Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Хвороба Гоше — це аутосомно-рецесивне захворювання, спричинене мутацією гена глюкоцереброзидази людини, що призводить до зниженої активності лізосомально-ферментної глюкоцереброзидази. Глюкоцереброзидаза каталізує перетворення сфінголіпіду глюкоцереброзиду у глюкозу та церамід. Ферментативна недостатність призводить до накопичення субстрату глюкоцереброзиду переважно в лізосомальних компартментах макрофагів, в результаті чого утворюються пінисті клітини або клітини Гоше, що накопичуються в печінці, селезінці та кістковому мозку.

Елелісо, препарат для ферментозамісної терапії, — рекомбінантний аналог лізосомальної глюкоцереброзидази людини, який каталізує гідроліз глюкоцереброзиду з утворенням глюкози і цераміду, знижуючи кількість накопиченого глюкоцереброзиду. Поглинання препарату клітинними лізосомами опосередковується зв’язуванням олігосахарадних ланцюгів манози Елелісо, зі специфічними рецепторами манози на поверхні клітини, що призводить до інтерналізації та подальшого транспортування препарату до лізосом.

Фармакокінетика.

Фармакокінетику таліглюцерази альфа визначали у 38 пацієнтів (29 дорослих і 9 дітей), які отримували внутрішньовенні інфузії препарату Елелісо в дозах 30 одиниць/кг (50% від рекомендованої дози) або 60 одиниць/кг (рекомендована доза) (див. розділ «Спосіб застосування та дози») кожні два тижні. Фармакокінетичні параметри для дорослих та дітей наведено в таблиці 1.

У дорослих пацієнтів з хворобою Гоше 1-го типу, які отримували лікування препаратом Елелісо в дозах 30 одиниць/кг (50% від рекомендованої дози) або 60 одиниць/кг (рекомендована доза) (див. розділ «Спосіб застосування та дози») (N = 29) кожні два тижні як початкову терапію, визначали фармакокінетику першої дози та на 38-му тижні лікування. При дослідженні доз фармакокінетика таліглюцерази альфа виявилась нелінійною з більшим, ніж пропорційно дозі, підвищенням експозиції.

При введенні повторних доз 30 (50% від рекомендованої дози) або 60 одиниць/кг (рекомендована доза) (див. розділ «Спосіб застосування та дози») кожні два тижні жодного значного накопичення або змін у фармакокінетиці таліглюцерази альфа в динаміці від 1-го тижня до 38-го тижня не спостерігалося. Беручи до уваги обмежену кількість даних, у цьому дослідженні не спостерігалося значущої різниці у показниках фармакокінетики між пацієнтами чоловічої та жіночої статі.

Фармакокінетику таліглюцерази альфа визначали у 9 дітей віком від 4 до 17 років з хворобою Гоше 1-го типу, які отримували лікування препаратом Елелісо протягом періоду від 10 до 27 місяців. 6 з 9 пацієнтів раніше не отримували терапію, а 3 пацієнти перейшли з лікування іміглюцеразою. У групах застосування 30 одиниць/кг (50% від рекомендованої дози) і 60 одиниць/кг рекомендована доза) (див. розділ «Спосіб застосування та дози») показники кліренсу в дітей були подібні до показників у дорослих пацієнтів. Значення AUC у дітей були нижчими за значення AUC у дорослих пацієнтів через дози таліглюцерази альфа, які залежали від маси, та нижчу масу тіла в дітей.

Таблиця 1. Показники фармакокінетики таліглюцерази альфа після застосування повторних доз у дорослих та дітей з хворобою Гоше 1-го типу

^a30 одиниць/кг це 50% від рекомендованої дози.

^b n = 14

^сЗначення, отримані на основі показників з концентрації, виражених у нг/мл.

Імуногенність

Частота виявлення антитіл (включаючи нейтралізуючі антитіла) значною мірою залежить від чутливості та специфічності аналізу. Відмінності в методах аналізу виключають змістовне порівняння частоти виявлення антитіл до лікарських засобів у дослідженнях, описаних нижче, та в інших дослідженнях, включаючи дослідження препарату Елелісо або інших препаратів таліглюцерази альфа.

Антитіла до препарату

У Дослідженнях 1, 2 і 3, більша частина пацієнтів у яких утворилися антитіла під час лікування препаратом Елелісо, мали реакції гіперчутливості порівняно з тими, у кого не утворилися антитіла до препарату (див. розділи «Побічні реакції» та «Особливості застосування»).

У Дослідженні 1 (дорослі пацієнти з хворобою Гоше, які раніше не отримували лікування) (див. розділ «Клінічні дослідження») у 17 (53%) з 32 пацієнтів під час лікування препаратом Елелісо утворилися антитіла до препарату. Крім того, 2 (6%) пацієнти мали позитивний результат аналізу на антитіла на момент включення до початку лікування препаратом Елелісо.

У Дослідженні 2 (діти з хворобою Гоше, які раніше не отримували лікування) (див. розділ «Клінічні дослідження») у 2 (22%) з 9 пацієнтів, з хворобою Гоше 1-го типу, утворилися антитіла до препарату. Крім того, 1 пацієнт мав позитивний результат аналізу на антитіла до початку лікування препаратом Елелісо.

У Дослідженні 3 (перехід з іміглюцерази на Елелісо) за участю 31 пацієнтів (26 дорослих та 5 дітей) (див. розділ «Клінічні дослідження») антитіла до препарату утворилися у 6 дорослих (23% дорослих пацієнтів) і не утворилися у жодної дитини. Крім того, 3 (10%) пацієнти мали позитивний результат на антитіла до початку лікування препаратом Елелісо. Відсутня достатня кількість інформації для характеристики реакції антитіла до препарату Елелісо та впливу антитіла на фармакокінетику, фармакодинаміку або ефективність препаратів таліглюцерази альфа.

Нейтралізуючі антитіла

У Дослідженнях 1, 2 і 3 із загальною кількістю 72 пацієнтів, 30 з 31 пацієнта (дорослих і дітей) у яких утворилися антитіла під час лікування препаратом Елелісо або які мали позитивні результати аналізу на антитіла на вихідному рівні, брали участь у оцінюванні нейтралізуючої активності антитіл за допомогою аналізу на зв’язування з рецепторами манози та аналізу на ферментативну активність. Дев’ятнадцять (63%) з 30 пацієнтів мали нейтралізуючі антитіла, здатні інгібувати in vitro зв’язування препарату Елелісо з рецепторами манози. Вісім (42%) із цих 19 пацієнтів мали нейтралізуючі антитіла, здатні інгібувати in vitro ферментативну активність препарату Елелісо.

Незважаючи на те, що ефективність була кількісно нижчою (менше зменшення об'єму селезінки та печінки) у пацієнтів, які отримували препарат Елелісо, і у яких утворилися нейтралізуючі антитіла, порівняно з тими, у яких не утворилися нейтралізуючі антитіла, даних було недостатньо, щоб повністю оцінити, чи знижують ці нейтралізуючі антитіла ефективність лікування.

Інші антитіла

У дев’яти (29%) з 31 пацієнта (дорослих і дітей), у яких утворилися антитіла до препарату Елелісо під час лікування або які мали позитивні результати аналізу на антитіла на вихідному рівні, також утворювались антитіла до специфічних рослинних гліканів у препараті Елелісо.

Клінічні дослідження

1. Клінічне дослідження застосування препарату Елелісо як первинної терапії.

Клінічне дослідження за участю дорослих пацієнтів.

Безпеку та ефективність препарату оцінювали у дорослих пацієнтів з хворобою Гоше 1-го типу. Це було 9-місячне багатоцентрове подвійно сліпе рандомізоване дослідження (Дослідження 1) за участю 31 дорослих пацієнтів зі збільшенням селезінки (> 8 разів від норми), пов’язаним з хворобою Гоше, та тромбоцитопенією (< 120000/мм³). На вихідному рівні у 16 пацієнтів було збільшення селезінки, а у 10 пацієнтів — анемія. Усі пацієнти раніше не отримували ферментозамісної терапії. Пацієнти з тяжкими неврологічними симптомами виключалися з дослідження.

Пацієнти були рандомізовані для отримання препарату Елелісо у дозі або 30 одиниць/кг (n = 15) (50% від рекомендованої дози), або 60 одиниць/кг (рекомендована доза) (див. розділ «Спосіб застосування та дози») (n = 16) кожні 2 тижні. Через 9 місяців 26 з 31 пацієнта продовжили брати участь в сліпому режимі розширеного клінічного дослідження із загальною тривалістю лікування до 24 місяців, при тій самій внутрішньовенній дозі кожні два тижні. 23 з 26 пацієнтів, які продовжили отримувати лікування препаратом Елелісо (30 чи 60 одиниць/кг дози вводилися внутрішньовенно кожні два тижні) у відкритому режимі впродовж додаткових 12 місяців (загальна тривалість лікування препаратом Елелісо становила 36 місяців).

Базова демографія

У Дослідженні 1 пацієнти були віком від 19 до 74 років (середній вік 36 років), 48% становили чоловіки, 97% представники європеоїдної раси, 29% і 71% були іспаномовними/латиноамериканцями та неіспаномовними/латиноамериканцями відповідно.

Результати ефективності

У таблиці 2 наведено вихідні значення та середні зміни клінічних параметрів (об'єм селезінки, об'єм печінки, кількість тромбоцитів та гемоглобін) після 9 місяців лікування препаратом Елелісо у Дослідженні 1. Об'єми печінки та селезінки вимірювали за допомогою МРТ і повідомляються у відсотках від маси тіла і кратні нормі. Спостережуване зменшення об'єму селезінки порівняно з вихідним рівнем (первинна кінцева точка) вважалося клінічно значущим у світлі природної історії нелікованої хвороби Гоше.

Таблиця 2. Середні зміни (стандартне відхилення) клінічних показників від вихідного рівня до 9 місяців у дорослих пацієнтів з хворобою Гоше 1-го типу, які раніше не отримували ферментозамісну терапію, при лікуванні препаратом Елелісо (N = 31) (Дослідження 1)

*Рекомендована доза Елелісо для пацієнтів, які раніше не отримували ферментозамісну терапію, становить 60 одиниць/кг кожні 2 тижні. Доза 30 одиниць/кг кожні 2 тижні препарату Елелісо не є рекомендованою дозою лікарського засобу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Були отримані такі дані, що відповідають змінам клінічних показників від вихідного рівня до 24-го місяця (включаючи 9-місячний початковий період і 15-місячне перше довгострокове продовження), у групах дозування 30 одиниць/кг (n = 12) (50% від рекомендованої дози) і 60 одиниць/кг (рекомендована доза) (див. розділ «Спосіб застосування та дози») (n = 14) відповідно: середній об’єм селезінки (стандартне відхилення) (% маси тіла) знижувався на 1,4 (0,6) і 2,0 (2,0), як кратний нормі — на 6,8 (3,0) і 10,2 (9,8); рівень гемоглобіну підвищувався на 1,3 (1,7) г/дл і 2,4 (2,3) г/дл; об’єм печінки (% маси тіла) знижувався на 1,1 (0,5) і 1,0 (0,7), як кратний нормі — на 0,4 (0,2) і 0,4 (0,3); кількість тромбоцитів збільшувалася на 28433 (31996)/мм³ і 72029 (68157)/мм³.

Клінічне дослідження за участю пацієнтів дитячого віку до 16 років включно.

Безпеку та ефективність препарату Елелісо оцінювали в пацієнтів дитячого віку з хворобою Гоше 1-го типу в 12-місячному багатоцентровому подвійно сліпому рандомізованому дослідженні (Дослідження 2) за участю 9 пацієнтів, які раніше не отримували терапію. Пацієнти були рандомізовані для отримання препарату Елелісо в дозі або 30 одиниць/кг (n = 4) (50% від рекомендованої дози), або 60 одиниць/кг (рекомендована доза) (див. розділ «Спосіб застосування та дози») (n=5) кожні два тижні. Через 12 місяців усі 9 пацієнтів перейшли до сліпої частини довгострокового розширеного дослідження (24 місяці загального лікування), де вони продовжували лікування препаратом Елелісо у тій самій дозі кожні два тижні.

Базова демографія

У Дослідженні 2, пацієнти були віком від 2 до 13 років (середній вік 8,1 років), 67% становили чоловіки, 89% представники європеоїдної раси, а 44% і 56% були іспаномовними/латиноамериканцями та неіспаномовними/латиноамериканцями відповідно.

Результати ефективності

Нижчезазначені в Дослідженні 2 дані є змінами (середні (Q1, Q3)) клінічних показників за період від вихідного рівня до 12 місяців для групи, що отримувала дозу 60 одиниць/кг (n=5): об’єм селезінки знизився з 18,4 (14,2; 35,1) MN (кратність величини відносно норми) до 11,0 (8,3; 14,5) MN; гемоглобін підвищився з 11,1 (9,2; 11,3) г/дл до 11,7 (11,5; 12,9) г/дл; об’єм печінки зменшився з 2,1 (2,0; 2,3) MN до 1,6 (1,5; 1,9) MN; кількість тромбоцитів підвищилась з 80000 (79000; 87000)/мм³ до 131000 (119000; 215000)/мм³.

Нижчезазначені дані є змінами (середні (Q1, Q3)) клінічних показників за період від вихідного рівня до 24 місяців для групи, що отримувала дозу 60 одиниць/кг (n=5): об’єм селезінки знизився на 19,0 (8,3; 41,2) MN; гемоглобін підвищився на 2,5 (1,9; 3,0) г/дл; об’єм печінки зменшився на 0,8 (0,6; 1,1) MN та кількість тромбоцитів підвищилась на 76000 (67000; 100000)/мм³.

2. Клінічні дослідження за участю пацієнтів, які перейшли з лікування іміглюцеразою на лікування препаратом Елелісо.

Безпека та ефективність препарату оцінювалися у 31 пацієнта (26 дорослих і 5 дітей) з хворобою Гоше 1-го типу, які перейшли з іміглюцерази на препарат Елелісо (Дослідження 3). Дослідження 3 було 9-місячне багатоцентрове відкрите дослідження з однією групою пацієнтів, які раніше отримували лікування іміглюцеразою у дозах від 9,5 одиниці/кг до 60 одиниць/кг 1 раз на 2 тижні протягом щонайменше 2 років. Необхідними умовами були стабільний клінічний стан пацієнтів та отримання пацієнтами стабільної дози іміглюцерази кожні два тижні протягом щонайменше 6 місяців до включення їх у дослідження. Терапію іміглюцеразою припиняли, а лікування препаратом Елелісо проводили 1 раз на 2 тижні із застосуванням такої ж самої кількості одиниць, як у дозі іміглюцерази, що раніше отримував кожний пацієнт (з 9,5 одиниць/кг до 60 одиниць/кг введені внутрішньовенно кожні два тижні). Якщо необхідно було підтримати клінічні показники (тобто рівень гемоглобіну, кількість тромбоцитів, об’єм селезінки і печінки), дозволялося проводити корекцію дози.

18 із 26 дорослих пацієнтів, які завершили 9-місячне клінічне дослідження, продовжили лікування препаратом Елелісо (з 9,5 одиниць/кг до 60 одиниць/кг введені внутрішньовенно кожні два тижні) в рамках відкритого розширеного дослідження впродовж додаткових 27 місяців (загальний період лікування — 36 місяців).
5 педіатричних пацієнтів, які завершили 9-місячне клінічне дослідження, продовжували отримувати відкрите лікування препаратом Елелісо (з 9,5 одиниць/кг до 60 одиниць/кг введені внутрішньовенно кожні два тижні) протягом додаткових 24 (загальний період лікування — 33 місяців).

Базова демографія

У Дослідженні 3 пацієнти були віком від 6 до 66 років (середній вік 42 років, включаючи педіатричних пацієнтів), 55% були чоловіками, 97% представники європеоїдної раси, а 16% і 84% були іспаномовними/латиноамериканцями та неіспаномовними/латиноамериканцями відповідно.

Результати ефективності

У Дослідженні 3, на вихідному рівні об’єм селезінки становив 5,2 (4,5) (величина, кратна нормі), об’єм печінки — 1,0 (0,3) (величина, кратна нормі), кількість тромбоцитів — 161137 (73387)/мм³, гемоглобін — 13,5 (1,4) г/дл. Після 9 місяців лікування препаратом Елелісо об’єм селезінки становив 4,8 (4,6) (величина, кратна нормі), об’єм печінки — 1,0 (0,2) (величина, кратна нормі), кількість тромбоцитів — 161167 (80820)/мм³, гемоглобін — 13,4 (1,5) г/дл. Дозування препарату не змінювалося в 30 з 31 пацієнта. Одному пацієнту на 24-му тижні необхідно було підвищити дозу (з 9,5 одиниць/кг до 19 одиниць/кг) через кількість тромбоцитів 92000/мм³ на 22-му тижні, а далі дозу підвищили до 170000 мм³на 9-му місяці.

Протягом 36-місячного періоду у 18 дорослих пацієнтів, які отримували препарат Елелісо, спостерігалася стабільність клінічних показників (об'єм селезінки, об'єм печінки, кількість тромбоцитів та гемоглобін); однак лише 10 з 18 дорослих пацієнтів завершили 27-місячне лікування препаратом Елелісо у розширеному дослідженні, і лише у 7 пацієнтів об'єм селезінки та печінки оцінювали через 36 місяців.

Протягом 33-місячного періоду 5 педіатричних пацієнтів, які отримували препарат Елелісо, продемонстрували стабільність цих клінічних параметрів.