Фармакодинаміка.

Механізм дії

Іринотекан — напівсинтетична похідна камптотецину. Це протипухлинний препарат, який є специфічним інгібітором ДНК-топоізомерази І. Під дією карбоксилестерази у більшості тканин препарат метаболізується до сполуки SN-38, що є більш активною щодо очищеної топоізомерази І та більш цитотоксичною порівняно з іринотеканом відносно ряду ліній пухлинних клітин людини та мишей. Пригнічення ДНК-топоізомерази І під дією іринотекану чи SN-38 спричиняє пошкодження одного ланцюга ДНК, що блокує реплікаційну вилку та призводить до цитотоксичної дії. Було встановлено, що такий цитотоксичний ефект є залежним від часу та специфічним до S-фази клітинного циклу.

Іn vitro не було виявлено, щоб іринотекан та SN-38 значною мірою розпізнавалися Р-глікопротеїном, мультирезистентним білком, та чинили цитотоксичну дію на клітинні лінії, резистентні до впливу доксорубіцину та вінбластину.

Більш того, іринотекан має широкий спектр протипухлинної активності in vivo проти моделей пухлин у мишей (аденокарцинома протоки підшлункової залози Р03, аденокарцинома молочної залози МА16/С, аденокарциноми товстої кишки С38 та С51) та ксенотрансплантатів пухлин людини (аденокарцинома товстої кишки Со-4, аденокарцинома молочної залози Мх-1, аденокарциноми шлунка ST-15 та ST-16). Іринотекан також ефективний проти пухлин, що експресують Р-глікопротеїн, мультирезистентний білок (вінкристин- та доксорубіцинрезистентні лейкемії Р 388).

Крім протипухлинної активності препарату Іринотекан медак, найбільш значущою фармакологічною дією іринотекану є пригнічення активності ацетилхолінестерази.

Дані клінічних досліджень

Комбінована терапія першої лінії метастатичної колоректальної карциноми

У комбінованій терапії з фолінієвою кислотою та 5-фторурацилом.

Дослідження ІІІ фази було проведено з участю 385 пацієнтів із метастатичним колоректальним раком, які раніше не отримували лікування цього захворювання. Лікування проходило за схемами застосування досліджуваного препарату «1 раз на 2 тижні» (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або «1 раз на тиждень». При режимі лікування «1 раз на 2 тижні» на 1-й день після введення іринотекану в дозі 180 мг/м² поверхні тіла (1 раз на кожні 2 тижні) проводили інфузії фолінієвої кислоти (ФК) (200 мг/м²поверхні тіла внутрішньовенно протягом 2 годин) та 5-фторурацилом (5-ФУ) (400 мг/м² поверхні тіла внутрішньовенно болюсно, після чого ще 600 мг/м² поверхні тіла протягом 22 годин внутрішньовенно у вигляді інфузії). На 2-й день ФК та 5-ФУ вводили у тих самих дозах та за тією ж схемою. При режимі лікування «1 раз на тиждень» протягом 6 тижнів після введення іринотекану у дозі 80 мг/м² поверхні тіла проводили інфузії ФК (500 мг/м² поверхні тіла внутрішньовенно протягом 2 годин) та 5-ФУ (2300 мг/м² поверхні тіла протягом 24 годин внутрішньовенно у вигляді інфузії). У дослідженні комбінованої терапії із застосуванням двох описаних вище режимів лікування ефективність іринотекану оцінювали у 198 пацієнтів.

	Комбіновані режими (n=198)		«1 раз на тиждень» (n=50)		«1 раз на 2 тижні» (n=148)
	Іринотекан + 5-ФУ/ФК	5-ФУ/ ФК	Іринотекан + 5-ФУ/ФК	5-ФУ/ ФК	Іринотекан + 5-ФУ/ФК	5-ФУ/ ФК
Частота відповіді (%)	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*	21,6*
Значення р	р < 0,001		р=0,045		р=0,005
Медіана до прогресування (місяців)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
Значення р	р < 0,001		НЗ		р=0,001
Медіана тривалості відповіді (місяців)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5
Значення р	НЗ		р=0,043		НЗ
Медіана тривалості відповіді та стабілізації (місяців)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
Значення р	р < 0,001		НЗ		р=0,003
Медіана неефективності лікування (місяців)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0
Значення р	р=0,0014		НЗ		р < 0,001
Медіана виживання (місяців)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0
Значення р	р=0,028		НЗ		р=0,041

5-ФУ: 5-фторурацил.

ФК: фолінієва кислота.

НЗ — не значущий.

* Згідно з аналізом, проведеним у групі виконання вимог протоколу.

При застосуванні схеми «1 раз на тиждень» частота розвитку діареї тяжкого ступеня становила 44,4% у пацієнтів, які отримували іринотекан у комбінації з 5-ФУ/ФК та 25,6% - у пацієнтів, які отримували лише 5-ФУ/ФК. Частота розвитку нейтропенії тяжкого ступеня (кількість нейтрофілів менша за 500 клітин/мм³) становила 5,8% у пацієнтів, які отримували іринотекан у комбінації з 5-ФУ/ФК та 2,4% у пацієнтів, які отримували лише 5-ФУ/ФК. Крім того, медіана до остаточного погіршення стану здоров’я у групі комбінованих режимів із застосуванням іринотекану була значно більшою, ніж у групі лікування лише 5-ФУ/ФК (р=0,046).

Якість життя у цьому дослідженні ІІІ фази оцінювали за допомогою опитувальника EORTC QLQ-C30. Час до остаточного погіршення у групі лікування іринотеканом був стабільно довшим. Поступові зміни показника Глобального Стану Здоров’я/якості життя у групі комбінованої терапії із застосуванням іринотекану були трохи кращими (хоча не значущо), що свідчить про можливість ефективного лікування іринотеканом у складі комбінованої терапії без погіршення якості життя.

У комбінованій терапії з бевацизумабом

Оцінку застосування бевацизумабу в комбінації з іринотеканом/5-ФУ/ФК як лікування першої лінії метастатичної карциноми товстої або прямої кишки було проведено у рандомізованому подвійному сліпому клінічному дослідженні фази ІІІ з активним контролем (дослідження AVF2107g). Додавання бевацизумабу до комбінації іринотекан/5-ФУ/ФК призводило до статистично значущого підвищення загальної виживаності. Клінічна користь, оцінювана за показником загальної виживаності, була очевидною у всіх попередньо визначених підгрупах пацієнтів, включаючи групи, обрані за віком, статтю, станом здоров’я, розташуванням первинної пухлини, кількістю уражених органів та тривалістю метастатичного процесу (див. також інструкцію для медичного застосування бевацизумабу). Результати оцінки ефективності у дослідженні AVF2107g наведено у таблиці нижче.

	Група 1 Іринотекан/5-ФУ/ФК + плацебо	Група 2 Іринотекан/5-ФУ/ФК + бевацизумабa
Кількість пацієнтів	411	402
Загальна виживаність
Медіана (місяців)	15,6	20,3
95 % довірчий інтервал (ДІ)	14,29 – 16,99	18,46 – 24,18
Співвідношення ризиківб		0,660
Значення р		0,00004
Виживання без прогресування
Медіана (місяців)	6,2	10,6
Співвідношення ризиківб		0,54
Значення р		< 0,0001
Загальна частота відповіді
Частота (%)	34,8	44,8
95 % ДІ	30,2 – 39,6	39,9 – 49,8
Значення р		0,0036
Тривалість відповіді
Медіана (місяців)	7,1	10,4
25 -75 процентиль (місяців)	4,7 – 11,8	6,7 – 15,0

^а 5 мг/кг через кожні 2 тижні;

^б порівняно з контрольною групою;

ДІ — довірчий інтервал.

У комбінованій терапії з цетуксимабом

Рандомізоване дослідження EMR 62 202–013 з участю 599 пацієнтів із метастатичним колоректальним раком, які раніше не отримували лікування, було проведене з метою порівняння комбінації цетуксимабу та іринотекану з або без додаванням інфузій 5-ФУ/ФК (599 пацієнтів). У групі пацієнтів, оцінюваних за станом гена KRAS, пацієнти з пухлинами, що характеризувалися диким типом цього гена, становили 64%. Результати оцінки ефективності, отримані у цьому дослідженні, наведено у таблиці нижче.

Змінні/ статистичні дані	Загальна кількість пацієнтів		Група пацієнтів із диким типом гена KRAS
	Цетуксимаб + іринотекан + 5-ФУ/ ФК (n=599)	Іринотекан + 5-ФУ/ ФК (n=559)	Цетуксимаб +іринотекан + 5-ФУ/ФК (n=172)	Іринотекан + 5-ФУ/ ФК (n=176)
Частота об’єктивної відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю)
% (95% ДІ)	46,9 (42,9; 51,0)	38,7 (34,8; 42,8)	59,3 (51,6; 66,7)	43,2 (35,8; 50,9)
Значення р	0,0038		0,0025
Час виживання без прогресування захворювання
Співвідношення ризиків (95% ДІ)	0,85 (0,726; 0,998)		0,68 (0,501; 0,934)
Значення р	0,0479		0,0167

У комбінованій терапії з капецитабіном

Результати рандомізованого контрольованого дослідження ІІІ фази (CAIRO) підтверджують застосування капецитабіну в початковій дозі 1000 мг/м² поверхні тіла (протягом кожних 2-х тижнів з 3-х) у комбінації з іринотеканом як терапії першої лінії для лікування пацієнтів із метастатичним колоректальним раком. 820 пацієнтів було рандомізовано у групи послідовного лікування (n=410) або комбінованої терапії (n=410). Послідовне лікування складалося з терапії першої лінії (капецитабін у дозуванні 1250 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів), терапії другої лінії (іринотекан 350 мг/м² поверхні тіла у день 1) та комбінованої терапії третьої лінії (капецитабін 1000 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів та оксаліплатин 130 мг/м² поверхні тіла у день 1). Комбінована терапія складалася з терапії першої лінії (капецитабін у дозуванні 1000 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів) у поєднанні з іринотеканом (250 мг/м² поверхні тіла у день 1) (XELIRI) та терапії другої лінії (капецитабін 1000 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів та оксаліплатин 130 мг/м² поверхні тіла у день 1). Усі цикли лікування проводили з інтервалом у 3 тижні. Під час лікування першої лінії медіана виживання без прогресування у групі пацієнтів, які почали отримувати лікування, становила 5,8 місяця (95% ДІ: 5,1–6,2 місяця) для лікування капецитабіном як монотерапією та 7,8 місяця (95% ДІ: 7,0–8,3 місяця) для XELIRI (р=0,0002).

Результати проміжного аналізу багатоцентрового рандомізованого контрольованого дослідження фази ІІ (AIO KRK 0604) підтверджують можливість застосування капецитабіну у початковій дозі 800 мг/м²поверхні тіла (протягом кожних 2-х тижнів із 3-х) у комбінації з іринотеканом та бевацизумабом як терапії першої лінії для лікування пацієнтів із метастатичним колоректальним раком. 115 пацієнтів було рандомізовано для лікування комбінацією капецитабіну та іринотекану (XELIRI) та бевацизумабом: капецитабін (800 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу протягом 2-х тижнів із 7-денною перервою), іринотекан (200 мг/м² поверхні тіла у вигляді інфузії тривалістю 30 хвилин у 1-й день кожного циклу тривалістю 3 тижні) та бевацизумаб (7,5 мг/кг у вигляді інфузії тривалістю 30-90 хвилин у 1-й день кожного циклу тривалістю 3 тижні); загалом 118 пацієнтів було рандомізовано у групу лікування капецитабіном у комбінації з оксаліплатином та бевацизумабом: капецитабін (1000 мг/м²поверхні тіла 2 рази на добу протягом 2 тижнів із 7-денною перервою), оксаліплатин (130 мг/м²поверхні тіла у вигляді 2-годинної інфузії у 1-й день кожного циклу тривалістю 3 тижні) та бевацизумаб (7,5 мг/кг у вигляді інфузії тривалістю 30–90 хвилин у 1-й день кожного циклу тривалістю 3 тижні). Виживання без прогресування через 6 місяців у групі пацієнтів, які почали отримувати лікування, становило 80% у групі лікування XELIRI та бевацизумабом та 74% — у групі лікування XELOX та бевацизумабом. Загальна частота відповіді (повна та часткова відповідь) становила 45% (XELOX та бевацизумаб) проти 47% (XELIRI та бевацизумаб).

Монотерапія як терапія другої лінії метастатичної колоректальної карциноми

Були проведені клінічні дослідження ІІ/ІІІ фази із застосуванням схеми дозування 1 раз на 3 тижні для лікування більш ніж 980 пацієнтів із метастатичним колоректальним раком, у яких попередній курс лікування 5-ФУ виявився неефективним. Ефективність іринотекану оцінювали у 765 пацієнтів, які на момент включення у дослідження мали документально підтверджене прогресування захворювання при застосуванні 5-ФУ.

ІІІ Фаза	Іринотекан порівняно з підтримуючим лікуванням			Іринотекан порівняно з 5-ФУ
ІІІ Фаза	Іринотекан	Підтримуюче лікування	Значення р	Іринотекан	5-ФУ	Значення р
Кількість пацієнтів	n=183	n=90		n=127	n=129
Виживання без прогресування через 6 місяців (%)	НЗ	НЗ		33,5*	26,7	p=0,03
Виживання через 12 місяців (%)	36,2*	13,8	p = 0,0001	44,8*	32,4	p=0,0351
Медіана виживання (місяців)	9,2*	6,5	p = 0,0001	10,8*	8,5	p=0,0351

НЗ — не застосовано;

* — статистично значуща різниця.

У дослідженнях ІІ фази, проведених з участю 455 пацієнтів із використанням схеми дозування 1 раз на 3 тижні виживання без прогресування через 6 місяців становило 30%, а медіана виживання становила 9 місяців. Медіана до прогресування становила 18 тижнів. Також були проведені дослідження ІІ фази без порівняння з участю 304 пацієнтів, яким вводили іринотекан у дозі 125 мг/м² поверхні тіла у вигляді внутрішньовенних інфузій тривалістю 90 хвилин щотижня протягом 4 тижнів з подальшим періодом відпочинку тривалістю 2 тижні. У цих дослідженнях медіана до прогресування становила 17 тижнів, а медіана виживання становила 10 місяців. Профіль безпечності, що спостерігався у 193 пацієнтів, яким проводили лікування за щотижневою схемою у початковій дозі 125 мг/м² поверхні тіла, був подібним до показників, отриманих у дослідженнях схеми введення іринотекану 1 раз на 3 тижні. Медіана розвитку першого епізоду рідких випорожнень становила 11 днів.

У комбінованій терапії з цетуксимабом після неефективності цитотоксичної терапії із застосуванням іринотекану

Ефективність застосування комбінації цетуксимабу та іринотекану досліджували у двох клінічних дослідженнях. Загалом комбіновану терапію отримали 356 пацієнтів із метастатичним колоректальним раком, що експресував рецептори до епідермального фактора росту, а саме — пацієнти, для яких цитотоксична терапія із застосуванням іринотекану виявилася неефективною. Мінімальний індекс стану здоров’я за Карновським становив 60 балів, але у більшості пацієнтів — ≥ 80 балів. У рандомізованому дослідженні EMR 62 202–007 порівнювали застосування комбінованої терапії цетуксимабом та іринотеканом (218 пацієнтів) із монотерапією цетуксимабом (111 пацієнтів). У відкритому дослідженні IMCL CP02–9923 з однією групою лікування досліджували комбіновану терапію (138 пацієнтів). Результати оцінки ефективності, отримані у цих дослідженнях, наведені у таблиці нижче.

Дослідження	n	ЧОВ		ЧКХ		ВБПЗ (місяці)		ТЗВ (місяці)
Дослідження	n	n (%)	95% ДІ	n (%)	95 % ДІ	Медіана	95 % ДІ	Медіана	95 % ДІ
Цетуксимаб + іринотекан
EMR 62 202-007	218	50 (22,9)	17,5, 29,1	121 (55,5)	48,6, 62,2	4,1	2,8; 4,3	8,6	7,6; 9,6
IMCL CP02-9923	138	21 (15,2)	9,7 22,3	84 (60,9)	52,2 69,1	2,9	2,6; 4,1	8,4	7,2; 10,3
Цетуксимаб
EMR 62 202-007	111	12 (10,8)	5,7 18,1	36 (32,4)	23,9 42,0	1,5	1,4; 2,0	6,9	5,6; 9,1

ДІ — довірчий інтервал;

ЧОВ — частота об’єктивної відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю);

ЧКХ — частота контролю хвороби (пацієнти з повною відповіддю, частковою віддповіддю або стабільною хворобою принаймні 6 тижнів);

ВБПЗ — виживання без прогресування захворювання;

ТЗВ — тривалість загальної виживаності.

За показниками частоти об’єктивної відповіді, частоти контролю хвороби та виживання без прогресування комбінація цетуксимабу та іринотекану є більш ефективною, ніж монотерапія цетуксимабом. У рандомізованому дослідженні не було продемонстровано впливу на загальну виживаність (співвідношення ризиків 0,91, значення р=0,48).

Фармакокінетика.

Адсорбція

Розподіл

У дослідженні І фази з участю 60 пацієнтів, які отримували іринотекан у дозах від 100 до 750 мг/м² поверхні тіла у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні три тижні, об’єм розподілу у стаціонарному стані (Vss) становив 157 л/м² поверхні тіла.

Зв’язування з білками плазми крові для іринотекану і SN-38 in vitro становило приблизно 65% і 95% відповідно.

Біотрасформація

Дослідження балансу маси та метаболізму із застосуванням іринотекану, міченого ізотопом ¹⁴С, продемонстрували, що більше 50% введеної внутрішньовенно дози іринотекану виводиться у незміненому вигляді, причому 33% дози виводиться з калом (переважно за допомогою жовчі) та 22% - із сечею.

Кожен з 2-х нижчезазначених шляхів метаболізму забезпечує перетворення мінімум 12% дози:

— гідроліз під дією карбоксилестерази з утворенням активного метаболіту SN-38, що виводиться з організму переважно за рахунок глюкуронізації з подальшим виведенням глюкуронового кон’югата через печінку та нирками (менш ніж 0,5% дози іринотекану); вважають, що SN-38-глюкуронід у подальшому зазнає гідролізу у травному тракті;

— окиснення за допомогою цитохромів P450 3A призводить до розриву зовнішнього піперидинового кільця з утворенням похідної амінопепнатоєвої кислоти та похідного первинного аміну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Незмінений іринотекан становить основну фракцію препарату у плазмі крові. Іншими складовими, у порядку зниження їх об’ємної частки, є похідна амінопепнатоєвої кислоти, SN-38-глюкуронід та SN-38. Лише SN-38 чинить значущу цитотоксичну дію.

Виведення

У дослідженні І фази за участю 60 пацієнтів, які отримували іринотекан у дозах від 100 до 750 мг/м² у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні, спостерігається дво- або трифазова плазмова елімінація іринотекану. Середній кліренс іринотекану в плазмі крові становив 15 л/год/м², об’єм розподілу в рівноважному стані (Vss) — 157 л/м². Середній період напіввиведення з плазми крові під час першої фази трифазової моделі становив 12 хв, під час другої фази — 2,5 години, під час третьої фази — 14,2 години. Плазмова елімінація SN-38 була двофазова із середнім кінцевим періодом напіввиведення 13,8 години.

Кліренс іринотекану зменшується приблизно на 40% у пацієнтів з білірубінемією, у яких рівень білірубіну перевищує ВМН в 1,5–3 рази. У таких пацієнтів доза іринотекану 200 мг/м² призводить до експозиції препарату в плазмі крові, яка порівнянна з такою при дозі 350 мг/м² у хворих на рак з нормальними параметрами функції печінки.

Лінійність/нелінійність

Аналіз популяційної фармакокінетики іринотекану був проведений у вибірці 148 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. Ці пацієнти отримували іринотекан у різних дозах та за різними схемами дозування у дослідженнях ІІ фази. Фармакокінетичні параметри, встановлені за допомогою трикамерної моделі, були подібними до параметрів, отриманих під час досліджень І фази. Результати всіх досліджень свідчать, що експозиція іринотекану (СРТ-11) та SN-38 зростає пропорційно дозі СРТ-11. Фармакокінетика цих сполук не залежить від кількості попередніх циклів лікування та схеми дозування.

Фармакокінетичні/фармакодинамічні взаємодії

Вираженість основних проявів токсичності, що спостерігалися при застосуванні препарату (наприклад, лейкопенія та діарея), пов’язані з рівнем AUC діючої речовини та метаболіту SN-38. Була встановлена значуща кореляція між вираженістю гематологічної токсичності (мінімальні значення, до яких знижувались рівні лейкоцитів та нейтрофілів) або діареї та значеннями AUC для іринотекану та метаболіту SN-38 при монотерапії.

Пацієнти зі зниженою активністю UGT1A1

Уридин-дифосфат-глюкуронозил-трансфераза 1A1 (UGT1A1) бере участь у перетворенні SN-38, активного метаболіту іринотекану, в неактивний глюкуронід SN-38 (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризується високим поліморфізмом, що забезпечує наявність різноманітних варіантів інтенсивності метаболізму. Найбільш вивченими генетичними варіантами UGT1A1 є UGT1A1*28 і UGT1A1*6. Ці варіанти та інші вроджені вади експресії UGT1A1 (такі як синдром Жильбера та синдром Криглера — Наяра) пов’язують зі зниженою активністю цього ферменту.

Пацієнти, які погано метаболізують UGT1A1 (наприклад, гомозиготні за варіантами UGT1A1*28 або *6), мають підвищений ризик серйозних побічних реакцій, таких як нейтропенія та діарея, після прийому іринотекану, як наслідок накопичення SN-38. Згідно з даними кількох метааналізів, ризик вищий у пацієнтів, які отримують дози іринотекану >180 мг/м² (див.розділ Особливості застосування).

Для виявлення пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку тяжкої нейтропенії та діареї можна використовувати генотипування UGT1A1. Гомозиготний UGT1A1*28 зустрічається з частотою 8–20% у населення Європи, Африки, Близького Сходу та Латинської Америки. Варіант *6 майже відсутній у цих популяціях. У населення Східної Азії варіант *28/*28 визначається приблизно у 1–4%, варіант *6/*28 — у 3–8%, варіант *6/*6 — у 2–6%. У Центральній та Південній Азії варіант *28/*28 зустрічається у близько 17% населення, варіант *6/*28 — у 4%, варіант *6/*6 — у 0,2%.

Доклінічні дані щодо безпеки

Було показано, що іринотекан та SN-38 проявляють мутагенну активніть в умовах in vitro на клітинах CHO у тесті на хромосомну аберацію, а також в умовах in vivo на мишах у тесті на мікроядерність.

Однак у тесті Еймса було показано, що вони позбавлені будь-якого мутагенного потенціалу.

У щурів, яким вводили 1 раз на тиждень протягом 13 тижнів максимальну дозу 150 мг/м² (що менше половини рекомендованої дози людини), через 91 тиждень після закінчення лікування не було повідомлено про пухлини, пов’язані з лікуванням.

Дослідження токсичності при одноразовому та багаторазовому введенні дози іринотекану були проведені на мишах, щурах та собаках. Основні токсичні ефекти були виявлені в гематопоетичній та лімфатичній системах. У собак повідомляли про затримку діареї, пов’язану з атрофією та фокальним некрозом слизової оболонки кишечнику. Спостерігалася також алопеція. Тяжкість цих ефектів була залежною від дози та оборотна.

Репродукція

Іринотекан виявляв тератогенний ефект у щурів та кроликів у дозах, менших від терапевтичної дози людини. У щурів із зовнішніми відхиленнями, які народилися від щурів, яким вводили іринотекан, виявлено зниження народжуваності. Це не було помічено у морфологічно нормальних щуренятах. У вагітних щурів, яким вводили іринотекан, спостерігалося зменшення ваги плаценти, а у їхнього потомства — зниження життєздатності плода та збільшення випадків порушення поведінки.

Іринотекан Амакса концентрат для розчину для інфузій 20 мг/мл флакон 15 мл №1