Фармакодинаміка.

СІМУЛЕКТ^® є мишачим/людським химерним моноклональним антитілом (IgG_1k), дія якого спрямована проти a-ланцюжка рецептора інтерлейкіну-2 (антигени CD25), що експресується на поверхні Т-лімфоцитів у відповідь на антигенну провокацію. СІМУЛЕКТ^® специфічно зв’язується (K_D-значення 0,1 нмоль) з антигеном CD25 на активованих Т-лімфоцитах, що експресують високоафінітивний інтерлейкін-2-рецептор, тим самим запобігаючи зв’язуванню інтерлейкіну-2. Останній є сигналом для Т-клітинної проліферації, що бере участь у відторгненні трансплантата. Повне і стійке блокування рецептора інтерлейкіну-2 підтримується, поки рівень базиліксімабу в сироватці перевищує 0,2 мкг/мл (звичайно до 4 — 6 тижнів після введення). Коли концентрація падає нижче цього рівня, прояв антигену CD25 повертається до початкових долікувальних значень протягом 1–2 тижнів. СІМУЛЕКТ^® не викликає мієлосупресії.

Клінічна ефективність та безпека

Ефективність базиліксімабу як засобу профілактики відторгнення органа при трансплантації нирки de novo було показано в подвійно сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях. Результати двох основних 12-місячних багатоцентрових досліджень (загалом 722 пацієнти), в яких порівнювали базиліксімаб з плацебо, показують, що базиліксімаб, який застосовують паралельно з циклоспорином у формі мікроемульсії та з кортикостероїдами, істотно зменшує частоту випадків гострого відторгнення після трансплантації в межах як 6 місяців (31% порівняно з 45%, р < 0,001), так і 12 місяців (33% порівняно з 48%, р < 0,001). Не спостерігалося істотної відмінності між пацієнтами, які отримували базиліксімаб та плацебо, у виживаності трансплантата після 6 та 12 місяців (на 12 місяці втрата трансплантатів становила 32 у разі застосування базиліксімабу (9%) та 37 втрат трансплантатів у разі застосування плацебо (10%)). Частота випадків гострого відторгнення була істотно меншою у пацієнтів, які отримували базиліксімаб та імуносупресивну схему з трьома препаратами.

Результати двох багатоцентрових, подвійно сліпих досліджень, в яких порівнювали базиліксімаб з плацебо (загалом 463 пацієнти), показують, що базиліксімаб істотно зменшує частоту випадків гострого відторгнення в межах 6 місяців після трансплантації при застосуванні паралельно з циклоспорином у формі мікроемульсії, кортикостероїдами та азатіоприном (21% порівняно з 35%) або мікофенолатом мофетилом (15% порівняно з 27%). Втрата трансплантата протягом 6 місяців спостерігалася у 6% пацієнтів, які отримували базиліксімаб, та у 10% пацієнтів, які отримували плацебо. Профіль побічних явищ у цих групах лікування залишався порівнянним.

При зведеному аналізі двох п’ятирічних відкритих продовжених досліджень (загалом 586 пацієнтів) загальна частота виживаності трансплантата та пацієнта статистично не відрізнялися для груп, які отримувала базиліксімаб та плацебо. Продовжені дослідження також показали, що у пацієнтів, які перенесли епізод гострого відторгнення під час першого року після трансплантації, було більше втрат трансплантатів та випадків смерті протягом п’ятирічного періоду наступного спостереження, ніж у пацієнтів, у яких відторгнення не було. Базиліксімаб на ці явища не впливав.

Популяція пацієнтів дитячого віку

Ефективність та безпеку застосування базиліксімабу дітям оцінювали в двох дослідженнях.

Базиліксімаб застосовували паралельно з циклоспорином у формі мікроемульсії та стероїдами в неконтрольованому дослідженні за участю 41 дитини-реципієнта трансплантата нирки
de novo. Гостре відторгнення спостерігалося у 14,6% пацієнтів на 6-ий місяць після трансплантації та у 24,3% — на 12-ий місяць. Загалом профіль побічних явищ узгоджувався із загальним клінічним досвідом пересадки нирки в популяції пацієнтів дитячого віку та з профілем у контрольованих дослідженнях пересадок у дорослих.

У 12-місячному рандомізованому плацебо-контрольованому подвійно сліпому багатоцентровому дослідженні вивчали вплив базиліксімабу в комбінації з циклоспорином у формі мікроемульсії, мікофенолатом мофетилом та стероїдами на стан дітей-реципієнтів нирки. Основною метою цього дослідження була демонстрація переваги цієї комбінації порівняно з лікуванням циклоспорином у формі мікроемульсії, мікофенолатом мофетилом та стероїдами у попередженні гострих відторгнень. Із 202 пацієнтів 104 були рандомізовані в групу терапії базиліксімабом, а 98 — плацебо. Первинна кінцева точка ефективності — час до першого, доведеного біопсією, епізоду гострого відторгнення (ДБГВ) або невдача лікування, що визначається як втрата трансплантата, смерть або можливе відторгнення протягом перших 6 місяців після трансплантації — досягалася у 16,7% пацієнтів, які отримували базиліксімаб, та 21,7% пацієнтів, які отримували плацебо. При включенні до головної кінцевої точки ефективності випадків, що межують з відторгненням, частота становила 26,0% та 23,9% відповідно, за відсутності статистично вірогідної різниці між групами, які отримували базиліксімаб та плацебо (відносний ризик (BP): 1,04, 90% ДІ: [0,64; 1,68]). Частота ДБГВ становила 9,4% в групі, яка отримувала базиліксімаб, та 17,4% в групі, яка отримувала плацебо (ВР: 0,50, 90% ДІ: [0,25; 0,99]). Якщо включали випадки, що межували з відторгненням, то частота становила 20,8% та 19,6% відповідно (ВР: 1,01, 90% ДІ: [0,59; 1,72]). Загальні профілі безпеки в обох групах були подібними. Частота випадків побічних явищ та характер таких явищ для цих двох груп лікування були подібними та очікуваними для пропонованих схем терапії та основного захворювання.

Імуногенність

З 339 пацієнтів з нирковим трансплантатом, які отримували базиліксімаб та перевірялися на антитіла до ідіотипів, у 4 (1,2%) розвинулася антиідіотипічна реакція на антитіло.
У клінічному дослідженні застосування базиліксімабу за участю 172 пацієнтів з пересадженою ниркою людські антимишачі антитіла (HAMA) виявлено у 2 зі 138 пацієнтів, які не зазнавали впливу муромонабу-CD3, і у 4 з 34 пацієнтів, які паралельно отримували муромонаб-CD3. Наявні дані щодо застосування муромонабу-CD3 пацієнтам, які раніше отримували базиліксімаб, вказують на те, що наступне застосування муромонабу-CD3 або іншого препарату протилімфоцитарного антитіла миші не виключається.

Фармакокінетика

Дорослі

Було проведено фармакокінетичні дослідження після введення разової та багаторазових доз хворим, які перенесли трансплантацію нирки. Сумарна доза змінювалася з 20 мг до 60 мг.

Максимальна концентрація препарату в сироватці крові через 30 хв після внутрішньовенної інфузії дози 20 мг становить 7,1 ± 5,1 мг/л. Відмічається пропорційне збільшення показників С_max та AUC при введенні одноразової дози в діапазоні від 20 мг до 60 мг.

Об’єм розподілу в стані рівноваги становить 8,6 ± 4,1 л. Широта і ступінь розподілу в різних ділянках тіла повністю не досліджувалися. Дослідження in vitro, в яких використовувалися тканини людини, показали, що СІМУЛЕКТ^® зв’язується лише з лімфоцитами і макрофагами/моноцитами. Кінцевий період напіввиведення становить 7,2 ± 3,2 доби. Сумарний кліренс становить 41 ± 19 мл/год. У дорослих пацієнтів не спостерігалося клінічно значущого впливу маси тіла або статі на об’єм розподілу та кліренс препарату. Вік, стать та раса пацієнта не впливали на період напіввиведення лікарського засобу.

Діти

Фармакокінетика базиліксімабу оцінювалася у 39 пацієнтів дитячого віку, у яких була проведена трансплантація нирки de novo. У новонароджених та дітей (вік 1–11 років, n = 25) об’єм розподілу в стабільному стані становив 4,8 ± 2,1 л, період напіввиведення становив 9,5 ± 4,5 доби, а кліренс — 17 ± 6 мл/год. Об’єм розподілу та кліренс зменшуються приблизно на 50% порівняно з дорослими пацієнтами, яким було пересаджено нирку. У цій віковій групі параметри розподілу не зазнавали клінічно значущого впливу віку (1–11 років), маси тіла (9–37 кг) або площі поверхні тіла (0,44–1,20 м²). У підлітків (вік 12–16 років, n = 14) стаціонарний об’єм розподілу становив 7,8±5,1 л, період напіввиведення становив 9,1 ± 3,9 доби, а кліренс — 31 ± 19 мл/год. Розподіл у підлітків був подібним до розподілу у дорослих пацієнтів з пересадженою ниркою. Співвідношення між концентрацією в сироватці крові та насиченням рецептора оцінювалося у 13 пацієнтів та було подібним тому, що спостерігалося у дорослих пацієнтів з пересадженою ниркою.