Фармакодинаміка.

Меропенем чинить бактерицидну дію шляхом інгібування синтезу стінок бактеріальних клітин у грампозитивних і грамнегативних бактерій шляхом зв'язування з білками, що зв'язують пеніцилін.

Як і для інших β-лактамних антибактеріальних засобів, показники часу, при яких концентрації меропенему перевищували мінімальні інгібуючі концентрації (МІК) (Т>МІК), вказували на високий ступінь кореляції з ефективністю. На доклінічних моделях меропенем продемонстрував активність при концентраціях у плазмі крові, що перевищували МІК для інфікуючих мікроорганізмів приблизно на 40% від інтервалу дозування. Це цільове значення не було встановлено клінічно.

Бактеріальна резистентність до меропенему може виникнути у результаті: зниження проникності зовнішньої мембрани грамнегативних бактерій (у зв'язку зі зниженням продукції поринів), зниження спорідненості з цільовими PBP, підвищення експресії компонентів ефлюксного насоса та продукції β-лактамаз, які можуть гідролізувати карбапенеми.

У Європейському Союзі були зареєстровані випадки інфекційних захворювань, спричинених бактеріями, стійкими до карбапенемів.

Перехресна резистентність між меропенемом і лікарськими засобами, що належать до класів хінолонів, аміноглікозидів, макролідів та тетрациклінів, з урахуванням цільових мікроорганізмів відсутня. Однак бактерії можуть проявляти резистентність до більш ніж одного класу антибактеріальних препаратів, якщо залучений до дії механізм включає непроникність мембрани клітин та/або присутність ефлюксного(-их) насоса (насосів).

Граничні значення МІК, що були визначені у ході клінічних досліджень Європейським комітетом з визначення чутливості до протимікробних препаратів (EUCAST), наведені у таблиці 5.

Таблиця 5.

¹Граничні значення меропенему для Streptococcus pneumoniae та Haemophilus influenzae при менінгіті становлять 0,25 мг/л (чутливий) та 1 мг/л (резистентний).

²Штами мікроорганізмів зі значеннями МІК, вищими за граничні значення чутливості, є дуже рідкісними або про них на даний час не повідомлялося. Аналізи щодо ідентифікації та протимікробної чутливості стосовно будь-якого такого ізоляту необхідно повторити. Якщо результат підтверджується, ізолят направляється до референтної лабораторії. До того часу, поки є дані про клінічну відповідь для верифікованих ізолятів з МІК, вищими за поточні граничні значення резистентності, ізоляти слід реєструвати як стійкі.

³Чутливість стафілококів до карбапенемів прогнозується з огляду на дані чутливості до цефокситину.

⁴Граничні значення стосуються тільки менінгіту.

⁵Визначені на основі даних ФК/ФД і не залежать від розподілу МІК окремих видів; призначені для використання стосовно лише видів; які не мають специфічних граничних значень. Граничні значення, не пов'язані з видами мікроорганізмів, базуються на таких дозуваннях: граничні значення EUCAST 1000 мг тричі на день (введені внутрішньовенно протягом 30 хвилин) визначено найнижчу дозу. 2 гр тричі на день було прийнято для визначення I/R граничних значень для тяжких інфекцій.

⁶Чутливість стрептококів групи А, В, С і G до β-лактамів походить з чутливості пеніциліну.

„–” Проведення аналізу щодо визначення чутливості не рекомендується, оскільки вид є поганою мішенню для проведення лікування лікарським засобом. Штами мікроорганізмів можуть бути визнані резистентними без попереднього тестування.

Поширеність набутої резистентності може змінюватися географічно та у часі для окремих видів, тому бажано спиратися на місцеву інформацію щодо резистентності мікроорганізмів, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності, коли рівень поширеності резистентності мікроорганізмів на місцевому рівні є таким, що користь від застосування лікарського засобу, принаймні по відношенню до деяких видів інфекцій, викликає сумніви, слід звернутися за консультацією до експерта.

Нижче перераховуються патогенні мікроорганізми, виходячи з клінічного досвіду і терапевтичних протоколів лікування захворювань.

Зазвичай чутливі види

Грампозитивні аероби

Enterococcus faecalis⁶

Staphylococcus aureus (метицилін чутливий)⁷

Staphylococcus species (метицилін чутливий), у тому числі Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (група В)

Група Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus та S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (група А)

Грамнегативні аероби

Citrobacter freudii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitides

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Грампозитивні анаероби

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus species (у тому числі P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Грамнегативні анаероби

Bacteroides caccae

Група Bacteroides fragilis

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Види, для яких набута резистентність може бути проблемою

Грампозитивні аероби

Enterococcus faecium^6,8

Грамнегативні аероби

Acinetobacter species

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

За своєю природою резистентні мікроорганізми

Грамнегативні аероби

Stenotrophomonas maltophilia

Legionella species

Інші мікроорганізми

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae

⁶Види, які виявили природну проміжну чутливість.

⁷Усі метицилін-резистентні стафілококи є резистентними до меропенему.

⁸Показник резистентності >50% в одній або кількох країнах ЄС.

Сап та меліоїдоз.

Застосування меропенему людиною базується на інформації щодо чутливості in vitro B. Mmallei та B.pseudomallei і на обмежених даних щодо застосування людьми. Лікарі повинні звернутися до національних та/або міжнародних узгоджених експертних висновків відносно лікування сапу і меліоїдозу.

Фармакокінетика.

Відомо, що середній період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 1 годину; середній об'єм розподілу становить приблизно 0,25 л/кг (11–27 л); середній кліренс становить

287 мл/хв при застосуванні препарату у дозі 250 мг зі зниженням кліренсу до 205 мл/хв при застосуванні препарату у дозі 2 г. При застосуванні препарату у дозах 500, 1000 і 2000 мг, що вводилися у вигляді інфузії протягом 30 хвилин, середні значення C_max відповідно становлять приблизно 23, 49 і 115 мкг/мл; відповідні значення AUC становили 39,3, 62,3 і 153 мкг×год/мл. Після проведення інфузії протягом 5 хвилин значення C_max становлять 52 і 112 мкг/мл при введенні препарату у дозах 500 і 1000 мг відповідно. При введенні кількох доз препарату кожні 8 годин пацієнтам з нормальною функцією нирок накопичення меропенему не спостерігалося.

Повідомлялося, що при введенні меропенему у дозі 1000 мг кожні 8 годин після проведення хірургічної операції з приводу інтраабдомінальних інфекцій, були виявлені значення показників C_max і періоду напіввиведення, які відповідають показникам у здорових добровольців, але об'єм розподілу (27 л) більший.

Розподіл

Середнє значення зв'язування меропенему з білками плазми крові становило приблизно 2% і не залежало від концентрації препарату. Після швидкого введення препарату (5 хвилин або менше) фармакокінетика є біекспоненціальною, але це є набагато менш очевидним після 30-хвилинної інфузії. Було виявлено, що меропенем добре проникає у деякі рідини та тканини організму, включаючи легені, бронхіальний секрет, жовч, спинномозкову рідину, тканини статевих органів жінки, шкіру, фасції, м'язи і перитонеальні ексудати.

Метаболізм

Меропенем метаболізується шляхом гідролізу β-лактамного кільця, утворюючи мікробіологічно неактивний метаболіт. В умовах in vitro меропенем демонструє знижену сприйнятливість до гідролізу під дією дегідропептидази-І (ДГП-І) людини порівняно з іміпенемом, і потреби в одночасному застосуванні інгібітора ДГП-І немає.

Виведення

Меропенем, у першу чергу, виводиться у незміненому вигляді нирками; близько 70% (50–75%) дози препарату виводиться у незміненому вигляді протягом 12 годин. Ще 28% виділяється у вигляді мікробіологічно неактивного метаболіту. Виведення з калом становить лише близько 2% дози. Виміряний нирковий кліренс та ефект пробенециду показують, що меропенем піддається як фільтрації, так і канальцевій секреції.

Ниркова недостатність

Порушення функції нирок зумовлює появу високих показників AUC у плазмі крові і триваліший період напіввиведення для меропенему. Спостерігалося збільшення показників AUC у 2,4 раза у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну (КК) 33–74 мл/хв), у 5 разів — у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (КК 4–23 мл/хв) і в 10 разів — у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі (КК <2 мл/хв), порівняно зі здоровими добровольцями (КК >80 мл/хв). Показники AUC мікробіологічно неактивного метаболіту з відкритим кільцем також значно підвищувалися у пацієнтів з порушенням функції нирок. Корекція дози препарату рекомендується пацієнтам з помірним та тяжким порушенням функції нирок.

Меропенем виводиться шляхом гемодіалізу у пацієнтів з кліренсом, що був під час проведення гемодіалізу приблизно в 4 рази вищий, ніж у пацієнтів з анурією.

Печінкова недостатність

Відомо, що у пацієнтів з алкогольним цирозом печінки відсутній вплив захворювання печінки на фармакокінетику меропенему після застосування повторних доз препарату.

Дорослі пацієнти

Повідомлялося, що при дослідженні фармакокінетики не виявлено значних фармакокінетичних відмінностей порівняно зі здоровими добровольцями з аналогічною функцією нирок. Популяційна модель, розроблена на основі даних пацієнтів з інтраабдомінальною інфекцією або пневмонією, показала залежність основного об'єму від маси тіла, кліренсу креатиніну і віку.

Діти

Відомо, що дослідження фармакокінетики у немовлят і дітей з інфекцією при застосуванні препарату у дозах 10, 20 і 40 мг/кг продемонстрували значення C_max, що наближаються до значень, виявлених у дорослих після застосування препарату у дозах 500, 1000 і 2000 мг відповідно. У ході проведення порівняння були виявлені фармакокінетичні характеристики між дозами препарату і періодами напіввиведення, подібні до таких, що спостерігалися у всіх дорослих, крім наймолодших пацієнтів (< 6 місяців t_1/2 1,6 годин). Середні значення кліренсу меропенему становили 5,8 мл/хв/кг (6–12 років), 6,2 мл/хв/кг (2–5 років), 5,3 мл/хв/кг (6–23 місяці) і 4,3 мл/хв/кг (2–5 місяців). Приблизно 60% дози виводиться з сечею протягом 12 годин у вигляді меропенему та ще 12% — у вигляді метаболіту. Концентрації меропенему у спинномозковій рідині у дітей з менінгітом становлять приблизно 20% від одночасно виявлених рівнів препарату у плазмі крові, хоча існує значна міжіндивідуальна варіабельність показників.

Відомо, що фармакокінетика меропенему у новонароджених, яким застосовували антибактеріальне лікування, продемонструвала вищий кліренс у новонароджених з більшим хронологічним або гестаційним віком із загальним середнім періодом напіввиведення 2,9 години. Моделювання процесу за Монте Карло з урахуванням популяційної ФК-моделі показало, що при режимі дозування 20 мг/кг кожні 8 годин було досягнуто T>MIК 60% відносно до P. aeruginosa у 95% новонароджених, які народилися передчасно, і у 91% доношених новонароджених.

Пацієнти літнього віку

Повідомлялося, що дослідження фармакокінетики у здорових добровольців літнього віку

(65–80 років) показали зниження кліренсу плазми крові, що корелює зі зниженням кліренсу креатиніну, пов'язаним з віком, а також незначне зниження нениркового кліренсу. Корекція дози препарату не потрібна пацієнтам літнього віку, за винятком випадків помірного і тяжкого порушення функції нирок.