відносно лікування плацебо в усіх часових точках. Лікування золедроновою кислотою зумовило зростання МЩКТ на 5,4% для усіх кісток стегна та на 4,3% для шийки стегнової кістки впродовж 24 міс порівняно з плацебо.
Клінічна ефективність у чоловіків. У дослідженні HORIZON-RFT 508 чоловіків рандомізували для участі в дослідженні, а 185 пацієнтів пройшли оцінювання МЩКТ через 24 міс. Через 24 міс відмічено близьке за значенням статистично значуще зростання на 3,6% МЩКТ усіх кісток стегна у пацієнтів, які отримували лікування золедроновою кислотою, порівняно з ефектом, що виявлено у жінок у постменопаузальний період в дослідженні HORIZON-PFT. Такого дослідження було недостатньо, щоб показати зменшення кількості клінічно виражених переломів у чоловіків; частота клінічно виражених переломів становила 7,5% у чоловіків, які отримували лікування золедроновою кислотою, порівняно із 8,7% у тих, хто отримував плацебо.
В іншому дослідженні за участю чоловіків (дослідження CZOL446M2308) щорічна інфузія золедронової кислоти забезпечувала не меншу ефективність, ніж щотижневий прийом алендронату, відносно зміни МЩКТ поперекових хребців через 24 міс лікування порівняно з початковими показниками.
Клінічна ефективність при остеопорозі, асоційованому з тривалою системною терапією глюкокортикоїдами. Ефективність та безпека золедронової кислоти при лікуванні та профілактиці остеопорозу, асоційованого з тривалою системною терапією глюкокортикоїдами, оцінювалися в рандомізованому багатоцентровому подвійному сліпому стратифікованому активно контрольованому дослідженні за участю 833 чоловіків і жінок віком 18–85 років (середній вік чоловіків становив 56,4 року; жінок — 53,5 року), які отримували лікування преднізоном у дозі >7,5 мг/добу (або еквівалентне). Пацієнтів стратифікували залежно від тривалості застосування глюкокортикоїдів до рандомізації (≤3 міс проти >3 міс). Тривалість дослідження становила один рік. Пацієнтів рандомізували або для отримання одноразової інфузії золедронової кислоти в дозі 5 мг, або для перорального прийому ризедронату в дозі 5 мг 1 раз на добу протягом одного року. Усі учасники додатково отримували 1000 мг елементарного кальцію та 400–1000 МО вітаміну D на добу. Ефективність вважалася доведеною, якщо була показана відсутність переваги ризедронату відносно зміни у відсотках МЩКТ поперекових хребців через 12 міс порівняно з початковими показниками в субпопуляціях лікування та профілактики відповідно. Більшість пацієнтів продовжували прийом глюкокортикоїдів впродовж одного року дослідження.
Вплив на мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ). Зростання МЩКТ поперекових хребців та шийки стегнової кістки було статистично значуще вищим у групі лікування золедронової кислоти порівняно з ризедронатом (для усіх показників р<0,03). У субпопуляції пацієнтів, які приймали глюкокортикоїди більше ніж 3 міс до рандомізації, золедронова кислота підвищувала ЩМКТ поперекових хребців на 4,06% порівняно з 2,71% для ризедронату (середня відмінність 1,36%; р<0,001). У субпопуляції пацієнтів, які приймали глюкокортикоїди протягом 3 міс чи менше до рандомізації, золедронова кислота підвищувала МЩКТ поперекових хребців на 2,60% порівняно з 0,64% для ризедронату (середня відмінність 1,96%; р<0,001). Це дослідження не було достатнім, щоб показати зменшення кількості клінічно виражених переломів порівняно з лікуванням ризедронатом. Кількість випадків переломів становила 8 у пацієнтів, які отримували золедронову кислоту, порівняно із 7 у пацієнтів, які отримували ризедронат (р=0,8055).
Клінічна ефективність при лікуванні хвороби Педжета з ураженням кісток. Ефективність золедронової кислоти вивчали у пацієнтів чоловічої та жіночої статі віком старше 30 років з первинною легкого або помірного ступеня тяжкості хворобою Педжета з ураженням кісток (медіана рівня сироваткової лужної фосфатази у 2,6–3 рази вище верхньої межі визначеного для певного віку нормального діапазону значень на момент введення в дослідження), підтвердженою рентгенологічно.
Ефективність однієї інфузії 5 мг золедронової кислоти порівняно зі щоденним прийомом 30 мг ризедронату протягом 2 міс була доведена у двох 6-місячних порівняльних дослідженнях. Через 6 міс у групі золедронової кислоти відповідь і нормалізація рівня плазмової лужної фосфатази (ЛФ) відмічені у 96% (169/176) та 89% (156/176) пацієнтів порівняно з 74% (127/171) та 58% (99/171) пацієнтами, які приймали ризедронат (для усіх показників р<0,001).
Згідно з об’єднаними результатами близьке за значенням зменшення вираженості болю виявлено протягом 6 міс при лікуванні золедроновою кислотою та ризедронатом.
Пацієнти, віднесені до респондерів наприкінці 6 міс основного дослідження, вважалися придатними для введення у продовжений період спостереження. Зі 153 пацієнтів, яких лікували золедроновою кислотою, та 115 пацієнтів, які приймали ризедронат, введених у продовжене обсерваційне дослідження, після спостереження середньою тривалістю 3,8 року з моменту лікування частка пацієнтів, які вийшли з дослідження через потребу в повторному лікуванні (клінічна оцінка), була вищою у групі лікування ризедронатом (48 пацієнтів, або 41,7%) порівняно із золедроновою кислотою (11 пацієнтів, або 7,2%). Середній час до закінчення участі в дослідженнях через потребу в повторному лікуванні з приводу хвороби Педжета від моменту початкового лікування був довшим для пацієнтів, які приймали золедронову кислоту (7,7 року), ніж для пацієнтів, які приймали ризедронат (5,1 року).
6 пацієнтів, які досягли терапевтичної відповіді через 6 міс після лікування золедроновою кислотою та в яких пізніше розвинулися рецидиви захворювання під час продовженого періоду спостереження, отримали повторне лікування золедроновою кислотою в середньому через 6,5 року після першого лікування. 5 із 6 пацієнтів мали рівень ЛФ у плазмі крові в межах нормального діапазону через 6 міс.
Гістологію кісткової тканини оцінювали у 7 пацієнтів із хворобою Педжета через 6 міс після лікування золедроновою кислотою в дозі 5 мг. Результати біопсії кісток показали нормальну якість кісткової тканини без ознак порушення ремоделювання кістки та без ознак вад мінералізації. Ці результати узгоджуються з біохімічним маркером нормалізації ремоделювання кісткової тканини.
Європейське агентство з лікарських засобів відкликало вимогу щодо надання результатів досліджень золедронової кислоти в усіх підгрупах педіатричної популяції при хворобі Педжета з ураженням кісток, а також при остеопорозі у жінок у період постменопаузи з підвищеним ризиком переломів, остеопорозі у чоловіків з підвищеним ризиком переломів та для профілактики клінічно виражених переломів після перелому стегна у чоловіків та жінок.
Фармакокінетика. У результаті проведення одноразових і багаторазових 5– і 15-хвилинних інфузій у дозах 2; 4; 8 і 16 мг золедронової кислоти 64 пацієнтам отримані нижченаведені дані фармакокінетики, що не залежали від дози.
Розподіл. Після початку інфузії золедронової кислоти плазмові концентрації активної речовини швидко підвищувалися, досягаючи піку наприкінці інфузії, потім швидко знижувалися до <10% піку через 4 год і до <1% піку — через 24 год з подальшим тривалим періодом дуже низьких концентрацій, які не перевищують 0,1% пікових рівнів.
Виведення. В/в введена золедронова кислота виділяється нирками в три етапи: швидке двофазне виведення із системної циркуляції з Т_½ 0,24 (фаза альфа) і Т_½ 1,87 (фаза бета) години, потім тривала фаза елімінації з кінцевим Т_½_γ 146 год. Накопичення активної речовини у плазмі крові після багаторазових доз, які вводяться кожні 28 днів, не відмічено. На ранніх фазах диспозицій (альфа і бета) можливі швидкий розподіл у кістках та виділення нирками. Золедронова кислота не метаболізується і виділяється в незміненому вигляді нирками. Протягом перших 24 год 39±16% введеної дози екскретується із сечею, тоді як інша кількість в основному зв’язується з кістковою тканиною. Таке поглинання кістковою тканиною є характерним для усіх бісфосфонатів і, як вважається, відбувається внаслідок схожості за будовою з пірофосфатом. Як і у разі застосування інших бісфосфонатів, час утримання золедронової кислоти в кістковій тканині є дуже тривалим.
Потім повільно відбувається зворотне вивільнення золедронової кислоти з кісткової тканини в системну циркуляцію і її виділення нирками. Загальний кліренс становить 5,04±2,5 л/год. Він не залежить від дози, статі, віку, расової належності і маси тіла пацієнта. Доведено, що внутрішньоособові та міжособові варіації плазмового кліренсу золедронової кислоти становлять 36 та 34% відповідно. Збільшення тривалості інфузії з 5 до 15 хв призводить до 30% зниження концентрації золедронової кислоти наприкінці інфузії, але не впливає на площу під кривою залежності концентрації у плазмі крові від часу.
Фармакокінетичні/фармакодинамічні взаємодії. Досліджень взаємодії золедронової кислоти з іншими лікарськими засобами не проводили. Оскільки золедронова кислота не метаболізується в організмі людини і виявлена речовина має лише незначну активність або не має зовсім як безпосередньо діючий та/або незворотний інгібітор ферментів цитохрому P450, золедронова кислота навряд чи буде знижувати метаболічний кліренс речовини, яка метаболізується через систему ферментів цитохрому P450. Золедронова кислота не має високого ступеня зв’язування з білками плазми крові (зв’язування становить близько 43–55%), і це зв’язування не залежить від концентрації. Таким чином, імовірність взаємодії в результаті заміщення препаратів, що значною мірою зв’язуються з білками, є незначною.
Особливі категорії пацієнтів
Пацієнти з порушенням функції нирок. Нирковий кліренс золедронової кислоти корелював із кліренсом креатиніну, нирковий кліренс становив 75±33% від кліренсу креатиніну, який продемонстрував середнє значення 84±29 мл/хв (діапазон 22–143 мл/хв) у 64 досліджуваних пацієнтів. Незначне збільшення AUC_{(0–24 год)}, приблизно на 30–40%, при нирковій недостатності від легкого до помірного ступеня тяжкості порівняно з таким у пацієнтів з нормальною нирковою функцією і відсутність накопичення золедронової кислоти при багаторазових введеннях доз незалежно від ниркової функції свідчать про те, що регулювання дози при нирковій недостатності легкого (кліренс креатиніну (Clcr)=50–80 мл/хв) і помірного (до Clcr 35 мл/хв) ступеня не потрібне. Оскільки доступні лише обмежені дані щодо тяжкої ниркової недостатності (Clcr <35 мл/хв), жодні рекомендації дозування для цієї популяції не є можливими.

Золтонар (Zoltonar)