фармакодинаміка
Аттенто^® — це комбінований лікарський засіб, до складу якого входить олмесартану медоксоміл — антагоніст рецепторів ангіотензину II (АРА II) — та амлодипіну бесилат — блокатор кальцієвих каналів. Поєднання цих двох діючих речовин виявляє синергічний ефект та сприяє зниженню АТ більшою мірою, ніж кожна діюча речовина окремо.
У 8-тижневому подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому факторному дослідженні за участю 1940 пацієнтів (71% пацієнтів належали до європеоїдної раси і 29% — до інших рас) встановлено, що лікування препаратом Аттенто^® приводило до істотно більш вираженого зниження діастолічного та систолічного тиску порівняно з монотерапією відповідними компонентами. Середнє зниження систолічного/діастолічного АТ характеризувалося залежністю від дози: 24/14 мм рт. ст. (20/5 мг), 25/16 мм рт. ст. (40/5 мг) і 30/19 мм рт. ст. (40/10 мг).
Аттенто^® 40/5 знижував систолічний/діастолічний тиск у положенні пацієнта сидячи додатково на 2,5/1,7 мм рт. ст. порівняно з Аттенто^® 20/5. Аналогічно Аттенто^® 40/10 знижував систолічний/діастолічний АТ у положенні пацієнта сидячи додатково на 4,7/3,5 мм рт. ст. порівняно з Аттенто^® 40/5.
Частка пацієнтів, у яких вдалося досягти цільових значень АТ (<140/90 мм рт. ст. у пацієнтів, які не хворіють на цукровий діабет, і <130/80 мм рт. ст. у пацієнтів із цукровим діабетом), становила 42,5%; 51,0% і 49,1% для препаратів Аттенто^® 20/5, Аттенто^® 40/5 і Аттенто^® 40/10 відповідно.
Основний гіпотензивний ефект Аттенто^® зазвичай досягався протягом перших 2 тиж терапії.
У другому подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні вивчалася ефективність додавання амлодипіну до схеми лікування пацієнтів європеоїдної раси з недостатньою реакцією організму на монотерапію олмесартану медоксомілом у дозі 20 мг протягом 8 тиж.
У пацієнтів, які продовжували отримувати лише олмесартану медоксоміл 20 мг, систолічний/діастолічний АТ знизився на 10,6/7,8 мм рт. ст. протягом наступних 8 тиж. При додаванні 5 мг амлодипіну за 8 тиж вдалося досягти зниження систолічного/діастолічного АТ на 16,2/10,6 мм рт. ст. (p=0,0006).
Частка пацієнтів, у яких вдалося досягти цільових значень АТ (<140/90 мм рт. ст. у пацієнтів, які не хворіють на цукровий діабет, і <130/80 мм рт. ст. у пацієнтів із цукровим діабетом), становила 44,5% для препарату Аттенто^® 20/5 порівняно з 28,5% для 20 мг олмесартану медоксомілу.
У ході подальших досліджень оцінювали ефективність додавання різних доз олмесартану медоксомілу до схеми лікування пацієнтів європеоїдної раси з недостатньою реакцією організму на монотерапію амлодипіном у дозі 5 мг протягом 8 тиж.
У пацієнтів, які продовжували отримувати лише 5 мг амлодипіну, систолічний/діастолічний АТ знизився на 9,9/5,7 мм рт. ст. протягом наступних 8 тиж. Додавання 20 мг олмесартану медоксомілу призвело до зниження систолічного/діастолічного АТ на 15,3/9,3 мм рт. ст., додавання 40 мг олмесартану медоксомілу — на 16,7/9,5 мм рт. ст. (p<0,0001).
Частка пацієнтів, у яких вдалося досягти цільових значень АТ (<140/90 мм рт. ст. у пацієнтів, які не хворіють на цукровий діабет, і <130/80 мм рт. ст. у пацієнтів із цукровим діабетом), становила 29,9% в групі монотерапії амлодипіном 5 мг, 53,5% — у групі Аттенто^® 20/5 і 50,5% — у групі Аттенто^® 40/5.
Рандомізовані дані щодо пацієнтів із неконтрольованою АГ, що дають змогу порівняти результати комбінованої терапії Аттенто^® в середніх дозах з ефектом від підвищення дози амлодипіну та олмесартану при монотерапії, відсутні.
Результати трьох досліджень підтверджують, що гіпотензивний ефект Аттенто^® при частоті прийому 1 раз на добу зберігався при інтервалі між прийомами 24 год, при цьому співвідношення між мінімальним і максимальним значеннями систолічного і діастолічного АТ варіювало від 71 до 82%. Ефективність препарату протягом доби була підтверджена при амбулаторному моніторингу АТ.
Гіпотензивний ефект Аттенто^® не залежав від віку і статі, а також від наявності у пацієнтів цукрового діабету.
У двох відкритих нерандомізованих розширених дослідженнях стійка ефективність препарату Аттенто^® 40/5 була показана для 49–67% пацієнтів через 1 рік застосування.
Олмесартану медоксоміл (діюча речовина препарату Аттенто^®). Олмесартану медоксоміл, що входить до складу препарату Аттенто^®, є селективним АРА II першого типу (AT₁). В організмі олмесартану медоксоміл швидко перетворюється у фармакологічно активний метаболіт олмесартан. Ангіотензин II — це первинний вазоактивний гормон ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), що відіграє важливу роль у патофізіології АГ. Ангіотензин II призводить до звуження судин, стимуляції синтезу та вивільнення альдостерону, кардіостимуляції та ниркової реабсорбції натрію. Олмесартан пригнічує судинозвужувальну та альдостеронсекретуючу дію ангіотензину II шляхом блокування рецепторів АТ₁ у тканинах, у тому числі у гладких м’язах судин та надниркових залоз. Дія олмесартану не залежить від джерела і шляху синтезу ангіотензину II. Вибірковий антагонізм стосовно рецепторів АТ₁ ангіотензину II призводить до підвищення рівня реніну у плазмі крові та концентрації ангіотензину I і ангіотензину II, а також до деякого зниження рівня альдостерону у плазмі крові. При АГ олмесартану медоксоміл спричинює тривале зниження АТ, що залежить від дози.
При його застосуванні не відзначалося розвитку артеріальної гіпотензії після застосування першої дози, ознак тахіфілаксії при тривалому застосуванні та рецидиву АГ після припинення застосування.
При застосуванні олмесартану медоксомілу хворими на АГ 1 раз на добу відбувається ефективне та плавне зниження АТ протягом 24-годинного інтервалу між застосуваннями.
Рівень антигіпертензивної дії при застосуванні препарату 1 чи 2 рази на добу в одній і тій самій добовій дозі був однаковий. Максимальне зниження АТ досягається через 8 тиж після початку лікування, хоча суттєвий гіпотензивний ефект спостерігається вже через 2 тиж лікування.
Вплив олмесартану медоксомілу на захворюваність та смертність не встановлений.
Рандомізоване дослідження застосування олмесартану для профілактики діабетичної мікроальбумінурії (ROADMAP), проведене у 4447 пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу з нормальним рівнем альбумінурії і як мінімум одним додатковим фактором ризику виникнення серцево-судинних захворювань, проводилося з метою з’ясувати, чи може терапія олмесартаном затримати час першої появи мікроальбумінурії. Під час середнього періоду відстеження тривалістю 3,2 року пацієнти отримували олмесартан або плацебо на додаток до інших антигіпертонічних засобів, за винятком інгібіторів АПФ або АРА.
Первинна кінцева точка, час до появи мікроальбумінурії, була збільшена на 23% при застосуванні олмесартану (коефіцієнт ризику для початку мікроальбумінурії 0,77; 95,1% довірчий інтервал [ДІ] 0,63–0,94; Р = 0,01). Після коригування незначних початкових відмінностей в індексі маси тіла, АТ, рівнях ліпопротеїдів високої щільності коефіцієнт ризику для первинної кінцевої точки становив 0,75 (95,1% ДІ 0,62–0,92; Р = 0,006). Подібні результати були отримані в попередньо визначеному аналізі за протоколом та post hoc аналізі, який виключав пацієнтів, які передчасно припинили досліджуване лікування. Зниження первинної кінцевої точки при застосуванні олмесартану залишилося після коригування за відмінностями в АТ. У 8,2% (у 178 з 2160) пацієнтів групи олмесартану і у 9,8% (у 210 з 2139) пацієнтів групи плацебо розвинулася мікроальбумінурія.
У вторинній кінцевій точці серцево-судинні явища відзначалися у 96 (4,3%) пацієнтів, які отримували олмесартан, і у 94 (4,2%) пацієнтів, які отримували плацебо. Частота смертності від серцево-судинних захворювань була вищою в групі олмесартану порівняно з групою плацебо (15 (0,7%) пацієнтів і 3 (0,1%) пацієнти), незважаючи на подібну частоту виникнення інсульту без летального кінця (14 (0,6%) пацієнтів і 8 (0,4%) пацієнтів), інфаркту міокарда без летального кінця (17 (0,8%) пацієнтів і 26 (1,2%) пацієнтів) та смертності, не пов’язаної з серцево-судинними причинами (11 (0,5%) пацієнтів і 12 (0,5%) пацієнтів). Загальна смертність у групі олмесартану була вищою (26 (1,2%) пацієнтів і 15 (0,7%) пацієнтів) в основному за рахунок вищої смертності від серцево-судинних причин.
У дослідженні ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) вивчали вплив олмесартану на результат ниркових і серцево-судинних захворювань у 577 рандомізованих пацієнтів в Японії і Китаї з цукровим діабетом 2-го типу і яскраво вираженою нефропатією. Під час середнього періоду відстеження тривалістю 3,1 року пацієнти отримували олмесартан або плацебо на додаток до інших антигіпертензивних засобів, включаючи інгібітори АПФ.
Первинна об’єднана кінцева точка (час першої появи подвоєння креатиніну в сироватці крові, ниркове захворювання в термінальній стадії, смерть з усіх причин) була досягнута у 116 (41,1%) пацієнтів у групі олмесартану і у 129 (45,4%) пацієнтів, які отримували плацебо (відносний ризик (ВР) 0,97 (95% довірчий інтервал (ДІ) 0,75–1,24); p=0,791). Вторинна об’єднана серцево-судинна кінцева точка була досягнута у 40 (14,2%) пацієнтів, які отримували олмесартан, і у 53 (18,7%) пацієнтів, які отримували плацебо. Ця об’єднана серцево-судинна кінцева точка включала смертність від серцево-судинних захворювань у 10 (3,5%) пацієнтів, які отримували олмесартан, і у 3 (1,1%) пацієнтів, які отримували плацебо; загальний показник смертності становив 19 (6,7%) і 20 (7,0%), інсульт без летального кінця — 8 (2,8%) та 11 (3,9%) та інфаркт міокарда без летального кінця — 3 (1,1%) і 7 (2,5%) відповідно.
Амлодипін (діюча речовина препарату Аттенто^®). Амлодипін, що входить до складу препарату Аттенто^®, є блокатором кальцієвих каналів і гальмує трансмембранний перенос іонів кальцію через потенціалзалежні канали L-типу в серці та гладких м’язах. Експериментальні дані свідчать, що амлодипін взаємодіє як з ділянками зв’язування дигідропіридину, так і з іншими ділянками. Амлодипін має відносну вазоселективність і найбільше впливає на клітини гладких м’язів судин, ніж на кардіоміоцити. Гіпотензивний ефект амлодипіну зумовлений прямою розслаблювальною дією на гладком’язові клітини артерій, що сприяє зниженню периферичного опору судин і, отже, зниженню АТ.
При АГ амлодипін викликає тривале зниження АТ, залежне від дози. Розвитку артеріальної гіпотензії після прийому першої дози, ознак тахіфілаксії при тривалому лікуванні або рецидиву АГ після припинення лікування не відзначалося.
Після прийому в терапевтичних дозах у пацієнтів з АГ амлодипін забезпечує ефективне зниження АТ в положеннях пацієнта лежачи, сидячи і стоячи. Тривале застосування амлодипіну не пов’язане з істотними змінами ЧСС або рівня катехоламінів у плазмі крові. У пацієнтів з АГ та нормальною функцією нирок амлодипін у терапевтичних дозах знижував опір ниркових судин і підвищував швидкість клубочкової фільтрації та ефективну швидкість потоку плазми крові в нирках, не змінюючи фільтраційної фракції і не провокуючи розвитку протеїнурії.
У дослідженнях гемодинаміки у пацієнтів із серцевою недостатністю, а також у клінічних дослідженнях зі стрес-тестом при серцевій недостатності (клас II–IV за NYHA) амлодипін не погіршував стану здоров’я учасників дослідження, що оцінювався за переносимістю навантажень, фракцією викиду лівого шлуночка, а також за клінічними ознаками і симптомами.
У плацебо-контрольованому дослідженні (PRAISE) за участю пацієнтів із серцевою недостатністю (клас III–IV за NYHA), які отримували дигоксин, діуретики та інгібітори АПФ, встановлено, що амлодипін не підвищує ризику летального кінця або ризику захворюваності та смертності у пацієнтів із серцевою недостатністю.
У подальшому довгостроковому плацебо-контрольованому дослідженні (PRAISE-2) амлодипіну за участю пацієнтів із серцевою недостатністю (NYHA III і IV) без клінічних симптомів або об’єктивних даних, які б свідчили про ІХС, при лікуванні інгібіторами АПФ, препаратами наперстянки та діуретиками в постійних дозах амлодипін не впливав на смертність у цілому і смертність у результаті серцево-судинних захворювань зокрема. У цій групі пацієнтів відзначалося збільшення випадків розвитку набряку легень, пов’язаного з прийомом амлодипіну, проте статистично значущих відмінностей частоти посилення серцевої недостатності порівняно з плацебо не спостерігалося.
Профілактична терапія інфаркту міокарда (ALLHAT)
Для порівняння нових видів лікарської терапії проведено подвійне сліпе рандомізоване дослідження захворюваності та смертності під назвою «Випробування щодо застосування антигіпертонічної та ліпідознижувальної терапії для профілактики інфаркту міокарда» (ALLHAT): амлодипін у дозі 2,5–10 мг/добу (блокатор кальцієвих каналів) або лізиноприл у дозі 10–40 мг/добу (інгібітор АПФ) як терапія першого вибору і тіазидний діуретик хлорталідон у дозі 12,5–25 мг/добу при АГ від легкого до помірного ступеня.
Усі 33 357 пацієнтів з АГ віком від 55 років були рандомізовані і перебували під спостереженням у середньому протягом 4,9 року. У пацієнтів був як мінімум один додатковий фактор ризику розвитку ІХС, включаючи перенесені раніше інфаркт міокарда чи інсульт (більше 6 міс перед відбором) або наявність інших серцево-судинних захворювань атеросклеротичної природи (всього 51,5%), цукровий діабет 2-го типу (36,1% ), рівень ХС ЛПВЩ <35 мг/дл (11,6%), гіпертрофія лівого шлуночка, діагностована за допомогою ЕКГ або ехоКГ (20,9%), куріння на теперішній час (21,9%).
Первинною кінцевою точкою дослідження було поєднання ІХС з летальним кінцем або інфаркт міокарда без летального кінця. Значущих відмінностей щодо первинної кінцевої точки дослідження між терапією амлодипіном і хлорталідоном не було: ВР 0,98, 95% ДІ (0,90–1,07); р=0,65. Що стосується вторинних кінцевих точок дослідження, частота розвитку серцевої недостатності (компонент комбінованої кінцевої точки серцево-судинного захворювання) була значно вищою у групі амлодипіну порівняно з групою хлорталідону (10,2 і 7,7%, ВР 1,38, 95% ДІ (1,25–1,52); p<0,001). Однак значущих відмінностей щодо смертності з усіх причин між терапією амлодипіном і хлорталідоном не було (ВР 0,96 95% ДІ (0,89–1,02); p=0,20).
Інша інформація. Поєднане застосування інгібіторів АПФ та АРА II досліджене у двох широкомасштабних рандомізованих контрольованих дослідженнях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone і в комбінації з Ramipril Global Endpoint Trial) і VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).
ONTARGET — дослідження, проведене за участю пацієнтів із серцево-судинним або цереброваскулярним захворюванням в анамнезі або цукровим діабетом 2-го типу, що супроводжується ознаками ураження органа-мішені. VA NEPHRON-D — це дослідження, проведене за участю пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу та діабетичною нефропатією. Ці дослідження не виявили значимого сприятливого впливу на результат ниркових та/або серцево-судинних захворювань і на смертність від них, тоді як порівняно з монотерапією спостерігався підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотонії. Враховуючи схожість фармакодинамічних властивостей, ці результати також застосовні для інших інгібіторів АПФ та АРА II.
Спільне застосування інгібіторів АПФ та АРА II протипоказане пацієнтам із діабетичною нефропатією.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) — це дослідження, проведене для виявлення позитивного ефекту від додавання аліскірену до стандартної терапії інгібіторами АПФ або АРА II у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу та хронічним захворюванням нирок, серцево-судинним захворюванням або у тих, хто має обидва захворювання. Це дослідження було припинено раніше у зв’язку з підвищеним ризиком небажаних наслідків. Смертність від серцево-судинних захворювань і випадки виникнення інсульту були частішими у групі, в якій приймали аліскірен, ніж у групі, де приймали плацебо, а повідомлення про небажані явища і серйозні небажані явища (гіперкаліємія, артеріальна гіпотензія і порушення функції нирок) були частішими у групі, де приймали аліскірен, ніж у групі, де приймали плацебо.
Фармакокінетика. Після перорального застосування Аттенто^® C_max олмесартану медоксомілу та амлодипіну у плазмі крові досягається через 1,5–2 та 6–8 год відповідно. Швидкість та ступінь всмоктування двох діючих речовин препарату Аттенто^® відповідає швидкості та всмоктуванню при їх роздільному застосуванні. Біодоступність олмесартану та амлодипіну у складі лікарського засобу Аттенто^® не залежить від прийому їжі.
Олмесартану медоксоміл (діюча речовина препарату Аттенто^®)
Всмоктування та розподіл. Олмесартану медоксоміл — це проліки. Він швидко перетворюється у фармакологічно активний метаболіт олмесартан під дією естераз у слизовій оболонці кишечнику та в портальній крові під час всмоктування у травному тракті. У плазмі крові або у продуктах виведення неперетворений олмесартану медоксоміл або боковий ланцюг медоксомільної групи не виявляли. Середня абсолютна біодоступність олмесартану у формі таблеток становила 25,6%.
Середня C_max олмесартану у плазмі крові досягається приблизно через 2 год після перорального застосування. Концентрація олмесартану у плазмі крові підвищується приблизно лінійно зі збільшенням одноразової дози до 80 мг.
Їжа чинить мінімальну дію на біодоступність олмесартану, тому олмесартану медоксоміл можна застосовувати незалежно від її прийому.
Клінічно значущої різниці у фармакокінетиці олмесартану залежно від статі не виявлено. Олмесартан активно зв’язується з білками крові (99,7%), однак ризик клінічно значущої конкурентної взаємодії з іншими препаратами, що активно зв’язуються з білками крові, достатньо низький, підтвердженням цього є відсутність такої взаємодії між олмесартану медоксомілом та варфарином. Олмесартан значною мірою зв’язується з клітинами крові. Середній об’єм розподілу після в/в застосування невисокий (16–29 л).
Метаболізм та виведення. Загальний плазмовий кліренс олмесартану зазвичай становить 1,3 л/год (коефіцієнт варіації 19%) і відносно невеликий порівняно з печінковим кровотоком (приблизно 90 л/год). Після одноразового перорального застосування олмесартану медоксомілу, міченого ізотопом ¹⁴С, 10–16% радіоактивної речовини спостерігалося в сечі (більша частина протягом 24 год після застосування), а решта радіоактивної речовини виводилась із калом. На основі системної доступності, що становить 25,6%, можна розрахувати, що абсорбований олмесартан виділяється як нирками (приблизно 40%), так і гепатобіліарною системою (приблизно 60%). Уся виявлена радіоактивність була ідентифікована як олмесартан. Інших значущих метаболітів не знайдено. Кишково-печінкова рециркуляція олмесартану мінімальна. Оскільки більша частина олмесартану виводиться із жовчю, то його застосування хворим із біліарною обструкцією протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Термінальний T_½ олмесартану після багаторазового перорального застосування коливається від 10 до 15 год. Стан рівноваги досягається після перших кількох доз, а після 14 діб багаторазового застосування подальшої кумуляції не спостерігається. Нирковий кліренс становив приблизно 0,5–0,7 л/год та не залежав від дози препарату.
Взаємодія лікарських засобів. Лікарський засіб колесевелам зв’язує жовчні кислоти. Поєднаний прийом 40 мг олмесартану медоксомілу і 3750 мг колесевеламу гідрохлориду у здорових добровольців приводив до зниження C_max на 28% і до зниження AUC на 39% для олмесартану. Менший вплив, зниження C_max і AUC на 4 і 15% відповідно спостерігався, коли олмесартану медоксоміл призначали за 4 год до прийому колесевеламу гідрохлориду. T_½ олмесартану знижувався на 50–52% незалежно від того, призначалися препарати спільно чи прийом олмесартану відбувався за 4 год до прийому колесевеламу гідрохлориду (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Амлодипін (діюча речовина препарату Аттенто^®)
Всмоктування та розподіл. Після перорального застосування у терапевтичних дозах амлодипін добре всмоктується із досягненням C_max у крові через 6–12 год після прийому. Абсолютна біодоступність незміненої сполуки становить приблизно 64–80%. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro показали, що майже 97,5% циркулюючого амлодипіну зв’язуються з протеїнами плазми крові. Прийом їжі на процес всмоктування амлодипіну не впливає.
Метаболізм та виведення. T_½ з плазми крові коливається від 35 до 50 год і залишається незміненим при щоденному однократному застосуванні. Амлодипін значною мірою метаболізується з утворенням неактивних метаболітів. Близько 60% прийнятої дози виводиться із сечею, з них 10% — у незміненому вигляді.
Олмесартану медоксоміл та амлодипін (діючі речовини препарату Аттенто^®)
Окремі групи пацієнтів
Діти (віком до 18 років). Даних про фармакокінетику у дітей немає.
Хворі літнього віку (≥65 років). Доведено, що при АГ AUC олмесартану у стадії рівноваги у хворих літнього віку (65–75 років) та старечого віку (від 75 років) більша на 35% та приблизно на 44% відповідно порівняно з молодшими пацієнтами (див. ЗАСТОСУВАННЯ). Це можна пояснити наявністю ниркової недостатності помірного ступеня тяжкості у цих хворих. Однак для хворих літнього віку рекомендується той самий режим дозування, що й для інших пацієнтів, але при цьому рекомендується з обережністю підвищувати дозу препарату.
Час досягнення C_max амлодипіну у плазмі крові хворих літнього віку та у молодих пацієнтів однаковий. У хворих літнього віку спостерігається тенденція до зменшення кліренсу амлодипіну, що призводить до підвищення AUC і тривалості T_½. Підвищення AUC і тривалість T_½ у хворих із застійною серцевою недостатністю відповідали прогнозам стосовно пацієнтів цієї вікової категорії (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Порушення функції нирок. У хворих із порушенням функції нирок AUC у стані рівноваги була більшою приблизно на 62%; 82% та 179% у разі легкого, помірного і тяжкого порушення відповідно порівняно зі здоровими добровольцями (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Амлодипін значною мірою метаболізується до неактивних метаболітів. 10% речовини виводиться із сечею у незміненому стані. Зміна концентрації амлодипіну у плазмі крові не корелюється зі ступенем порушення функції нирок. Цим хворим амлодипін можна призначати у звичайних дозах. Амлодипін не виводиться за допомогою гемодіалізу.
Порушення функції печінки. Після одноразового перорального застосування значення AUC олмесартану були на 6 та на 65% вищими у хворих із порушеннями функції печінки легкого або помірного ступеня відповідно порівняно зі здоровими добровольцями. Незв’язана фракція олмесартану через 2 год після застосування у здорових добровольців, у хворих з легким або помірним порушенням функції печінки становила 0,264% 0,34% та 0,41% відповідно. При багаторазовому застосуванні середня AUC олмесартану у хворих з порушенням функції печінки помірного ступеня тяжкості була на 65% вищою, ніж у здорових добровольців. Середнє значення C_max олмесартану у хворих із порушенням функції печінки та здорових добровольців були подібні. Олмесартану медоксоміл не оцінювали у хворих із тяжким порушенням функції печінки (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Доступні лише дуже обмежені клінічні дані стосовно застосування амлодипіну у хворих із тяжкими порушеннями функцій печінки. У хворих з порушенням функції печінки спостерігається зниження кліренсу амлодипіну та подовження T_½, що призводить до збільшення AUC приблизно на 40–60% (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Доклінічні дані з безпеки. З огляду на доклінічний профіль токсичності кожної діючої речовини, підвищення токсичності для комбінованого препарату не очікується, оскільки ці речовини впливають на різні органи: олмесартану медоксоміл діє на нирки, а амлодипін — на серце.
У 3-місячному дослідженні токсичності комбінованого препарату олмесартану медоксомілу/амлодипіну на щурах при багаторазовому прийомі всередину були відзначені такі зміни: зниження еритроцитарних параметрів і зміни в нирках (обидва ці ефекти можуть бути викликані олмесартану медоксомілом), зміни в кишечнику (збільшення просвіту і дифузне потовщення слизової оболонки клубової та ободової кишки), надниркових залоз (гіпертрофія клітин клубочкової зони кори і вакуолізація клітин пучкової зони), а також гіпертрофія проток молочних залоз, яка може бути викликана амлодипіном. Ці зміни не доповнюють раніше отримані дані про токсичність окремих компонентів препарату і не свідчать про появу нових токсичних ефектів або про наявність синергічної токсичності.
Олмесартану медоксоміл (діюча речовина препарату Аттенто^®). У дослідженнях хронічної токсичності на щурах і собаках ефекти олмесартану медоксомілу були схожі з такими інших антагоністів рецепторів AT₁ та інгібіторів АПФ: підвищення рівня сечовини (BUN) і креатиніну в крові, зменшення маси серця, зниження еритроцитарних параметрів (концентрація еритроцитів і гемоглобіну, гематокрит), гістологічні ознаки ураження нирок (регенеративні ураження ниркового епітелію, потовщення базальної мембрани, розширення канальців). Ці побічні реакції, спричинені фармакологічною дією олмесартану медоксомілу, спостерігалися також у доклінічних дослідженнях з іншими антагоністами рецептора AT₁ та інгібіторами АПФ і можуть бути зменшені шляхом перорального прийому натрію хлориду. У обох видів тварин спостерігали підвищену активність реніну в плазмі крові та гіпертрофію/гіперплазію юкстагломерулярних клітин нирок. Ці зміни, які є типовим ефектом класу інгібіторів АПФ та інших антагоністів рецептора AT₁, ймовірно, не мають клінічної значущості.
Подібно іншим антагоністам рецептора AT₁, олмесартану медоксоміл підвищує частоту хромосомних розривів у культурі клітин in vitro. Однак подібні ефекти були відтворені у кількох дослідженнях in vivo, де олмесартану медоксоміл застосовували в дуже високих пероральних дозах, аж до 2000 мг/кг, всередину. Загалом дані всебічного дослідження на генотоксичність свідчать про те, що генотоксична дія олмесартану при клінічному застосуванні малоймовірна.
У рамках 2-річного дослідження на щурах або 6-місячного дослідження канцерогенності на трансгенних мишах не виявлено канцерогенних властивостей олмесартану медоксомілу.
У дослідженнях токсичності щодо репродуктивних органів у щурів олмесартану медоксоміл не впливав на фертильність і не чинив тератогенної дії. Як у разі застосування інших АРА II, після експозиції олмесартану медоксомілу виживаність потомства була знижена, а у самок, які отримували препарат на пізніх термінах вагітності і в період лактації, відзначалася дилатація ниркових мисок. Як і інші гіпотензивні препарати, олмесартану медоксоміл був більш токсичний для вагітних кролів, ніж для вагітних щурів, проте не чинив при цьому фетотоксичної дії.
Амлодипін (діюча речовина препарату Аттенто^®)
Репродуктивна токсичність. Дослідження репродуктивної функції на щурах і мишах виявили затримку настання пологів, збільшення часу переймів і зменшення виживаності потомства при прийомі доз, приблизно у 50 разів вищих, ніж максимальна рекомендована доза для людини, яка ґрунтується на розрахунку на 1 кг маси тіла (мг/кг).
Порушення фертильності. Впливу на фертильність у щурів, які отримували амлодипін (самці протягом 64 днів, самки за 14 днів до спарювання) в дозах до 10 мг/кг/добу (у 8 разів* перевищує максимальну рекомендовану дозу для людини, що становить 10 мг в перерахунку на мг/м²), не виявлено. У ході іншого дослідження, в якому самці щурів отримували амлодипіну бесилат протягом 30 днів у дозах, порівнянних з дозою для людини в перерахунку на мг/м², було відзначено зниження концентрацій фолікулостимулюючого гормону і тестостерону в плазмі крові, а також зниження щільності сперми, зменшення кількості зрілих сперматид і клітин Сертолі.
Канцерогенез, мутагенез. Випробування на щурах і мишах, які отримували лікування амлодипіном з їжею протягом двох років у концентраціях, розрахованих для відтворення доз — 0,5; 1,25 і 2,5 мг/кг/добу, не виявили ознак канцерогенності. Найвища доза (для мишей еквівалентна максимальній рекомендованій дозі 10 мг в перерахунку на мг/м², а для щурів — у 2 рази вища максимальної рекомендованої дози) була близька до максимальної переносимої дози для мишей, але не для щурів.
Дослідження мутагенності не виявили пов’язаних із препаратом ефектів на рівні генів або хромосом.
*Якщо маса тіла пацієнта дорівнює 50 кг.