Якщо не зазначено інше, наведені нижче дані з безпеки отримані під час клінічних досліджень за участю 812 пацієнтів із солідними пухлинами, які отримували монотерапію паклітакселом. Наприкінці цього розділу окремо наведено дані клінічного дослідження за участю 107 пацієнтів із саркомою Капоші.

Якщо не вказано інше, частота і тяжкість зафіксованих побічних реакцій у цілому були однаковими у пацієнтів, які отримували паклітаксел для лікування раку яєчників, молочної залози або недрібноклітинного раку легенів. Вік пацієнтів не впливав значним чином на жоден із виявлених видів токсичності препарату.

Тяжкі небезпечні для життя реакції гіперчутливості (такі як артеріальна гіпотензія, що потребує лікування, ангіоневротичний набряк, порушення функції дихання, що вимагають застосування бронходилататорів, генералізована кропив’янка) спостерігалися у 2 пацієнтів (<1% пацієнтів). 34% пацієнтів (17% всіх циклів терапії) мали незначні реакції гіперчутливості, головним чином припливи та висипання, які не вимагають терапевтичного втручання і відміни терапії паклітакселом.

Найпоширенішим побічним ефектом при лікуванні паклітакселом є пригнічення функції кісткового мозку. Тяжка нейтропенія (< 500/мм³) спостерігалася у 28% пацієнтів, але не супроводжувалась випадками гарячки. Тільки 1% пацієнтів мали тяжку нейтропенію протягом ≥ 7 днів. Тромбоцитопенія спостерігалася в 11% пацієнтів. У 3% пацієнтів кількість тромбоцитів знижувалась до < 50000/мм³ щонайменше один раз під час дослідження. Анемія спостерігалася у 64% пацієнтів, у тому числі тяжка (Hb < 5 ммоль/л) — у 6% пацієнтів. Частота і тяжкість анемії залежить від початкових рівнів гемоглобіну.

Артралгія або міалгія спостерігалися у 60% пацієнтів, у тяжкій формі — у 13% пацієнтів.

Побічна для паклітакселу на шлунково-кишковий тракт була слабкою або помірною. Відзначалися нудота, блюваня, діарея, мукозити; рідко — непрохідність кишечнику, перфорація, ішемічний коліт, псевдомембранозний коліт, езофагіт, запор, панкреатит.

Значне підвищення (у 5 разів і більше порівняно з нормою) рівня аспартатамінотрансферази (АТС), лужної фосфатази і білірубіну спостерігалося відповідно у 5%, 4% і < 1% пацієнтів.

Також були повідомлення про некроз печінки і печінкову енцефалопатію у пацієнтів, які лікувалися паклітакселом.

Були окремі повідомлення про випадки синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, часто в поєднанні з сепсисом або дисфункцією декількох органів.

Облисіння спостерігалося у 87% пацієнтів, які отримували паклітаксел. Більшість випадків облисіння спостерігалися в перший місяць після початку лікування паклітакселом. Значне випадіння волосся ≥ 50% очікує більшість пацієнтів, які зазнають облисіння.

Місцеві реакції: у місцях ін’єкцій може спостерігатися локальний набряк, біль, еритема та індурація. Випадкова екстравазація може спричинити целюліт. Були повідомлення про випадки лущення шкіри, іноді пов’язані з екстравазацією. Можливі зміни пігментації шкіри. Є поодинокі повідомлення про рецидиви шкірних реакцій у місцях попередньої екстравазації паклітакселу після наступних введень препарату. Специфічне лікування реакцій екстравазації зараз невідоме. У деяких випадках початок реакції у місці ін’єкції спостерігався відразу після тривалого вливання або розвивався із затримкою на 7–10 днів.

Нижче наведені побічні реакції, які спостерігалися при монотерапії паклітакселом шляхом 3-годинної інфузії при лікуванні метастатичних форм раку (812 пацієнтів, що проходили лікування у клінічних дослідженнях).

За частотою побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (частоту не можна встановити з наявних даних).

Інфекції та інвазії: дуже часто — інфекції (переважно сечового тракту і верхніх відділів дихальних шляхів, включаючи простий герпес, оральний кандидоз, фарингіт, риніт), у поодиноких випадках — із летальним наслідком; нечасто — септичний шок; рідко* — пневмонія, перитоніт, сепсис.

З боку системи крові і лімфатичної системи: дуже часто — мієлосупресія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, схильність до кровотеч; рідко* — фебрильна нейтропенія; дуже рідко* — гострий мієлоїдний лейкоз, мієлодиспластичний синдром; невідомо — синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові.

З боку імунної системи: дуже часто — незначні реакції гіперчутливості (переважно припливи і висипання); нечасто — реакції гіперчутливості уповільненого типу, серйозні реакції гіперчутливості, що вимагають вжиття терапевтичних заходів (зокрема артеріальна гіпотензія, ангіоневротичний набряк, респіраторний дистрес, генералізована кропив’янка, озноб, біль у спині, біль у грудях, тахікардія, абдомінальний біль, біль у кінцівках, профузне потовиділення, артеріальна гіпертензія); рідко* — анафілактичні реакції; дуже рідко* — анафілактичний шок. Частота невідома^*– бронхоспазм.

Метаболічні розлади: дуже рідко — анорексія; невідомо* — синдром лізису пухлини.

Психічні розлади: дуже рідко* — стан сплутаності свідомості.

З боку нервової системи: дуже часто — нейропатія** (переважно периферична нейропатія), парестезія, сонливість; часто — депресія, тяжка нейропатія (переважно периферична нейропатія), нервозність, безсоння, порушення мислення, гіпокінезія, порушення ходи, гіпестезія, спотворення смаку; рідко* — моторна нейропатія (що виявляється в помірно вираженій слабкості дистальних м’язів); дуже рідко* — вегетативна нейропатія (що призводить до паралітичної непрохідності кишечнику й ортостатичної гіпотензії), великі епілептичні напади («grand mal»), судоми, енцефалопатія, запаморочення, головний біль, атаксія.

З боку органів зору: нечасто — сухість очей, послаблення зору, дефект поля зору; дуже рідко* — ураження зорового нерва та/або порушення зору (миготлива скотома), особливо у пацієнтів, які одержували дози, вищі рекомендованих; невідомо* — макулярний набряк, фотопсія, плаваюче помутніння у склистому тілі.

З боку органів слуху і лабіринту: дуже рідко* — ототоксичні ураження, втрата слуху, шум у вухах, вертиго.

З боку серцевої системи: часто — брадикардія, тахікардія, підвищене серцебиття, непритомність; нечасто — застійна серцева недостатність, інфаркт міокарда, атріовентрикулярна блокада і непритомність, кардіоміопатія, безсимптомна шлуночкова тахікардія, тахікардія у поєднанні з бігемінією, аритмія, екстрасистолія; рідко — серцева недостатність; дуже рідко* — фібриляція передсердь, надшлуночкова тахікардія; невідомо* — флебіт.

З боку судинної системи: дуже часто — артеріальна гіпотензія; часто – вазодилатація (припливи); нечасто — артеріальна гіпертензія, тромбоз, тромбофлебіт; дуже рідко* — шок; невідомо* — флебіт.

З боку дихальної системи: часто — носова кровотеча; рідко* — задишка, плевральний випіт, інтерстиціальний пневмоніт, фіброз легенів, емболія легеневої артерії, дихальна недостатність; дуже рідко* — кашель, легенева гіпертензія.

З боку травної системи: дуже часто — нудота, блювання, діарея, запалення слизових оболонок, стоматит, біль у животі; часто — сухість у роті, виразки у роті, мелена, диспепсія; рідко* — обструкція кишечнику, перфорація кишечнику, ішемічний коліт, гострий панкреатит; дуже рідко* — мезентеріальний тромбоз, псевдомембранозний коліт, езофагіт, запор, асцити, нейтропенічний коліт, гіпогідратація.

З боку гепатобіліарної системи: дуже рідко* — некроз печінки, печінкова енцефалопатія (відзначені випадки з летальним наслідком).

З боку шкіри і підшкірних тканин: дуже часто — алопеція; часто — транзиторні незначні зміни нігтів і шкіри, акне; нечасто – зміни кольору нігтів; рідко* — свербіж, висипання, еритема, набряк; дуже рідко* — синдром Стівенса — Джонсона, епідермальний некроліз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, кропив’янка, оніхолізис (пацієнтам, які одержують паклітаксел, необхідно носити відповідний одяг для захисту від впливу сонця), фолікуліт; невідомо* — склеродермія, долонно-підошовний синдром.

З боку скелетно-м’язової системи: дуже часто — артралгія, міалгія; невідомо* — системний червоний вовчак.

Загальні розлади і місцеві реакції: часто — реакції в місцях ін’єкцій (локалізований набряк, біль, еритема, індурація, слабкість, знебарвлення та набряк шкіри, випадкова екстравазація може спричинити целюліт, фіброз і некроз шкіри); рідко* — астенія, підвищення температури тіла, дегідратація, набряк, нездужання. Є поодинокі повідомлення про рецидиви шкірних реакцій у місцях попередньої екстравазації паклітакселу після наступних введень препарату.

Лабораторні показники: часто — значне (у 5 разів і більше порівняно з нормою) підвищення рівнів аспартатамінотрансферази (АСТ), аланінамінотрансферази (АЛТ) і лужної фосфатази; нечасто — значне підвищення рівня білірубіну; рідко* — підвищення рівня креатиніну крові.

З боку нирок та сечовидільної системи: часто – дизурія; рідко — ниркова недостатність.

Опис деяких побічних реакцій.

У пацієнток із раком молочної залози, які отримали паклітаксел як допоміжне лікування після стандартної комбінованої терапії антрациклінами або циклофосфамідами (AC), порівняно з пацієнтками, які отримували тільки АC, більш часто спостерігалися ознаки нейросенсорної токсичності, реакції гіперчутливості, артралгія/міалгія, анемія, інфекції, гарячка, нудота/блювання і діарея. Проте частота цих явищ відповідала частоті при застосуванні монотерапії паклітакселом, як було зазначено вище.

* Як повідомлялося у постмаркетингових звітах.

** Може зберігатися протягом більш ніж 6 місяців після відміни паклітакселу.

Токсична дія на кровоносну і лімфатичну систему.

Мієлосупресія є головним дозолімітувальним токсичним ефектом. Найбільш істотним проявом гематологічної токсичності була нейтропенія. Протягом першого циклу лікування тяжка нейтропенія (< 500 клітин/мм³) спостерігалася у 20% пацієнтів. Протягом усього періоду терапії тяжка нейтропенія спостерігалася у 39% пацієнтів. Нейтропенію, що тривала понад 7 днів, було зафіксовано у 41% хворих, нейтропенію, що тривала протягом 30–35 днів — у 8% пацієнтів. В усіх пацієнтів, що перебували під наглядом, гематологічні показники нормалізувалися протягом 35 діб. Частота виникнення нейтропенії класу 4, яка тривала 7 днів і більше, становила 22%.

Нейтропенічна гарячка, пов’язана з лікуванням паклітакселом, була відзначена у 14% пацієнтів під час 1,3% курсів терапії. В процесі лікування паклітакселом було відзначено три септичні епізоди (2,8%), які призвели до летального наслідку.

Тромбоцитопенія спостерігалася у 50% пацієнтів і була тяжкою (< 50000 клітин/мм³) в 9% випадків. У 14% пацієнтів зменшилась кількість тромбоцитів до < 75000 клітин/мм³ щонайменше один раз під час лікування. Кровотечі, пов’язані з паклітакселом, спостерігалися в < 3% пацієнтів; ці кровотечі було локалізовано.

Анемія (Hb < 11 г/дл) була відзначена у 61% пацієнтів і була тяжкою (Hb < 8 г/дл) в 10% випадків. 21% пацієнтів потребували трансфузій еритроцитарної маси.

Комбінована хіміотерапія.

Паклітаксел із цисплатином.

При комбінованій терапії паклітакселом та цисплатином частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, переважно периферичної нейропатії, були вищі при введенні паклітакселу в дозі 175 мг/м² поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій (були відзначені нейротоксичні ефекти у 85% пацієнтів, у 15% — тяжкі), ніж при введенні паклітакселу в дозі 135 мг/м² поверхні тіла шляхом 24-годинних внутрішньовенних інфузій (були відзначені нейротоксичні ефекти у 25% пацієнтів, у 3% — тяжкі) у комбінації з цисплатином.

У хворих на недрібноклітинний рак легенів і в хворих на рак яєчників, які отримували паклітаксел протягом 3 годин з подальшим введенням цисплатину, збільшувалася частота виникнення випадків тяжкої нейротоксичності. Периферична нейропатія може розвинутися після першого ж курсу лікування і посилюватися після наступних введень паклітакселу. Іноді вона є причиною відміни терапії паклітакселом. Сенсорна симптоматика послаблюється або зникає через кілька місяців після припинення лікування паклітакселом. Існуюча нейропатія внаслідок попередньої терапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом.

У пацієнтів, які отримували паклітаксел і цисплатин, підвищений ризик розвитку ниркової недостатності порівняно з пацієнтами, які отримували лише цисплатин при лікуванні гінекологічних пухлин.

Нижче викладені результати двох великих досліджень хіміотерапії першої лінії раку яєчника (паклітаксел + цисплатин; понад 1050 пацієнток); двох досліджень фази III лікування першої лінії метастатичного раку молочної залози: одне дослідження комбінації з доксорубіцином (паклітаксел + доксорубіцин; 267 пацієнток), інше дослідження комбінації з трастузумабом (плановий аналіз підпопуляції паклітаксел + трастузумаб: 188 пацієнток) і двох досліджень фази III лікування пізніх стадій недрібноклітинного раку легенів (паклітаксел + цисплатин; більше 360 пацієнтів).

У хворих на рак яєчників, які одержували хіміотерапію першої лінії паклітакселом шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, артралгії/міалгії і реакцій гіперчутливості були вищі, ніж при лікуванні циклофосфамідом у поєднанні з цисплатином. Частота і тяжкість мієлосупресії були нижчі у групі, яка одержувала паклітаксел шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, ніж у групі, яка одержувала циклофосфамід у поєднанні з цисплатином.

При хіміотерапії першої лінії метастатичного раку молочної залози частота і тяжкість нейтропенії, анемії, периферичної нейропатії, артралгії/міалгії, астенії, пропасниці та діареї були вищі при введенні паклітакселу у дозі 220 мг/м² поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій через 24 години після введення доксорубіцину в дозі 50 мг/м² поверхні тіла, порівняно з такими при стандартній терапії 5-фторурацилом (500 мг/м²), доксорубіцином (50 мг/м²) і циклофосфамідом (500 мг/м²) (схема FAC). Частота і тяжкість нудоти і блювання при терапії паклітакселом (220 мг/м²) і доксорубіцином (50 мг/м²) були нижчі, ніж при лікуванні за схемою FAC. Частково це може пояснюватися застосуванням кортикостероїдів.

Паклітаксел із трастузумабом.

При хіміотерапії першої лінії паклітакселом шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з трастузумабом частота перелічених нижче небажаних ефектів (незалежно від їхнього причинного зв’язку з терапією паклітакселом або трастузумабом) у хворих на метастатичний рак молочної залози була вищою, ніж при монотерапії паклітакселом: серцева недостатність (8% порівняно з 1%), інфекції (46% порівняно з 27%), озноб (42% порівняно з 4%), пропасниця (47% порівняно з 23%), кашель (42% порівняно з 22%), висипи (39% порівняно з 18%), артралгія (37% порівняно з 21%), тахікардія (12% порівняно з 4%), діарея (45% порівняно з 30%), артеріальна гіпертензія (11% порівняно з 3%), носові кровотечі (18% порівняно з 4%), вугри (11% порівняно з 3%), простий герпес (12% порівняно з 3%), випадкові травми (13% порівняно з 3%), безсоння (25% порівняно з 13%), риніт (22% порівняно з 5%), синусит (21% порівняно з 7%), реакції в місцях ін’єкцій (7% порівняно з 1%). Розбіжності в частоті деяких небажаних ефектів можуть пояснюватися більшою кількістю і тривалістю курсів лікування паклітакселом і трастузумабом порівняно з монотерапією паклітакселом. Частота серйозних побічних ефектів при комбінованій хіміотерапії паклітакселом і трастузумабом та монотерапії паклітакселом була порівнянною.

Паклітаксел з доксорубіцином.

Порушення скорочувальної здатності серця (зниження фракції викиду лівого шлуночка більше ніж на 20%) спостерігалися у 15% хворих на метастатичний рак молочної залози, які одержували доксорубіцин у поєднанні з паклітакселом, і у 10% хворих, які одержували стандартну терапію 5-фторурацилом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема FAC). Частота розвитку застійної серцевої недостатності становила < 1% як при лікуванні паклітакселом у поєднанні з доксорубіцином, так і при стандартній терапії за схемою FAC. У разі комбінованої хіміотерапії трастузумабом і паклітакселом частота і тяжкість порушень функції серця у хворих, які раніше одержували антрацикліни, були вищі, ніж при монотерапії паклітакселом (серцева недостатність I–II функціонального класу за класифікацією NYHA (Нью-Йоркська кардіологічна асоціація): 10% проти 0%, інколи серцева недостатність III–IV функціонального класу: 2% проти 1%). У поодиноких випадках ці порушення асоціювалися з летальним наслідком. В усіх випадках, окрім згаданих поодиноких винятків з летальним наслідком, пацієнти відповідали на адекватну терапію.

Особливі групи пацієнтів

Радіаційний пневмоніт був зареєстрований у пацієнтів, які проходили одночасно променеву терапію.

Побічні ефекти у хворих на СНІД із саркомою Капоші.

За винятком побічних ефектів з боку системи кровотворення і печінки, частота і тяжкість небажаних ефектів у пацієнтів із саркомою Капоші і хворих з іншими солідними пухлинами, які одержували монотерапію паклітакселом, були порівнянними.

Гепатобіліарні розлади: можливе підвищення рівнів білірубіну, лужної фосфатази і АСТ у пацієнтів з нормальними вихідними показниками функції печінки (більше половини з цих пацієнтів одержували інгібітори протеази). Інколи спостерігалося значне підвищення зазначених показників.

НЕОТАКСЕЛ концентрат для р-ну для інфузій