Фармакодинаміка.

Глімепірид — пероральний гіпоглікемізуючий препарат, похідне сульфонілсечовини.

Вплив глімепіриду реалізується шляхом стимуляції вивільнення інсуліну з бета-клітин підшлункової залози. Як і інші похідні сульфонілсечовини, він підвищує реактивність бета-клітин підшлункової залози до фізіологічної стимуляції глюкозою. Крім того, глімепірид, так само, як і інші похідні сульфонілсечовини, очевидно, чинить виражену екстрапанкреатичну дію.

Вивільнення інсуліну. Сульфонілсечовина регулює секрецію інсуліну, закриваючи АТФ-чутливі калієві канали на мембрані бета-клітини. Таке закриття призводить до деполяризації клітинної мембрани, внаслідок чого відкриваються кальцієві канали й до клітини входить велика кількість кальцію. Це стимулює вивільнення інсуліну шляхом екзоцитозу.

Глімепірид із високою спорідненістю приєднується до білка на мембрані бета-клітин, зв'язаного з АТФ-чутливим калієвим каналом, але не в тому місці, до якого зазвичай приєднується сульфонілсечовина.

Екстрапанкреатична активність. Екстрапанкреатична дія полягає, зокрема, в підвищенні чутливості периферичних тканин до інсуліну та зменшенні захоплення інсуліну печінкою. Перенесення глюкози з крові до периферичних м'язової та жирової тканин відбувається через спеціальні транспортні протеїни, локалізовані на клітинній мембрані. Саме транспортування глюкози до цих тканин є етапом, який лімітує швидкість засвоєння глюкози. Глімепірид дуже швидко збільшує кількість активних переносників глюкози на плазмалемі м'язових та жирових клітин, стимулюючи тим самим захоплення глюкози.

Глімепірид підвищує активність фосфоліпази С, специфічної для глікозил-фосфатидилінозитолу. З цим може бути пов'язане посилення ліпогенезу та глікогенезу, яке спостерігається в ізольованих жирових і м'язових клітинах під його дією. Глімепірид перешкоджає утворенню глюкози в печінці, збільшуючи внутрішньоклітинну концентрацію фруктозо-2,6-дифосфату, який, у свою чергу, інгібує глюконеогенез.

Загальні відомості. Для здорових людей мінімальна ефективна пероральна доза становить 0,6 мг. Дія глімепіриду є дозозалежною та відтворюваною. Фізіологічна відповідь на інтенсивне фізичне навантаження, яка полягає у зменшенні секреції інсуліну, зберігається і після застосування глімепіриду.

Істотної різниці в дії препарату, застосованого за 30 хвилин до або безпосередньо перед їдою, не спостерігалося. У хворих на діабет одноразова добова доза може забезпечувати хороший метаболічний контроль впродовж 24 годин.

Хоча гідроксипохідне (метаболіт глімепіриду) спричиняє невелике, але статистично значуще зниження рівня глюкози в сироватці крові здорових добровольців, його внесок у загальну дію лікарського засобу є незначним.

Комбінована терапія з метформіном. У одному з досліджень показано, що для пацієнтів, у яких максимальна добова доза метформіну не забезпечувала достатнього метаболічного контролю, супутня терапія глімепіридом цей контроль поліпшувала.

Комбінована терапія з інсуліном. Даних щодо застосування комбінованої терапії з інсуліном є небагато. Для пацієнтів, у яких максимальна добова доза глімепіриду не забезпечувала достатнього глікемічного контролю, можна розпочати супутню терапію інсуліном. У двох дослідженнях було встановлено, що комбінація так само поліпшує метаболічний контроль, як і монотерапія інсуліном, однак під час комбінованої терапії можна застосовувати нижчі дози інсуліну.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Біодоступність глімепіриду після перорального застосування є повною. Приймання їжі не спричиняє істотного впливу на абсорбцію, лише дещо знижується її швидкість. Максимальна концентрація у сироватці крові (C_max) досягається приблизно через 2,5 години після перорального застосування (у середньому 0,3 мкг/мл за декілька приймань добових доз 4 мг). Між дозою та C_max і AUC існує лінійна залежність.

Розподіл. Глімепірид має дуже низький об'єм розподілу (приблизно 8,8 л), який наближено дорівнює об'єму розподілу альбуміну, має високий ступінь зв'язування з білками крові (> 99%) та низький кліренс (приблизно 48 мл/хв).

У тварин глімепірид екскретується у молоко. Глімепірид може проходити через плаценту, але погано проходить через гематоенцефалічний бар'єр.

Біотрансформація та елімінація. Середній час напіввиведення, який залежить від концентрації у сироватці крові, за умови застосування багаторазових доз становить 5–8 годин. Після приймання високих доз спостерігалися дещо довші періоди напіввиведення. Після застосування одноразової дози міченого радіоактивною міткою глімепіриду, 58% мітки виявлялося у сечі, а 35% — у фекаліях. У незміненому вигляді речовина до сечі не потрапляє. Із сечею та фекаліями виходять два метаболіти — найімовірніше, продукти метаболізму в печінці (основний фермент — цитохром P2C9): гідроксипохідне та карбоксипохідне. Після застосування глімепіриду внутрішньо кінцеві періоди напіввиведення цих метаболітів становили 3–6 годин та 5–6 годин відповідно.

Порівняльний аналіз показав відсутність істотних відмінностей у фармакокінетиці після застосування одноразової та багаторазових доз, а варіабельність результатів для одного індивіда була дуже низькою. Значної акумуляції не спостерігалося. Фармакокінетика була подібною в чоловіків та жінок, а також у молодих і (віком від 65 років) пацієнтів літнього віку. Для пацієнтів, у яких кліренс креатиніну є низьким, спостерігалася тенденція зростання кліренсу та зменшення середніх сироваткових концентрацій глімепіриду, причиною чого є, найімовірніше, швидша його елімінація внаслідок гіршого зв'язування з білками. Виведення двох метаболітів нирками зменшувалося. Додаткового ризику акумуляції препарату в таких пацієнтів загалом не було. У п'яти пацієнтів без діабету після операції на жовчній протоці фармакокінетика була подібною до такої у здорових добровольців.