Фармакодинаміка.

Цистеїніллейкотрієни (LTC4, LTD4, LTE4) — потужні ейкозаноїди запалення, які вивільняються з різних клітин, включаючи опасисті клітини та еозинофіли. Ці важливі про-астматичні медіатори зв’язуються з цистеїніллейкотриєновими рецепторами (CysLT), присутніми в дихальних шляхах людини, і відповідають за реакцію бронхоспазму, виділення мокротиння, проникність судин і збільшення кількості еозинофілів. CysLTs корельовані з патофізіологією астми та алергічних ринітів. При алергічних ринітах цистеїніллейкотриєни вивільняються з назального слизу після впливу алергену протягом ранньої або пізньої фази реакції та асоціюються з симптомами алергічного риніту. При інтраназальній пробі з CysLT було продемонстровано збільшення резистентності дихальних носових шляхів та симптомів назальної обструкції.

Монтелукаст — це внутрішньоактивна сполука, що зв’язується з CysLT1 рецепторами з високою спорідненістю та селективністю. Монтелукаст спричиняє значне блокування цистеїніллейкотрієнових рецепторів дихальних шляхів, що було підтверджено його здатністю інгібувати бронхоконстрикцію у пацієнтів, хворих на бронхіальну астму, спричинену вдиханням LTD4.

Монтелукаст інгібує бронхоконстрикцію завдяки інгальованому LTD4 навіть у дозі до 5 мг. Бронходилатація спостерігається протягом 2 годин після внутрішнього прийому. Ефект бронходилатації, спричинений β-агоністом, додається до ефекту, спричиненого монтелукастом. Лікування монтелукастом інгібувало ранню і пізню фази бронхоконстрикції завдяки впливу антигену. Лікування монтелукастом суттєво знижувало кількість еозинофілів у дихальних шляхах (при вимірюванні у мокротинні). Також монтелукаст знижує кількість еозинофілів у дорослих та дітей віком від 2 до 14 років у периферичній крові та покращує клінічний контроль астми.

У дослідженні з участю дітей віком від 6 до 14 років монтелукаст у дозі 5 мг достовірно покращував респіраторну функцію і знижував частоту застосування β-агоністів за потребою.

У дослідженні порівняння ефективності монтелукасту та інгаляційного флутиказону для контролю астми у дітей віком від 6 до 14 років з персистуючою астмою легкого ступеня, монтелукаст виявляв не меншу ефективність, ніж флутиказон, щодо збільшення кількості днів без застосування швидкодіючих препаратів для невідкладної допомоги.

Достовірне зменшення бронхоспазму, пов’язаного з фізичним навантаженням (БФН), було продемонстровано під час дослідження у дорослих. Цей ефект спостерігався упродовж 12-тижневого періоду дослідження. Зниження БФН також було продемонстровано під час короткого дослідження з участю дітей віком від 6 до 14 років. Ефект в обох дослідженнях був продемонстрований в кінці інтервалу.

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Монтелукаст швидко і майже повністю абсорбується після внутрішнього прийому. Після прийому натщесерце жувальних таблеток по 5 мг дітям віком від 5 до 14 років, C_max досягається за 2 години після прийому. Біодоступність становила 73% та знижувалась до

63% при вживанні стандартної їжі.

Розподіл.

Більше 99% монтелукасту зв’язується з протеїнами плазми крові. Рівноважний об’єм розподілу монтелукасту у середньому становить 8 ̶ 11 л. Дослідження з радіомаркованим монтелукастом визначили мінімальний розподіл через гематоенцефалічний бар’єр. Крім того, концентрації радіомаркованого матеріалу через 24 години після введення були мінімальними у всіх інших тканинах.

Біотрансформація.

Монтелукаст метаболізується майже повністю. У дослідженнях терапевтичних доз, концентрації метаболітів монтелукасту в стаціонарному стані плазми крові дорослих та дітей не можна було визначити. У дослідженнях іn vitro з використанням мікросом печінки людини визначено, що цитохроми P450 3A4, 2A6 і 2C9 залучені до метаболізму монтелукасту. На основі подальших тестів іn vitro на мікросомах печінки людини, терапевтичні концентрації монтелукасту у плазмі крові не інгібують цитохроми P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19, чи 2D6. Внесок метаболітів у терапевтичний ефект монтелукасту є мінімальним.

Виведення.

Плазмовий кліренс монтелукасту в середньому становить 45 мл/хв у дорослих здорових осіб.

Після внутрішнього прийому приблизно 86% радіомаркованого монтелукасту виводиться з калом протягом 5 днів, менше 0,2% виводиться з сечею. Беручи до уваги значення біодоступності та особливості елімінації, можна зробити висновок, що монтелукаст та його метаболіти майже повністю виводяться з жовчю.

Фармакокінетика у різних групах пацієнтів.

Для пацієнтів літнього віку, а також пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. Оскільки Монтелукаст та його метаболіти майже повністю елімінуються з жовчю, регуляція дози не потрібна для пацієнтів з порушеннями функцій нирок. Даних стосовно характеру фармакокінетики монтелукасту у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю немає.

Фармакокінетичні дослідження у дорослих та дітей демонструють, що профілі концентрації таблеток жувальних по 4 мг у дітей у віці 2 ̶ 5 років та таблеток жувальних по 5 мг у дітей у віці 6 ̶ 14 років аналогічні профілю концентрації для таблеток, вкритих плівковою оболонкою по 10 мг, призначених дітям від 15 років та дорослим.

При прийомі великих доз монтелукасту (більш терапевтичної в 20 ̶ 60 разів) спостерігалося зниження концентрації теофіліну у плазмі крові. При прийомі терапевтичних доз (10 мг один раз на день) цей ефект не спостерігався.