Неходжкінські лімфоми і хронічний лімфолейкоз

Загальний профіль безпеки

Загальний профіль безпеки застосування ритуксимабу при неходжкінській лімфомі та хронічному лімфолейкозі визначений на основі даних щодо пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, та на основі даних післяреєстраційного спостереження. Пацієнти отримували ритуксимаб або як монотерапію (з метою індукційного лікування чи підтримуючого лікування після індукційного лікування), або у комбінації з хіміотерапією.

Найбільш часті побічні реакції у пацієнтів, які отримували ритуксимаб, були пов’язані з інфузійною реакцією та розвивалися переважно під час першої інфузії. Частота появи побічних реакцій, пов’язаних з інфузією, істотно зменшується під час наступних інфузій і становить менше 1% після введення восьмої дози препарату.

Випадки інфекцій (переважно бактеріальних і вірусних) спостерігалися протягом клінічних досліджень приблизно у 30–55% пацієнтів із неходжкінською лімфомою та у 30–50% пацієнтів з хронічним лімфолейкозом.

Найчастішими серйозними побічними реакціями були такі, що пов’язані з інфузійною реакцією (у тому числі синдром вивільнення цитокінів, синдром лізису пухлини); інфекції; побічні явища з боку серцево-судинної системи (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші серйозні побічні реакції включали реактивацію гепатиту В та прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію (ПМЛ) (див. розділ «Особливості застосування»).

Далі наводяться побічні реакції, що спостерігалися під час монотерапії ритуксимабом або при комбінованому застосуванні з хіміотерапією. У кожній групі частоти побічні реакції наводяться у порядку зменшення серйозності.

Для опису частоти побічних реакцій використовуються такі категорії: дуже часті (≥1/10), часті (≥1/100 і <1/10), нечасті (≥1/1000 і <1/100), поодинокі (≥1/10000 і <1/1000), рідкісні (<1/10 000), частота невідома (не можна розрахувати на основі наявних даних). Побічні реакції, ідентифіковані тільки протягом післяреєстраційного спостереження, частоту яких не можна розрахувати, вказані у категорії «частота невідома».

Реакції на інфузію. Часті — озноб, нездужання, задишка, диспепсія, нудота, блювання, слабкість, головний біль, припливи крові, артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, гарячка, свербіж, кропив’янка, висипання, подразнення глотки, риніт, бронхоспазм, тахікардія, астенія та ознаки синдрому лізису пухлини. В окремих випадках під час застосування схеми R-СНОР хіміотерапії — інфаркт міокарда, фібриляція передсердь та набряк легень.

Під час досліджень більше ніж у 50% пацієнтів були зареєстровані симптоми, що вказують на інфузійні реакції, які спостерігалися переважно під час першої інфузії та зазвичай впродовж перших 1–2 годин. Ці симптоми в більшості випадків поєднували гарячку, озноб та тремтіння. Інші симптоми включали гіперемію, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, блювання, нудоту, кропив’янку/висипання, втомлюваність, головний біль, подразнення слизової оболонки горла, риніт, свербіж, біль, тахікардію, артеріальну гіпертензію, артеріальну гіпотензію, задишку, диспепсію, астенію та ознаки синдрому лізису пухлини. Тяжкі інфузійні реакції (такі як бронхоспазм, артеріальна гіпотензія) розвивалися у близько 12% пацієнтів. У деяких випадках повідомлялося про інфаркт міокарда, фібриляцію передсердь, набряк легень та гостру оборотну тромбоцитопенію. Загострення вже наявних серцевих захворювань, наприклад стенокардії чи застійної серцевої недостатності, або тяжкі явища з боку серця (серцева недостатність, інфаркт міокарда, фібриляція передсердь), набряк легень, поліорганна недостатність, синдром лізису пухлини, синдром вивільнення цитокінів, ниркова недостатність та дихальна недостатність спостерігалися із нижчою або невідомою частотою. Частота появи інфузійних симптомів істотно зменшувалась під час наступних інфузій і становила <1% пацієнтів під час восьмого циклу лікування, до складу якого входило лікування препаратом.

Інфекції та інвазії.

Дуже часті — бактеріальні інфекції, вірусні інфекції, бронхіт*;

часті — сепсис, пневмонія*, фебрильна інфекція*, оперізуючий лишай*, інфекції дихальних шляхів*, грибкові інфекції, інфекції невідомої етіології, гострий бронхіт*, синусит*, гепатит В¹; поодинокі — серйозні вірусні інфекції², пневмоциcтна пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii; рідкісні — прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ), частота невідома — ентеровірусний менінгоенцефаліт^2,8

Порушення з боку імунної системи.

Дуже часті — інфузійні реакції⁴, ангіоневротичний набряк; часті — підвищена чутливість;

поодинокі — анафілаксія; рідкісні — синдром лізису пухлини, синдром вивільнення цитокінів⁴, сироваткова хвороба; частота невідома — гостра оборотна тромбоцитопенія, пов’язана з інфузією⁴.

З боку системи крові та лімфатичної системи.

Дуже часті — лейкопенія, нейтропенія, фебрильна нейтропенія*, тромбоцитопенія*; часті — анемія, панцитопенія*, гранулоцитопенія*; нечасті — порушення згортання крові, апластична анемія, гемолітична анемія, лімфаденопатія; рідкісні — тимчасове збільшення рівнів IgM в сироватці крові³; частота невідома — пізня нейтропенія³.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Часті — бронхоспазм⁴, захворювання дихальної системи, біль у грудях, задишка, посилений кашель, нежить, риніт, гостра дихальна недостатність, легеневі інфільтрати; нечасті — астма, облітеруючий бронхіоліт, розлад легеневої функції , гіпоксія; поодинокі-–інтерстиціальне захворювання легенів⁷; рідкісні -– дихальна недостатність⁴; частота невідома — легеневі інфільтрати.

З боку травної системи.

Дуже часті — нудота; часті — блювання, діарея, біль у животі, дисфагія, стоматит, закреп, диспепсія, анорексія, подразнення горла, відсутність апетиту, порушення смакових відчуттів;

нечасті — здуття живота; рідкісні — шлунково-кишкова перфорація⁷

Кардіальні порушення:

часті – інфаркт міокарда*^,^{4 та 6}, аритмія (включаючи шлуночкову та надшлуночкову тахікардію, тріпотіння передсердь)*, фібриляція передсердь*, тахікардія*, порушення з боку серця*; нечасті — лівошлуночкова недостатність*, суправентрикулярна тахікардія*, шлуночкова тахікардія*, стенокардія*, ішемія міокарда*, брадикардія; поодинокі — тяжкі захворювання серця^{4 і 6}; рідкісні — серцева недостатність^{4 і 6}.

Судинні порушення: часті — артеріальна гіпертензія, ортостатична гіпотонія, артеріальна гіпотензія, вазодилатация; рідкісні — васкуліт (переважно шкірний), лейкоцитокластичний васкуліт. венозний тромбоз, у т.ч. тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок.

З боку нервової системи.

Часті — парестезії, гіпоестезії, збудження, безсоння, розширення судин, запаморочення, тривога; головний біль, мігрень; нечасті — дисгевзія; рідкісні — периферична нейропатія, параліч лицьового нерва⁵, нейропатія черепно-мозкових нервів, зниження гостроти зору, слуху, ураження інших органів чуття, ішемічні порушення мозкового кровообігу; частота невідома — краніальна нейропатія, втрата іншої чутливості⁵,

З боку психіки. Часті — сплутана свідомість; нечасті — депресія, нервозність, непритомність

Порушення обміну речовин і харчування. Часті — гіперглікемія, зниження маси тіла, периферичні набряки, підвищення активності ЛДГ, гіпокальціємія, декомпенсація цукрового діабету, набряк обличчя.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини. Часті — гіпертонус, міалгія, артралгія, біль, біль у спині, біль у шиї, біль у грудній клітці, м’язові спазми, остеоартрит.

З боку шкіри та підшкірної клітковини. Дуже часті — свербіж, висипання, алопеція, подразнення шкіри; часті — кропив’янка, підвищена пітливість, нічна пітливість, розлади з боку шкіри*; рідкісні — тяжкі бульозні шкірні реакції, синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайелла⁷) із можливим летальним наслідком.

З боку органів зору. Часті — порушення сльозовиділення, кон’юнктивіт, рідкісні — тяжка втрата зору.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату. Часті — біль та шум у вухах; частота невідома — втрата слуху⁵.

З боку нирок та сечовидільної системи. Рідкісні — ниркова недостатність⁴.

З боку лабораторних показників. Часті — підвищення активності ЛДГ, гіпокальціємія, гіперхолестеринемія, гіперкаліємія, бактеріємія, знижений рівень IgG.

Загальні розлади та реакції у місці введення: дуже часті — гарячка, озноб, астенія, головний біль; часті — біль у пухлині, припливи, нездужання, синдром застуди, слабкість*, тремтіння*, поліорганна недостатність⁴*; поодинокі — біль у місці інфузії, частота невідома — мукозит, синдром швидкого лізису пухлини.

Для кожної побічної реакції показник частоти виникнення розраховувався на основі реакцій усіх ступенів тяжкості (від легкої до тяжкої), за винятком побічних реакцій, позначених «*», показник частоти виникнення яких розраховувався на основі лише тяжких реакцій (≥3 ступеня тяжкості за загальними критеріями токсичності Національного інституту раку США (NCI)).

¹ В тому числі реактивація та первинні інфекції; частота при застосуванні режиму R-FC (ритуксимаб-флударабін і циклофосфамід) при рецидивуючому/рефрактерному хронічному лімфолейкозі.

² Також див. розділ «Інфекції» нижче.

³ Також див. розділ «Побічні реакції з боку крові» нижче.

⁴ Також див. розділ «Інфузійні реакції» нижче. Рідко повідомлялось про випадки з летальним наслідком.

⁵ Симптоми черепно-мозкової нейропатії. Спостерігалось у різний час у період до декількох місяців після завершення терапії ритуксимабом.

⁶ Спостерігалось переважно у пацієнтів з раніше перенесеними серцевими захворюваннями та/або кардіотоксичною хіміотерапією, а також асоціювалось переважно з пов’язаними з інфузією реакціями.

⁷ В тому числі випадки з летальним наслідком.

⁸ Спостерігалось протягом післяреєстраційного застосування.

Опис окремих побічних реакцій

Інфекції

Ритуксимаб індукує В-клітинне виснаження приблизно у 70–80% пацієнтів, але тільки у малого числа пацієнтів застосування препарату супроводжувалося зниженням рівня імуноглобулінів у сироватці крові.

Про випадки локалізованої кандидозної інфекції, а також про випадки оперізуючого лишаю повідомлялося з більшою частотою в групах пацієнтів, які в ході рандомізованих досліджень отримували лікування ритуксимабом. Тяжкі інфекції розвинулися приблизно у 4% пацієнтів, які отримували препарат як монотерапію. Більш висока частота інфекцій в цілому, у тому числі інфекцій 3 чи 4 ступенів, спостерігалася на фоні підтримуючого лікування ритуксимабом протягом періоду тривалістю до 2 років порівняно із групою спостереження. Не відзначалося кумулятивної токсичності стосовно інфекцій, зареєстрованих протягом дворічного періоду лікування. Крім того, при лікуванні ритуксимабом повідомлялося про інші серйозні вірусні інфекції (першу появу, реактивацію чи загострення) у деяких випадках з летальним наслідком. Більшість пацієнтів отримували лікування ритуксимабом у комбінації з хіміотерапією або в рамках трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин. Прикладами таких серйозних вірусних інфекцій є інфекції, спричинені вірусами герпесу (цитомегаловірус, вірус вітряної віспи та вірус простого герпесу), вірусом Джона Канінгема (JC) (прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)) ентеровірус (менінгоенцефаліт) та вірусом гепатиту С. Випадки ПМЛ з летальним наслідком, що виникали після прогресування захворювання та повторного лікування, також спостерігалися під час клінічних досліджень. Надходили повідомлення про випадки реактивації вірусу гепатиту В, більшість з яких спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування препаратом у комбінації з цитотоксичною хіміотерапією. Прогресування саркоми Капоші спостерігалося у пацієнтів з уже наявною саркомою Капоші, які отримували лікування ритуксимабом. Вказані випадки спостерігалися при застосуванні препарату за незареєстрованими показаннями, а більшість пацієнтів були ВІЛ-позитивними.

Побічні реакції з боку крові

У клінічних дослідженнях монотерапії ритуксимабом, що вводився пацієнтам протягом 4 тижнів, відхилення в аналізі крові спостерігалися у меншої кількості пацієнтів і зазвичай були легкими та мали оборотний характер. Тяжка (ступеня 3/4) нейтропенія виникала у 4,2% пацієнтів, анемія — у 1,1%, а тромбоцитопенія — у 1,7% пацієнтів. Під час підтримуючого лікування ритуксимабом протягом періоду до 2 років про лейкопенію (5% проти 2%, ступінь 3/4) та нейтропенію (10% проти 4%, ступінь 3/4) повідомлялося частіше, ніж в групі спостереження. Частота тромбоцитопенії була низькою (<1%, ступінь 3/4) і не відрізнялася між групами лікування.

У дослідженнях ритуксимабу комбінації з хіміотерапією лейкопенія ступеня 3/4 (ритуксимаб-CHOP 88% порівняно з CHOP 79%; R-FC 23% порівняно з FC 12%), нейтропенія (ритуксимаб-циклофосфамід, вінкристин, преднізолон (CVP) 24% порівняно з CVP 14%; R-CHOP 97% порівняно з CHOP 88%; R-FC 30% порівняно з FC 19% при раніше нелікованому хронічному лімфолейкозі), панцитопенія (R-FC 3% порівняно з FC 1% при раніше нелікованому хронічному лімфолейкозі) зазвичай спостерігалися із вищою частотою порівняно із застосуванням тільки хіміотерапії.

Проте вища частота нейтропенії у пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом з хіміотерапією, не асоціювалася із вищою частотою розвитку інфекцій та паразитарних захворювань порівняно з пацієнтами, які отримували тільки хіміотерапію. В дослідженнях у раніше нелікованих пацієнтів з ХЛЛ і пацієнтів з рецидивуючим/рефрактерним ХЛЛ було встановлено, що у 25% пацієнтів, які отримували схему лікування R-FC, нейтропенія була тривалою (тобто число нейтрофілів залишалося нижче 1 х 10⁹/л в період з 24-го по 42-й день після введення останньої дози) або розвивалася пізно (тобто число нейтрофілів нижче 1 х 10⁹/л після 42-го дня після введення останньої дози у пацієнтів без тривалої нейтропенії в анамнезі або у яких відбулося відновлення числа нейтрофілів до 42-го дня) після лікування ритуксимабом у комбінації зі схемою FC. Немає повідомлень про відмінності стосовно частоти виникнення анемії. Повідомлялося про окремі випадки пізньої нейтропенії, що розвивалася більше ніж через чотири тижні після останньої інфузії препарату. У дослідженні препарату як лікування першої лінії при хронічному лімфолейкозі у пацієнтів із стадією С за Бінетом [Binet] більша частота побічних реакцій спостерігалася в групі лікування за схемою R-FC, ніж в групі лікування за схемою FC (R-FC 83% проти FC 71%). У дослідженні при рецидивуючому/рефрактерному хронічному лімфолейкозі тромбоцитопенія 3/4 ступеня спостерігалася у 11% пацієнтів у групі лікування за схемою R-FC порівняно з 9% пацієнтів в групі FC.

У дослідженнях препарату за участю пацієнтів з макроглобулінемією Вальденстрема спостерігалося транзиторне підвищення рівнів IgM в сироватці крові після початку лікування, що може супроводжуватися підвищенням в’язкості крові та супутніми симптомами. Транзиторне зростання рівня IgM зазвичай поверталося принаймні до початкового рівня протягом 4 місяців.

Побічні реакції з боку серцево-судинної системи

Повідомлялося про реакції з боку серцево-судинної системи під час клінічних досліджень монотерапії ритуксимабом у 18,8% пацієнтів, при цьому найчастіше в повідомленнях йшлося про явища артеріальної гіпотензії та артеріальної гіпертензії. Під час інфузій повідомлялося про випадки аритмії 3 або 4 ступенів (в тому числі шлуночкова та надшлуночкова тахікардія) та стенокардії. На фоні підтримуючого лікування частота розладів з боку серця 3/4 ступеня була порівнянною у пацієнтів, які отримували лікування препаратом, та в групі спостереження. Про серйозні небажані явища з боку серця (включаючи фібриляцію передсердь, інфаркт міокарда, лівошлуночкову недостатність, ішемію міокарда) повідомлялося у 3% пацієнтів, які отримували препарат, порівняно з у комбінації з хіміотерапією частота серцевої аритмії 3 та 4 ступенів, переважно надшлуночкової аритмії, наприклад тахікардії та миготіння/тріпотіння передсердь, була вищою в групі лікування за схемою R-CHOP (6,9% пацієнтів) порівняно з групою лікування за схемою СНОР (1,5% пацієнтів). Ці аритмії розвивалися або під час інфузії препарату, або асоціювалися із провокуючими станами, такими як гарячка, інфекція, гострий інфаркт міокарда чи вже наявні захворювання дихальної та серцево-судинної систем. Відмінностей між групами лікування за схемами R-CHOP та CHOP щодо частоти явищ з боку серця 3 і 4 ступенів, в тому числі серцевої недостатності, захворювань міокарда та проявів ішемічної хвороби серця, не спостерігалося.

При хронічному лімфоцитарному лейкозі загальна частота розладів з боку серця 3-го чи 4-го ступенів була низькою як у дослідженні препарату як лікування першої лінії (4% для схеми лікування R-FC, 3% для схеми лікування FC), так і в дослідженні при рецидивуючому/рефрактерному захворюванні (4% для схеми лікування R-FC, 4% для схеми лікування FC).

Органи дихання

Повідомлялося про випадки інтерстиціального захворювання легень, деякі з летальним наслідком.

Неврологічні порушення

Під час терапії (початкова фаза лікування в складі терапії за схемою R-CHOP не більше 8 циклів) у пацієнтів, які отримували лікування за схемою R-CHOP, усі з факторами ризику для серцево-судинної системи, на фоні першого циклу лікування розвинулися гострі розлади мозкового кровообігу тромбоемболічного генезу. Відмінностей між групами лікування щодо частоти інших тромбоемболічних явищ не було. Для порівняння, у пацієнтів в групі лікування за схемою СНОР спостерігалися цереброваскулярні явища, що розвинулися під час періоду подальшого спостереження. Повідомлялося про синдром реверсивної задньої енцефалопатії / синдром реверсивної задньої лейкоенцефалопатії. Симптоми включали зорові розлади, головний біль, епілепсію та зміни психічного стану, що супроводжувалися або не супроводжувалися артеріальною гіпертензією. Діагноз синдрому реверсивної задньої енцефалопатії / синдрому реверсивної задньої лейкоенцефалопатії потребує підтвердження за допомогою томографії головного мозку. У випадках, про які повідомлялось, відзначалися визначені фактори ризику розвитку синдрому реверсивної задньої енцефалопатії / синдрому реверсивної задньої лейкоенцефалопатії, в тому числі основне захворювання пацієнта, артеріальна гіпертензія, імуносупресивна терапія та/або хіміотерапія.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту

У деяких випадках у пацієнтів, які отримували препарат для лікування неходжкінської лімфоми, спостерігалася перфорація шлунково-кишкового тракту, іноді з летальним наслідком. У більшості таких випадків препарат призначався разом з хіміотерапією.

Рівні IgG

У клінічних дослідженнях підтримуючого лікування ритуксимабом при рецидивуючій/рефрактерній фолікулярній лімфомі медіана рівня IgG знаходилася нижче нижньої межі нормального значення (LLN) (<7 г/л) після індукційного лікування як в групі спостереження, так і в групі лікування препаратом. У групі спостереження медіана рівня IgG надалі зростала, досягаючи значення вище LLN, але залишалася незміненою в групі лікування ритуксимабом. Частка пацієнтів з рівнем IgG нижче LLN становила близько

60% у групі прийому ритуксимабу впродовж 2 років періоду лікування, тоді як в групі спостереження відзначено її зменшення (36% після 2 років).

У дітей, які отримували лікування ритуксимабом, спостерігалося невелике число випадків гіпогаммаглобулінемії (спонтанних і описаних в літературних джерелах), що іноді були тяжкими і потребували тривалої замісної терапії імуноглобуліном. Наслідки тривалого виснаження В-клітин у дітей невідомі.

Реакції з боку шкіри

Дуже рідко повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу (синдром Лайєлла) і синдрому Стівенса — Джонсона, деякі з них мали летальний наслідок.

Субпопуляції пацієнтів (монотерапія препаратом Реддитукс)

Пацієнти літнього віку (≥65 років): частота побічних реакцій усіх ступенів тяжкості та побічних реакцій ступеня 3/4 у пацієнтів літнього віку була близькою до частоти у молодших пацієнтів (<65 років).

Високе пухлинне навантаження

У пацієнтів з високим пухлинним навантаженням частота побічних реакцій 3/4 ступеня була вищою порівняно з такою у пацієнтів без високого пухлинного навантаження (25,6% проти 5,4%). Частота побічних реакцій усіх ступенів була подібною в обох групах пацієнтів.

Повторне лікування

Кількість пацієнтів, які повідомили про побічні реакції при повторному лікуванні з додатковими курсами прийому ритуксимабу, була близькою до кількості пацієнтів, які повідомили про побічні реакції під час первинного лікування (побічні реакції усіх ступенів та 3/4 ступеня).

Субпопуляції пацієнтів (комбінована терапія препаратом Реддитукс)

Пацієнти літнього віку (≥65 років)

Частота небажаних явищ 3/4 ступеня з боку крові та лімфатичної системи при раніше не лікованому або рецидивуючому/рефрактерному хронічному лімфоцитарному лейкозі була вищою у пацієнтів літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами (

Реддитукс при терапії гранулематозу з поліангіїтом і мікроскопічного поліангіїту

В клінічному дослідженні гранулематозу з поліангіїтом і мікроскопічного поліангіїту
99 пацієнтів отримували лікування ритуксимабом (375 мг/м² один раз на тиждень протягом 4 тижнів) і глюкокортикоїдами.

Нижче вказані побічні реакції, які спостерігалися протягом 6 місяців у ≥5% пацієнтів, які отримували препарат, і з більшою частотою ніж в групі порівняння, в пілотному клінічному дослідженні.

Розлади з боку крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія (7%).

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: діарея (18%), диспепсія (6%), запор (5%).

Загальні розлади та реакції в місці введення препарату: периферичний набряк (16%).

Розлади з боку імунної системи: синдром вивільнення цитокінів (5%).

Інфекції та інвазії: інфекції сечовивідних шляхів (7%), бронхіт (5%), оперізуючий лишай (5%), назофарингіт (5%).

Обстеження: зниження рівня гемоглобіну (6%).

Розлади обміну речовин та харчування: гіперкаліємія (5%).

Розлади з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: спазми у м’язах (18%), артралгія (15%), біль у спині (10%), слабкість у м’язах (5%), біль у м’язах та кістках (5%), біль у кінцівках (5%).

Розлади з боку нервової системи: запаморочення (10%), тремор (10%).

Психічні розлади: безсоння (14%).

Розлади з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: кашель (12%), задишка (11%), носова кровотеча (11%), закладеність носа (6%).

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини: акне (7%).

Судинні розлади: артеріальна гіпертензія (12%), припливи (5%).

Окремі побічні реакції

Інфузійні реакції

Інфузійні реакції в клінічному дослідженні гранулематозу з поліангіїтом і мікроскопічного поліангіїту визначалися як будь-яке побічне явище, яке розвинулося протягом 24 годин інфузії і вважалося дослідником як пов’язане з інфузією у вибірці для оцінки безпеки. 99 пацієнтів отримували лікування ритуксимаб і у 12% з них розвинулась щонайменше одна інфузійна реакція. Всі інфузійні реакції були 1-го або 2-го ступеня тяжкості за критеріями СТС. Найбільш поширені інфузійні реакції включали синдром вивільнення цитокінів, припливи, подразнення в горлі і тремор. Ритуксимаб застосовували у комбінації з глюкокортикоїдами внутрішньовенно, що може зменшувати частоту і тяжкість інфузійних реакцій.

Інфекції

Серед 99 пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом, загальна частота інфекцій становила близько 237 на 100 пацієнто-років (95% довірчий інтервал 197–285) через 6 місяців як первинної кінцевої точки. Інфекції були переважно легкого або помірного ступеня тяжкості і складалися переважно з інфекції верхніх дихальних шляхів, оперізуючого герпесу і інфекцій сечовивідних шляхів. Частота серйозних інфекцій становила приблизно 25 на 100 пацієнто-років. Найбільш частою серйозною інфекцією в групі лікування ритуксимабом була пневмонія (4%).

Злоякісні новоутворення

Частота виникнення злоякісних новоутворень в клінічному дослідженні у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом, які отримували лікування ритуксимабом, становила 2,00 на 100 пацієнто-років на момент завершення дослідження (коли для останнього пацієнта був завершений період спостереження). За стандартизованим коефіцієнтом частоти, частота злоякісних новоутворень була подібною до такої у пацієнтів з васкулітом, що асоціювався з антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами.

Побічні реакції з боку серцево-судинної системи

Кардіальні розлади спостерігалися з частотою приблизно 273 на 100 пацієнто-років (95% довірчий інтервал 149–470) через 6 місяців як первинної кінцевої точки. Частота серйозних кардіальних явищ становила 2,1 на 100 пацієнто-років (95% довірчий інтервал 3–15). Найчастіше повідомлялося про тахікардію (4%) і фібриляцію передсердь (3%) (див. розділ «Особливості застосування»).

Неврологічні порушення

Отримано повідомлення про випадки синдрому зворотної задньої енцефалопатії (СЗЗЕ)/ синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ) при аутоімунних захворюваннях. Симптоми охоплювали порушення зору, головний біль, судоми та зміну психічного стану із гіпертензією або без неї. Діагноз СЗЗЕ/СЗЗЛ необхідно підтвердити за допомогою обстеження головного мозку методами візуалізації. У зареєстрованих випадках були наявні визнані фактори ризику розвитку СЗЗЕ/СЗЗЛ, в тому числі супутня патологія, гіпертензія, імуносупресивна терапія та/або хіміотерапія.

Реактивація гепатиту В

Під час післяреєстраційного застосування ритуксимабу у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом спостерігалися випадки реактивації гепатиту В, які інколи були летальними.

Гіпогаммаглобулінемія

Гіпогаммаглобулінемія (зниження рівня IgA, IgG або рівень IgM нижче нижньої межі норми) спостерігалася у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом, які отримували лікування ритуксимабом. Через 6 місяців в активному контрольованому рандомізованому подвійному сліпому багатоцентровому дослідженні з доведення відсутності переваги препарату-порівняння над досліджуваним препаратом в групі лікування ритуксимабом у 27%, 58% і 51% пацієнтів з нормальним початковим рівнем імуноглобуліну спостерігалося зниження рівня IgA, IgG або IgM відповідно порівняно з 25%, 50% і 46% в групі циклофосфаміду. У пацієнтів з низьким рівнем IgA, IgG або IgM не спостерігалося збільшення частоти загальних інфекцій або серйозних інфекцій.

Нейтропенія

В активному контрольованому рандомізованому подвійному сліпому багатоцентровому дослідженні з доведення відсутності переваги препарату-порівняння над досліджуваним препаратом у 24% пацієнтів в групі застосування ритуксимабу (один курс) і у 23% пацієнтів в групі застосування циклофосфаміду розвинулася нейтропенія 3-го ступеня або вище за критеріями СТС. Нейтропенія не асоціювалася із відзначеним збільшенням частоти серйозних інфекцій у пацієнтів, які отримували ритуксимаб. Вплив багаторазових курсів лікування препаратом на розвиток нейтропенії не вивчався в клінічних дослідженнях у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом.

Реакції з боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже рідко повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу (синдром Лайєлла) і синдрому Стівенса–Джонсона, деякі з них були з летальним наслідком.

Реддитукс концентрат для розчину для інфузій 100 мг флакон 10 мл №1