Небуфлюзон у терапії БА

Препарат Небуфлюзон належить до протиастматичних лікарських засобів, що застосовуються інгаляційно. Діючою речовиною є флутиказону пропіонат. Небуфлюзон застосовується для терапії загострень БА, в якості профілактики при тяжкому ступені БА. Флутиказону пропіонат у рекомендованих дозах для інгаляцій надає потужну протизапальну дію на легені, що призводить до зменшення вираженості симптомів і зниження частоти нападів БА.
Флутиказон є кортикостероїдом, що вводиться у вигляді пероральних інгаляцій, назальним або місцевим шляхом. Спосіб введення залежить від діагнозу хворої. Флутиказон у вигляді пероральних інгаляцій схвалений FDA для лікування БА, але також застосовується для лікування хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) та еозинофільного езофагіту (не схвалить FDA). Інгаляційні стероїди нормалізують функцію легень і зменшують вираженість симптомів ХОЗЛ (Sher L.D. et al., 2017). Назальний аерозоль флутиказон застосовується для лікування алергічного і неалергічного риніту, поліпів носа та алергії. При зовнішньому нанесенні — терапія атопічного дерматиту і дерматозів.
Інгаляційне введення лікарських засобів часто використовується для введення препаратів при терапії респіраторних захворювань, таких як БА або ХОЗЛ. У порівнянні з іншими шляхами введення, інгаляційний спосіб введення характеризується рядом переваг при лікуванні цих захворювань. Наприклад, за допомогою інгаляції лікарський засіб безпосередньо доставляється в орган-мішень, забезпечуючи високі концентрації лікарського засобу в легенях і низькі системні концентрації. Отже, вдихання лікарського засобу зазвичай пов’язане з високою легеневою ефективністю і мінімальними системними побічними ефектами (Borghardt J.M. et al., 2018).

Актуальність проблеми

БА — це гетерогенне захворювання, що характеризується хронічним запаленням дихальних шляхів, з різними респіраторними симптомами, такими як хрипи, задишка, симптоми стиснення в грудях і кашель, а також зі змінним обмеженням повітряного потоку, що видихається (Global Strategy for Asthma Management and Prevention). БА є поширеним хронічним захворюванням, що уражує 1–21,5% дорослого населення в усьому світі (To T. et al., 2012). Патологія характеризується змінними повторюваними симптомами, включаючи хронічне запалення, зворотну обструкцію дихальних шляхів і підвищену гіперчутливість бронхів. Це складне захворювання, на яке впливають множинні генетичні та екологічні чинники, що підвищують ризик, до того ж воно виявляє помітну фенотипічну гетерогенність (Mosteller Michael et al., 2017). Крім того, неоднорідність реакції на лікування стає все більш цікавою і важливою проблемою. Розвиваються нові методи терапії цього захворювання. Вік при встановленні діагнозу астми і вік, в якому почали розвиватися симптоми, стали відмітними факторами тяжко і легко контрольованої астми. Повідомлялося, що ці фактори не пов’язані з неоднорідністю реакції на лікування БА. Примітно, що вміст еозинофілів у крові не виявився релевантною відмінною характеристикою. В одному з досліджень було встановлено, що неоднорідність відповіді на лікування у дітей з БА пов’язана з клінічними характеристиками, які можна виявити на ранніх етапах лікування (Pongracic A. Jacqueline et al., 2016).
БА вважається добре керованим захворюванням із досягненням гарного контролю симптомів і мінімального майбутнього ризику загострень, фіксованого обмеження повітряного потоку і побічних ефектів, пов’язаних з лікуванням інгаляційними кортикостероїдами (ІКС). Терапія цими препаратами є найкращим методом зменшення вираженості симптомів БА, які часто застосовуються одночасно з β₂-адреноміметиками короткої дії (дане поєднання препаратів необхідне для швидкого зменшення вираженості симптомів БА). Лікування низькими дозами ІКС зменшує вираженість симптомів БА, підвищує функцію легень і знижує ризик летального результату, пов’язаного з даним захворюванням (Barnes N.C. et al., 1998; Suissa S. et al., 2000; Adams N. et al., 2007). Настанови з клінічного лікування рекомендують поетапний підхід з підвищенням дози ІКС у разі неконтрольованих симптомів, загострень або ризиків (Global Strategy for Asthma Management and Prevention).
В останні 2 десятиліття рекомендації з БА були переглянуті, щоб зробити акцент на лікуванні, що базується на контролі симптомів і загострень, а не на класифікації за ступенем тяжкості захворювання. Поточні рекомендації Глобальної ініціативи з БА (Global Initiative for Asthma — GINA) описують рівень контролю за симптомами БА таким чином: добре контрольовані, частково контрольовані й неконтрольовані (Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2016).
Для лікування БА доступний широкий спектр терапії, включаючи ІКС, агоністи β₂-адренергічних рецепторів, модифікатори лейкотрієнів (при вірус-індукованій БА у дітей) й антихолінергічні препарати. ІКС вважаються первинною й найбільш ефективною протизапальною терапією для контролю й лікування БА. Однак існує значна варіабельність відповіді на лікування, при цьому деякі хворі взагалі не реагують на лікування ІКС, можливо, через їх генетичні особливості. Можливість розшифровки індивідуальної відповіді на терапію ІКС є дуже важливим аспектом для ведення хворих на БА (Mosteller M. et al. 2017).

Механізм дії препарату

Небуфлюзон належить до групи ГКС і має прямий локальний ефект вазоконстрикції й протизапальної активності. ГКС пригнічують початкові запальні явища, такі як вазодилатація, проникність судин і міграція лейкоцитів (Barnes P.J., 2010; Coutinho A.E., Chapman K.E., 2011). Флутиказон безпосередньо зменшує кількість запальних клітин, таких як еозинофіли, моноцити, гладкі клітини, макрофаги і дендритні клітини. Зменшується кількість цих клітин, а також кількість цитокінів, які вони виробляють. Препарат також зменшує секрецію слизових залоз (Barnes P.J., 2010). Цей ГКС підсилює протизапальну дію аннексину-1, секреторного інгібітора лейкопротеази (SLPI), фосфатази-1 мітогенактивованої протеїнкінази (MKP-1), глюкокортикоїд-індукованого білка лейцинової «блискавки» (GILZ) (Barnes P.J., 2010).
ІКС доступні з різними пристроями доставки, які, як вважають, призводять до відмінностей у властивостях осадження препаратів у легенях, точності дозування in vivo і варіабельності дози. Однак недавнє дослідження, в якому порівнювали ефективність флутиказону пропіонату, що вводиться за допомогою різних пристроїв доставки (інгалятор сухого порошку, інгалятор з відміреною дозою, інгалятор з відміреною дозою із спейсером і небулайзером), показало, що виявлено аналогічний вплив на функцію легень у хворих на БА, незалежно від способу доставки речовини (Kolasani B.P. et al., 2013).

Ускладнення, пов’язані із застосуванням препарату

До побічних реакцій належать зниження щільності кісток (знижена мінеральна щільність кістки), розвиток остеопорозу, очна гіпертензія, синці, поява і прогресування цукрового діабету, пригнічення росту у дітей і зниження імунітету.
Передбачувані механізми остеопорозу, викликаного ГКС, полягають у тому, що ГКС впливають на трабекулярну (губчасту) кістку більше, ніж на кортикальну, швидше за все через вищу метаболічну активність у першій. Постійне застосування ГКС також впливає на щільність кортикальної кістки, викликаючи підвищену ламкість довгих кісток. ГКС зменшують проліферацію і диференціювання і підсилюють апоптоз (регульований процес програмованої клітинної загибелі), утворюють кістки клітин або остеобластів.
ІКС мають більш низьку біодоступність порівняно із системними кортикостероїдами. Таким чином, високі дози ІКС протягом тривалих періодів, особливо у хворих із підвищеним ризиком, можуть становити проблему і підвищувати частоту розвитку остеопенії/остеопорозу (Aljubran S.A. et al., 2014).
Тяжка та/або неконтрольована БА може тимчасово перешкоджати росту дитини. Регулярне застосування ІКС може призвести до незначного зниження лінійного росту у дітей з цим захворюванням, але усталені переваги ІКС у боротьбі з БА переважують потенційні побічні ефекти для зростання дитини. Рекомендується застосовувати мінімальну ефективну дозу препаратів цієї групи і регулярно контролювати ріст дитини під час інгаляційної терапії (Zhang L. et al., 2019).
Однак у результаті останніх досліджень було встановлено можливий зв’язок між респіраторною інфекцією та застосуванням ІКС (Yang M. et al., 2019).
БА є одним з найбільш поширених хронічних захворювань у дітей і підлітків, але оскільки вона сильно варіює протягом цих періодів життя пацієнта, її особливо складно лікувати, а захворюваність серед дітей і підлітків з БА залишається неприпустимо високою (Asher I., Pearce N., 2014). Лікування хронічної БА в підлітковому віці є особливо складним завданням; прихильність регулярної підтримувальної терапії, як правило, низька; контроль над захворюванням часто неоптимальний; а захворюваність неприпустимо висока.
Відомо, що бактеріальні інфекції викликають загострення БА. Також доведено, що рецидивні вірусні та бактеріальні інфекції в дитячому віці можуть сприяти сприйнятливості до алергії й БА. Було встановлено, що мікробне середовище впливає на формування імунної системи вже в утробі матері, а також у ранньому дитинстві. Відомо, що S. аureus може продукувати екзотоксини із суперантигенними властивостями, які становлять серйозний ризик для здоров’я людини (Bachert C. et al., 2007; White J. et al., 2015). Ці суперантигени здатні стимулювати Т-клітини й антигенвмісні клітини вже в дуже низьких концентраціях і, таким чином, ініціюють каскад прозапальних цитокінів. Було висловлено припущення, що S. aureus здатний «ховатися» в клітинах хазяїна і тому може витримувати стандартне лікування антибіотиками (Organization W.H. Antimicrobial Resistance: Global Report on Surveillance, 2014). Отже, можливо, що астматичне захворювання генерує необхідну мікромієлію, яка дозволяє S. aureus уникнути знищення антибіотиками (Hentschke Isabell et al., 2017).

Висновок

ІКС є основою лікування всіх форм БА. Однак кількість випадків погано контрольованої БА залишається великою, незважаючи на наявність ефективних протизапальних методів лікування. Вважається, що існує безліч факторів, які впливають на контроль БА, включаючи неоптимальне дотримання підтримувальної терапії. Одним із підходів до поліпшення дотримання підтримувальної терапії полягає в зниженні частоти дозування від 2 до 1 р/добу (Busse W.W. еt al., 2014). Початкова ж доза небулізованого флутиказону пропіонату повинна відповідати тяжкості захворювання. Надалі дозу Небуфлюзону слід відрегулювати на такому рівні, яка дозволить контролювати захворювання, або знизити до мінімальної ефективної залежно від індивідуального ефекту (інструкція МОЗ України).