Резюме профілю безпеки

Мієлофіброз

Найбільш частими небажаними реакціями, про які повідомлялося, були тромбоцитопенія та анемія.

Гематологічні небажані реакції (будь-який ступінь за Загальними критеріями термінології для позначення небажаних явищ [CTCAE]) включали випадки анемії (83,8%), тромбоцитопенії (80,5%) і нейтропенії (20,8%).

Анемія, тромбоцитопенія і нейтропенія є дозозалежними ефектами.

Три найбільш часті негематологічні небажані реакції: синці (33,3%), інші кровотечі (включаючи носові кровотечі, кровотечі після проведення процедур та гематурію) (24,3%) та запаморочення (21,9%).

Три найбільш часті негематологічні відхилення лабораторних показників від норми були представлені підвищеними рівнями аланінамінотрансферази (40,7%), підвищеними рівнями аспартатамінотрансферази (31,5%) і гіпертригліцеридемією (25,2%). У клінічних дослідженнях фази 3 у пацієнтів з МФ не спостерігалося гіпертригліцеридемії чи підвищення рівня аспартатамінотрансферази ступеня тяжкості 3 або 4 за CTCAE, а також не спостерігалося підвищення рівня аланінамінотрансферази чи гіперхолестеринемії ступеня тяжкості 4 за CTCAE.

Припинення терапії через побічні реакції незалежно від причинно-наслідкового зв’язку спостерігалося у 30,0% пацієнтів.

Істинна поліцитемія

Найчастішими побічними реакціями, про які повідомлялося, були анемія та підвищення рівня аланінамінотрансферази.

Гематологічні побічні реакції (будь-якого ступеня за CTCAE) включали анемію (61,8%), тромбоцитопенію (25,0%) та нейтропенію (5,3%). Анемія та тромбоцитопенія 3 або 4 ступеня за CTCAE спостерігалися у 2,9% або 2,6% пацієнтів відповідно.

Трьома найбільш частими негематологічними побічними реакціями були збільшення маси тіла (20,3%), запаморочення (19,4%) та головний біль (17,9%).

Трьома найбільш частими негематологічними відхиленнями лабораторних показників (будь-якого ступеня за CTCAE), ідентифікованими як побічні реакції, були підвищення рівнів аланінамінотрансферази (45,3%), підвищення рівнів аспартатамінотрансферази (42,6%) та гіперхолестеринемія (34,7%). Підвищення рівнів аланінамінотрансферази чи гіперхолестеринемія 4 ступеня за CTCAE не спостерігались, був зареєстрований 1 випадок підвищення рівнів аспартатамінотрансферази 4 ступеня за CTCAE.

Припинення терапії через побічні реакції незалежно від причинно-наслідкового зв’язку спостерігалося у 19,4% пацієнтів.

Гостра РТПХ

Найчастішими загальними небажані реакціями були тромбоцитопенія, анемія та нейтропенія.

Гематологічні відхилення лабораторних показників від норми, визначені як небажані реакції, включали тромбоцитопенію (85,2%), анемію (75,0%) та нейтропенію (65,1%). Анемія 3 ступеня була зареєстрована у 47,7% пацієнтів (ступінь 4 не передбачений відповідно до CTCAE версії 4.03). Тромбоцитопенія 3 та 4 ступенів відмічалась у 31,3% та 47,7% пацієнтів.

Три найчастіші негематологічні побічні реакції включали цитомегаловірусну (ЦМВ) інфекцію (32,3%), сепсис (25,4%) та інфекції сечовивідних шляхів (17,9%).

Три найчастіші негематологічні відхилення лабораторних показників від норми, визначені як небажані реакції, включали підвищений рівень аланінамінотрансферази (54,9%), підвищений рівень аспартатамінотрансферази (52,3%) та гіперхолестеринемію (49,2%). Більшість з них були 1 та 2 ступенів тяжкості.

Припинення терапії через небажані явища, незалежно від причинного зв’язку, спостерігалися у 29,4% пацієнтів.

Хронічна РТПХ

Найчастішими загальними небажані реакціями були анемія, гіперхолестеринемія та підвищений рівень аспартатамінотрансферази.

Гематологічні відхилення лабораторних показників від норми, визначені як небажані реакції, включали анемію (68,6%), тромбоцитопенію (34,4%) та нейтропенію (36,2%). Анемія 3 ступеня була зареєстрована у 14,8% пацієнтів (ступінь 4 не передбачений відповідно до CTCAE версії 4.03). Нейтропенія 3 та 4 ступенів відмічалась у 9,5% та 6,7% пацієнтів.

Три найчастіші негематологічні побічні реакції включали артеріальну гіпертензію (15,0%), головний біль (10,2%) та інфекції сечовивідних шляхів (9,3%).

Три найчастіші негематологічні відхилення лабораторних показників від норми, визначені як небажані реакції, включали гіперхолестеринемію (52,3%), підвищений рівень аспартатамінотрансферази (52,2%) та підвищений рівень аланінамінотрансферази (43,1%). Більшість з них були 1 та 2 ступенів тяжкості.

Припинення терапії через небажані явища, незалежно від причинного зв’язку, спостерігалися у 18,1% пацієнтів.

Резюме побічних реакцій під час клінічних досліджень

Безпеку у пацієнтів з МФ оцінено за даними довготривалих спостережень в рамках двох досліджень фази 3 (COMFORT I та COMFORT II), включно з даними, отриманими у пацієнтів, які спочатку були рандомізовані до групи руксолітинібу (n = 301), та у пацієнтів, які пройшли курс лікування руксолітинібом після переходу з контрольної групи (n = 156). Медіана експозиції, на якій базуються категорії частоти небажаних реакцій на препарат (НРП), у пацієнтів з МФ становить 30,5 місяця (діапазон від 0,3 до 68,1 місяця).

Безпеку у пацієнтів з ІП оцінено за даними довготривалих спостережень в рамках двох досліджень фази 3 (RESPONSE, RESPONSE 2), включно з даними, отриманими у пацієнтів, які спочатку були рандомізовані до групи руксолітинібу (n = 184), та у пацієнтів, які пройшли курс лікування руксолітинібом після переходу з контрольної групи (n = 156). Медіана експозиції, на якій базуються категорії частоти НРП, у пацієнтів з ІП становить 41,7 місяця (діапазон від 0,03 до 59,7 місяця).

Безпеку застосування препарату Джакаві пацієнтам з гострою РТПХ вивчали у дослідженні фази 3 REACH2, включаючи дані, отримані у пацієнтів, які спочатку були рандомізовані до групи препарату Джакаві (n = 152), та пацієнтів, які пройшли курс лікування препаратом Джакаві після переходу з групи найкращої наявної терапії (ННТ) (n = 49). Медіана експозиції, на якій базуються категорії частоти НРП, становила 8,9 тижня (діапазон від 0,3 до 66,1 тижня).

Безпеку застосування препарату Джакаві пацієнтам з хронічною РТПХ вивчали у дослідженні фази 3 REACH3, включаючи дані, отримані у пацієнтів, які спочатку були рандомізовані до групи препарату Джакаві (n = 165), та пацієнтів, які пройшли курс лікування препаратом Джакаві після переходу з групи найкращої наявної терапії (n = 61). Медіана експозиції, на якій базуються категорії частоти НРП, становила 41,4 тижня (діапазон від 0,7 до 127,3 тижня).

У програмі проведення клінічних досліджень тяжкість небажаних реакцій на застосування препарату була оцінена на основі CTCAE, що визначають ступінь 1 — легкий ступінь, ступінь 2 — помірний ступінь, ступінь 3 — тяжкий ступінь, ступінь 4 — небезпечний для життя або інвалідизуючий, ступінь 5 — летальний.

Небажані реакції на застосування препарату, що спостерігалися в ході проведення клінічних досліджень за участю пацієнтів з МФ та ІП (таблиця «Частота побічних реакцій на препарат у 3 фазі досліджень за участю пацієнтів з МФ та ІП»), а також гострою та хронічною РТПХ (таблиця «Частота побічних реакцій на препарат, про які повідомлялось у дослідженнях 3 фази за участю пацієнтів з РТПХ»), перераховано за класами систем органів MedDRA. У кожному класі системи органів найбільш часті небажані реакції наводяться в першу чергу. Частоту для кожної небажаної реакції визначали так: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100; рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); невідомо (неможливо встановити за наявними даними).

Частота побічних реакцій на препарат у 3 фазі досліджень за участю пацієнтів з МФ та ІП

Небажані реакції	Частота у пацієнтів з МФ	Частота у пацієнтів з ІП
Інфекції та інвазії
Інфекції сечовивідних шляхів^d	Дуже часто	Дуже часто
Оперізувальний герпес^d	Дуже часто	Дуже часто
Пневмонія	Дуже часто	Часто
Сепсис	Часто	Нечасто
Туберкульоз	Нечасто	Невідомо^e
Реактивація вірусу гепатиту В	Невідомо^e	Нечасто
Розлади з боку крові та лімфатичної системи^a,d
Анемія^a
Ступінь 4 за CTCAE^c (< 6,5 г/дл (< 65 г/л))	Дуже часто	Нечасто
Ступінь 3 за CTCAE^c (< 8,0–6,5 г/дл (< 80–65 г/л))	Дуже часто	Часто
Будь-який ступінь за CTCAE^c	Дуже часто	Дуже часто
Тромбоцитопенія^a
Ступінь 4 за CTCAE^c (< 25000/мм³)	Часто	Нечасто
Ступінь 3 за CTCAE^c (50000–25000/мм³)	Дуже часто	Часто
Будь-який ступінь за CTCAE^c	Дуже часто	Дуже часто
Нейтропенія^a
Ступінь 4 за CTCAE^c (< 500/мм³)	Часто	Нечасто
Ступінь 3 за CTCAE^c (< 1000–500/мм³)	Часто	Нечасто
Будь-який ступінь за CTCAE^c	Дуже часто	Часто
Панцитопенія^a,b	Часто	Часто
Кровотечі (будь-які кровотечі, включаючи внутрішньочерепні крововиливи, кровотечі шлунково-кишкового тракту, синці та інші кровотечі)	Дуже часто	Дуже часто
Синці	Дуже часто	Дуже часто
Кровотечі шлунково-кишкового тракту	Дуже часто	Часто
Внутрішньочерепні крововиливи	Часто	Нечасто
Інші кровотечі (включаючи носові кровотечі, кровотечі після проведення процедур та гематурію)	Дуже часто	Дуже часто
Розлади з боку обміну речовин і харчування
Гіперхолестеринемія^a Будь-який ступінь за CTCAE^c	Дуже часто	Дуже часто
Гіпергліцеринемія^a Будь-який ступінь за CTCAE^c	Дуже часто	Дуже часто
Збільшення маси тіла	Дуже часто	Дуже часто
Розлади з боку нервової системи
Запаморочення	Дуже часто	Дуже часто
Головний біль	Дуже часто	Дуже часто
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту
Підвищений рівень ліпази, будь-який ступінь за CTCAE^c	Дуже часто	Дуже часто
Запор	Дуже часто	Дуже часто
Метеоризм	Часто	Часто
Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів
Підвищений рівень аланінамінотрансферази^a
Ступінь 3 за CTCAE^c (> 5–20 × ВМН)	Часто	Часто
Будь-який ступінь CTCAE^c	Дуже часто	Дуже часто
Підвищений рівень аспартатамінотрансферази^a
Будь-який ступінь за CTCAE^c	Дуже часто	Дуже часто
Розлади з боку судинної системи
Артеріальна гіпертензія	Дуже часто	Дуже часто

^аЧастота визначається на основі нових або посилених відхилень лабораторних показників від норми порівняно з вихідним рівнем.

^b Панцитопенія визначається як рівень гемоглобіну < 100 г/л, кількість тромбоцитів < 100 × 10⁹/л і кількість нейтрофілів < 1,5 × 10⁹/л (або низький рівень лейкоцитів 2 ступеня, якщо кількість нейтрофілів не встановлена) одночасно в межах однієї лабораторної оцінки.

^c Загальні критерії термінології для позначення небажаних явищ (CTCAE), версія 3.0; ступінь 1 — легкий ступінь, ступінь 2 — помірний ступінь, ступінь 3 — тяжкий ступінь і ступінь 4 — небезпечний для життя.

^d Ці НРП описано в тексті інструкції.

^e Ці НРП з постмаркетингового досвіду.

Після відміни препарату у пацієнтів з МФ можливе повернення симптомів МФ, таких як втомлюваність, біль у кістках, лихоманка, свербіж, нічне потіння, симптоматична спленомегалія і втрата маси тіла. В клінічних дослідженнях при МФ загальна оцінка симптомів МФ, виражена в балах, поступово повертається до вихідних значень протягом 7 днів після припинення застосування препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Частота побічних реакцій на препарат, про які повідомлялось у дослідженнях 3 фази за участю пацієнтів з РТПХ

Небажані реакції	Гостра РТПХ (REACH2)	Хронічна РТПХ (REACH3)
Небажані реакції	Частота	Частота
Інфекції та інвазії
ЦМВ інфекції	Дуже часто	Часто
Ступінь ≥ 3 за CTCAE3	Дуже часто	Часто
Сепсис	Дуже часто	-
Ступінь ≥ 3 за CTCAE	Дуже часто	-
Інфекції сечовивідних шляхів	Дуже часто	Часто
Ступінь ≥ 3 за CTCAE	Часто	Часто
Вірусні інфекції БК	-	Часто
Ступінь ≥ 3 за CTCAE	-	Нечасто
Розлади з боку крові та лімфатичної системи
Тромбоцитопенія1	Дуже часто	Дуже часто
Ступінь 3 за CTCAE	Дуже часто	Часто
Ступінь 4 за CTCAE	Дуже часто	Дуже часто
Анемія1	Дуже часто	Дуже часто
Ступінь 3 за CTCAE	Дуже часто	Дуже часто
Нейтропенія1	Дуже часто	Дуже часто
Ступінь 3 за CTCAE	Дуже часто	Часто
Ступінь 4 за CTCAE	Дуже часто	Часто
Панцитопенія1,2	Дуже часто	-
Розлади з боку обміну речовин і харчування
Гіперхолестеринемія1	Дуже часто	Дуже часто
Ступінь 3 за CTCAE	Часто	Часто
Ступінь 4 за CTCAE	Часто	Нечасто
Збільшення маси тіла	-	Часто
Ступінь ≥ 3 за CTCAE	-	Дані відсутні5
Розлади з боку нервової системи
Головний біль	Часто	Дуже часто
Ступінь ≥ 3 за CTCAE	Нечасто	Часто
Розлади з боку судинної системи
Артеріальна гіпертензія	Дуже часто	Дуже часто
Ступінь ≥ 3 за CTCAE	Часто	Часто
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту
Підвищена активність ліпази1	-	Дуже часто
Ступінь 3 за CTCAE	-	Часто
Ступінь 4 за CTCAE	-	Нечасто
Підвищена активність амілази1	-	Дуже часто
Ступінь 3 за CTCAE	-	Часто
Ступінь 4 за CTCAE	-	Часто
Нудота	Дуже часто	-
Ступінь ≥ 3 за CTCAE	Нечасто	-
Запор	-	Часто
Ступінь ≥ 3 за CTCAE	-	Дані відсутні5
Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів
Підвищений рівень аланінамінотрансферази1	Дуже часто	Дуже часто
Ступінь 3 за CTCAE	Дуже часто	Часто
Ступінь 4 за CTCAE	Часто	Нечасто
Підвищений рівень аспартатамінотрансферази1	Дуже часто	Дуже часто
Ступінь 3 за CTCAE	Часто	Часто
Ступінь 4 за CTCAE	Дані відсутні5	Нечасто
Порушення з боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини
Підвищення рівня креатиніну фосфокінази в крові1	-	Дуже часто
Ступінь 3 за CTCAE	-	Часто
Ступінь 4 за CTCAE	-	Часто
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів
Підвищення рівня креатиніну в крові1	-	Дуже часто
Ступінь 3 за CTCAE	-	Часто
Ступінь 4 за CTCAE	-	Дані відсутні5

¹Частота визначається на основі нових або посилених відхилень лабораторних показників від норми порівняно з вихідним рівнем.

²Панцитопенія визначається як рівень гемоглобіну < 100 г/л, кількість тромбоцитів < 100 × 10⁹/л та кількість нейтрофілів < 1,5 × 10⁹/л (або низький рівень лейкоцитів ступеня 2, якщо кількість нейтрофілів відсутня) одночасно при одній і той самій лабораторній оцінці.

³CTCAE версії 4.03.

⁴Сепсис ступеня тяжкості ≥ 3 включає 20 (10%) випадків захворювання ступеня 5.

⁵Дані відсутні: про жодний випадок не повідомлялось.

Опис окремих побічних реакцій на застосування лікарського засобу

Анемія

У клінічних дослідженнях фази 3 у пацієнтів з МФ медіана часу до першого прояву анемії зі ступенем тяжкості 2 за CTCAE або вищим становила 1,5 місяця. Один пацієнт (0,3%) припинив лікування через розвиток анемії.

У пацієнтів, які отримували руксолітиніб, середня величина максимального зниження рівня гемоглобіну від вихідного рівня становила 10 г/л після 8−12 тижнів терапії, після чого рівень гемоглобіну поступово відновлювався до нового рівноважного показника, який був приблизно на 5 г/л нижчим за вихідний. Ця закономірність спостерігалася у пацієнтів незалежно від того, чи проводилася їм під час лікування трансфузія.

У рандомізованому, плацебоконтрольованому дослідженні COMFORT I 60,6% пацієнтам з МФ, які отримували лікування лікарським засобом Джакаві, та 37,7% пацієнтам з МФ, які отримували плацебо, проводили переливання еритроцитарної маси в період рандомізованого лікування. У дослідженні COMFORT II частота переливання еритроцитарної маси становила 53,4% у групі застосування лікарського засобу Джакаві та 41,1% у групі оптимального доступного лікування.

У рандомізованому періоді базових досліджень про анемію менш часто повідомляли у пацієнтів з ІП, ніж у пацієнтів з МФ (40,8% порівняно з 82,4%). У популяції пацієнтів з ІП про події зі ступенем тяжкості 3 та 4 за CTCAE повідомляли у 2,7%, тоді як у популяції пацієнтів з МФ частота становила 42,56%.

Під час досліджень фази 3 за участю пацієнтів з гострою та хронічною РТПХ про анемію ступеня тяжкості 3 за CTCAE повідомлялось у 47,7% та 14,8% пацієнтів.

Тромбоцитопенія

У клінічних дослідженнях фази 3 у пацієнтів з МФ, у яких розвинулася тромбоцитопенія зі ступенем тяжкості 3 або 4, медіана часу до першого прояву становила приблизно 8 тижнів. Загалом тромбоцитопенія була оборотною після зниження дози або переривання лікування. Медіана часу до відновлення кількості тромбоцитів понад 50000/мм³ становила 14 днів. У рандомізований період переливання тромбоцитарної маси проводилось 4,7% пацієнтів, які отримували руксолітиніб, та 4,0% пацієнтів, які отримували контрольні схеми лікування. Припинення лікування через тромбоцитопенію спостерігалося у 0,7% пацієнтів, які отримували руксолітиніб, та у 0,9% пацієнтів, які отримували контрольні схеми лікування. У пацієнтів з кількістю тромбоцитів до початку лікування 100000–200000/мм³ була більш висока частота тромбоцитопенії зі ступенем тяжкості 3 або 4 порівняно з пацієнтами з кількістю тромбоцитів > 200000/мм³ (64,2% порівняно з 38,5%).

У рандомізований період базових досліджень тромбоцитопенія рідше виникала у пацієнтів з ІП (16,8%) порівняно з пацієнтами з МФ (69,8%). Частота тяжких випадків (тобто зі ступенем 3 або 4 за CTCAE) тромбоцитопенії у пацієнтів з ІП (2,7%) була нижчою, ніж у пацієнтів з МФ (11,6%).

У дослідженні фази 3 за участю пацієнтів з гострою РТПХ тромбоцитопенія зі ступенем тяжкості 3 та 4 спостерігалась у 31,3% та 47,7% пацієнтів. У дослідженні фази 3 за участю пацієнтів з хронічною РТПХ частота розвитку тромбоцитопенії зі ступенем тяжкості 3 та 4 була нижчою (5,9% та 10,7%), ніж у пацієнтів з гострою РТПХ.

Нейтропенія

У клінічних дослідженнях фази 3 у пацієнтів з МФ, у яких розвинулася нейтропенія зі ступенем тяжкості 3 або 4, медіана часу до першого прояву становила приблизно 12 тижнів. У рандомізований період про переривання лікування або зниження дози через нейтропенію повідомляли у 1,0% пацієнтів, а у 0,3% пацієнтів лікування було відмінено через нейтропенію.

У рандомізований період досліджень фази 3 за участю пацієнтів з ІП про нейтропенію повідомляли у 1,6% пацієнтів, які отримували руксолітиніб, порівняно з 7% пацієнтів контрольної групи. В групі руксолітинібу в одного пацієнта розвинулася нейтропенія ступеня тяжкості 4 за CTCAE. Під час тривалого спостереження за пацієнтами, які отримували руксолітиніб, повідомлялося про нейтропенію 4 ступеня за CTCAE у 2 пацієнтів.

У клінічних дослідженнях фази 3 у пацієнтів з гострою РТПХ нейтропенія зі ступенем тяжкості 3 або 4 спостерігалась у 17,9% та 20,6% пацієнтів. У клінічних дослідженнях фази 3 у пацієнтів з хронічною РТПХ частота розвитку нейтропенії зі ступенем тяжкості 3 або 4 була нижчою (9,5% та 6,7%), ніж у пацієнтів з гострою РТПХ.

Кровотечі

У базових дослідженнях фази 3 за участю пацієнтів з МФ про випадки кровотечі (включаючи внутрішньочерепні крововиливи та кровотечі шлунково-кишкового тракту, синці та інші кровотечі) повідомляли у 32,6% пацієнтів, які отримували руксолітиніб, та 23,2% пацієнтів, які отримували контрольне лікування (плацебо або оптимальне доступне лікування). Частота подій зі ступенем тяжкості 3−4 була подібною у пацієнтів, які отримували лікування руксолітинібом або контрольне лікування (4,7% порівняно з 3,1%). Більшість пацієнтів з кровотечею під час лікування повідомляли про синці (65,3%). Про синці частіше повідомляли пацієнти, які отримували руксолітиніб, порівняно з тими, хто отримував контрольне лікування (21,3% порівняно з 11,6%). Про внутрішньочерепні крововиливи повідомляли у 1% пацієнтів, які отримували руксолітиніб, та у 0,9% пацієнтів, які отримували контрольне лікування. Про кровотечі шлунково-кишкового тракту повідомляли у 5,0% пацієнтів, які отримували руксолітиніб, порівняно з 3,1% при контрольному лікуванні. Про інші кровотечі (включаючи носові кровотечі, кровотечі після проведення процедур та гематурію) повідомляли у 13,3% пацієнтів, які отримували лікування руксолітинібом, та у 10,3% при контрольному лікуванні.

Під час тривалого спостереження в рамках клінічних досліджень фази 3 за участю пацієнтів з МФ сукупна частота випадків кровотечі зросла пропорційно збільшенню часу спостереження. Утворення синців є найчастішим повідомлюваним випадком кровотечі (33,3%). Внутрішньочерепні крововиливи та кровотечі шлунково-кишкового тракту відмічались у 1,3% та 10,1% пацієнтів відповідно.

У порівняльний період досліджень фази 3 за участю пацієнтів з ІП про випадки кровотечі (включаючи внутрішньочерепні крововиливи та кровотечі шлунково-кишкового тракту, синці та інші кровотечі) повідомляли у 16,8% пацієнтів, які отримували руксолітиніб, у 15,3% пацієнтів, які отримували оптимальне доступне лікування у дослідженні RESPONSE, та у 12,0% пацієнтів, які отримували оптимальне доступне лікування у дослідженні RESPONSE 2. Про синці повідомляли у 10,3% пацієнтів, які отримували лікування руксолітинібом, у 8,1% пацієнтів, які отримували оптимальне доступне лікування у дослідженні RESPONSE, та у 2,7% пацієнтів, які отримували оптимальне доступне лікування у дослідженні RESPONSE 2. Про внутрішньочерепні крововиливи або кровотечі шлунково-кишкового тракту у пацієнтів, які отримували руксолітиніб, не повідомляли. У одного пацієнта, який отримував лікування руксолітинібом, був випадок кровотечі зі ступенем тяжкості 3 (кровотеча після проведення процедури); про випадки кровотечі зі ступенем тяжкості 4 не повідомляли. Про інші кровотечі (включаючи носову кровотечу, кровотечу після проведення процедури, кровоточивість ясен) повідомляли у 8,7% пацієнтів, які отримували лікування руксолітинібом, у 6,3% пацієнтів, які отримували оптимальне доступне лікування у дослідженні RESPONSE, та у 6,7% пацієнтів, які отримували оптимальне доступне лікування у дослідженні RESPONSE 2.

Під час тривалого спостереження в рамках досліджень фази 3 за участю пацієнтів з ІП сукупна частота випадків кровотечі зросла пропорційно збільшенню часу спостереження. Утворення синців є найчастішим повідомлюваним випадком кровотечі (17,4%). Внутрішньочерепні крововиливи та кровотечі шлунково-кишкового тракту відмічались відповідно у 0,3% та 3,5% пацієнтів.

У порівняльний період дослідження фази 3 за участю пацієнтів з гострою РТПХ випадки кровотеч відмічались у 25,0% та 22,0% пацієнтів відповідно у групах руксолітинібу та ННТ. Випадки кровотеч були загалом схожі у пацієнтів обох груп лікування: синці (5,9% у групі руксолітинібу проти 6,7% у групі ННТ), кровотечі шлунково-кишкового тракту (9,2% проти 6,7%) та інші кровотечі (13,2% проти 10,7%). Внутрішньочерепні крововиливи відмічались у 0,7% пацієнтів у групі ННТ та не були зафіксовані у жодного пацієнта в групі руксолітинібу.

У порівняльний період дослідження фази 3 за участю пацієнтів з хронічною РТПХ випадки кровотеч відмічались у 11,5% та 14,6% пацієнтів відповідно у групах руксолітинібу та ННТ. Випадки кровотеч були загалом схожі у пацієнтів обох груп лікування: синці (4,2% у групі руксолітинібу проти 2,5% у групі ННТ), кровотечі шлунково-кишкового тракту (1,2% проти 3,2%) та інші кровотечі (6,7% проти 10,1%). Про випадки внутрішньочерепних крововиливів не повідомлялось у жодній групі лікування.

Інфекції

У базових дослідженнях фази 3 у пацієнтів з МФ про інфекцію сечовивідних шляхів зі ступенем тяжкості 3 або 4 повідомляли у 1,0% пацієнтів, про оперізувальний герпес — у 4,3% та про туберкульоз — у 1,0%. У клінічних дослідженнях фази 3 про сепсис повідомляли у 3,0% пацієнтів. Результати розширеного подальшого спостереження за пацієнтами, які отримували лікування руксолітинібом, продемонстрували відсутність тенденції до зростання частоти сепсису з часом.

У рандомізований період досліджень фази 3 у пацієнтів з ІП про інфекцію сечовивідних шляхів зі ступенем тяжкості 3 за CTCAE повідомляли в одному випадку (0,5%), випадків зі ступенем тяжкості 4 не було. Частота оперізувального герпесу була подібною у пацієнтів з ІП (4,3%) та пацієнтів з МФ (4,0%). Було одне повідомлення про постгерпетичну невралгію зі ступенем тяжкості 3 за CTCAE у пацієнтів з ІП. Пневмонія спостерігалась у 0,5% пацієнтів, які отримували лікування руксолітинібом, порівняно з 1,6% пацієнтів, які отримували контрольне лікування. Жоден пацієнт в групі руксолітинібу не повідомляв про сепсис чи туберкульоз.

Під час довготривалого спостереження в рамках досліджень фази 3 за участю пацієнтів з ІП часто повідомлялося про інфекції сечовивідних шляхів (11,8%), оперізувальний герпес (14,7%) та пневмонію (7,1%). Сепсис був зареєстрований у 0,6% пацієнтів. При тривалому спостереженні у жодного пацієнта не спостерігався туберкульоз.

У порівняльний період дослідження фази 3 за участю пацієнтів з гострою РТПХ інфекції сечовивідних шляхів відмічались у 9,9% (ступінь ≥ 3, 3,3%) пацієнтів у групі руксолітинібу порівняно з 10,7% (ступінь ≥ 3, 6,0%) у групі ННТ. ЦМВ інфекції відмічались у 28,3% (ступінь ≥ 3, 9,3%) пацієнтів у групі руксолітинібу порівняно з 24,0% (ступінь ≥ 3, 10,0%) у групі ННТ. Випадки сепсису відмічались у 12,5% (ступінь ≥ 3, 11,1%) пацієнтів у групі руксолітинібу порівняно з 8,7% (ступінь ≥ 3, 6,0%) у групі ННТ. Вірусна інфекція BK спостерігалась тільки у групі руксолітинібу у 3 пацієнтів, у яких зареєстровано один випадок ступеня 3. За результатами розширеного подальшого спостереження за пацієнтами, які отримували руксолітиніб, інфекції сечовивідних шляхів відмічались у 17,9% (ступінь ≥ 3, 6,5%) пацієнтів, а ЦМВ інфекції відмічались у 32,3% (ступінь ≥ 3, 11,4%) пацієнтів. ЦМВ інфекції з ураженням органа відмічались у дуже небагатьох пацієнтів; ЦМВ коліт, ЦМВ ентерит та ЦМВ інфекція шлунково-кишкового тракту будь-якого ступеня тяжкості відмічались у чотирьох, двох та одного пацієнта. Випадки сепсису, включаючи септичний шок, будь-якого ступеня тяжкості відмічались у 25,4% (ступінь ≥ 3, 21,9%) пацієнтів.

У порівняльний період дослідження фази 3 за участю пацієнтів з хронічною РТПХ інфекції сечовивідних шляхів відмічались у 8,5% (ступінь ≥ 3, 1,2%) пацієнтів у групі руксолітинібу порівняно з 6,3% (ступінь ≥ 3, 1,3%) у групі ННТ. Вірусна інфекція BK (Betapolyomavirus) відмічалась у 5,5% (ступінь ≥ 3, 0,6%) пацієнтів у групі руксолітинібу порівняно з 1,3% у групі ННТ. ЦМВ інфекції відмічались у 9,1% (ступінь ≥ 3, 1,8%) пацієнтів у групі руксолітинібу порівняно з 10,8% (ступінь ≥ 3, 1,9%) у групі ННТ. Випадки сепсису відмічались у 2,4% (ступінь ≥ 3, 2,4%) пацієнтів у групі руксолітинібу порівняно з 6,3% (ступінь ≥ 3, 5,7%) у групі ННТ. За результатами розширеного подальшого спостереження за пацієнтами, які отримували руксолітиніб, інфекції сечовивідних шляхів та вірусні інфекції БК (Betapolyomavirus) відмічались у 9,3% (ступінь ≥ 3, 1,3%) та 4,9% (ступінь ≥ 3, 0,4%) пацієнтів. ЦМВ інфекції та випадки сепсису відмічались у 8,8% (ступінь ≥ 3, 1,3%) та 3,5% (ступінь ≥ 3, 3,5%) пацієнтів.

Підвищений рівень ліпази

У рандомізований період дослідження RESPONSE зниження рівнів ліпази було вищим у групі руксолітинібу порівняно з контрольною групою, головним чином через різницю у підвищеннях 1 ступеня (18,2% проти 8,1%). Підвищення ступеня ≥ 2 були подібними у групах лікування. Під час дослідження RESPONSE 2 частота була порівнянною у групі руксолітинібу та контрольній групі (10,8% проти 8%). Під час тривалого спостереження в рамках досліджень фази 3 за участю пацієнтів з ІП у 7,4% та 0,9% пацієнтів повідомлялось про підвищення рівня ліпази 3 та 4 ступеня. У цих пацієнтів не повідомлялося про супутні ознаки та симптоми панкреатиту та про підвищений рівень ліпази.

У дослідженнях фази 3 за участю пацієнтів з МФ високі рівні ліпази відмічались у 18,7% та 19,3% пацієнтів в групі руксолітинібу порівняно з 16,6% та 14,0% у контрольних групах під час досліджень COMFORT I та COMFORT II. Про супутні ознаки та симптоми панкреатиту не повідомлялося у пацієнтів із підвищеним рівнем ліпази.

У порівняльний період дослідження фази 3 за участю пацієнтів з гострою РТПХ нові або погіршені значення ліпази зафіксовано у 19,7% пацієнтів у групі руксолітинібу порівняно з 12,5% у групі ННТ; відповідне збільшення випадків ступеня 3 (3,1% проти 5,1%) та ступеня 4 (0% проти 0,8%) захворювання було подібним. За результатами розширеного подальшого спостереження за пацієнтами, які отримували руксолітиніб, значення підвищеної активності ліпази відмічались у 32,2% пацієнтів; захворювання ступенів 3 та 4 відмічалось у 8,7% та 2,2% пацієнтів.

У порівняльний період дослідження фази 3 за участю пацієнтів з хронічною РТПХ нові або погіршені значення ліпази відмічались у 32,1% пацієнтів у групі руксолітинібу порівняно з 23,5% у групі ННТ; відповідне збільшення випадків ступеня 3 (10,6% проти 6,2%) та ступеня 4 (0,6% проти 0%) захворювання було подібним. За результатами розширеного подальшого спостереження за пацієнтами, які отримували руксолітиніб, значення підвищеної активності ліпази відмічались у 35,9% пацієнтів; захворювання ступенів 3 та 4 відмічалось у 9,5% та 0,4% пацієнтів.

Підвищений систолічний артеріальний тиск

У базових дослідженнях фази 3 у пацієнтів з МФ підвищення систолічного артеріального тиску від вихідного рівня на 20 мм рт. ст. та вище принаймні на одному з візитів задокументовано у 31,5% пацієнтів порівняно з 19,5% пацієнтів, які отримували контрольне лікування. У дослідженні COMFORT I (пацієнти з МФ) середнє збільшення систолічного артеріального тиску від вихідного рівня становило 0−2 мм рт. ст. при лікуванні руксолітинібом порівняно зі зниженням на 2−5 мм рт. ст. у групі плацебо. Результати дослідження COMFORT II продемонстрували незначну відмінність у середніх величинах між пацієнтами з МФ, які отримували руксолітиніб, порівняно з тими, хто отримував контрольне лікування.

У рандомізований період базового дослідження у пацієнтів з ІП середня величина систолічного артеріального тиску зростала на 0,65 мм рт. ст. у групі руксолітинібу порівняно зі зниженням на 2 мм рт. ст. у групі оптимального доступного лікування.

Джакаві (Jakavi)