Фуросемид. Влияние на организм человека

Фуросемид ― препарат сульфамида, который угнетает абсорбцию ионов Na⁺, K⁺, Cl^-, котранспортер изоформы NKCC2 в толстом восходящем отделе петли Генле, уменьшает объем межклеточной жидкости при заболеваниях сердца и почек (Huang X. etal., 2016). Было проведено проспективное многоцентровое обсервационное когортное исследование, в котором принимал участие 1291 пациент, госпитализированный в отделение неотложной помощи c острой сердечной недостаточностью. В результате исследования зафиксировали, что у ранее лечившихся пациентов диуретиками, влияющими на петлю Генле, частота внутрибольничного летального исхода была ниже, чем у тех, которые не принимали препараты этой группы (Matsue Y. et al., 2017; Owen D.R.J. et al., 2015). Это подтверждает высокую эффективность фуросемида как представителя данного класса диуретиков в качестве препарата, способствующего выведению жидкости из организма.
Важными индикаторами работы почки являются почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации (СКФ). Они могут быть нарушены за счет активации тубулогломерулярной обратной связи или высвобождения ренина, особенно если почечная функция уже нарушена. Изменения внутрипочечной ренин-ангиотензиновой системы (РАС) определяются разного рода заболеваниями (артериальная гипертензия, эндокринные гипертензии). Фуросемид является специфическим стимулятором РАС: его введение снижает внеклеточный объем и содержание ионов Na⁺ и увеличивает экскрецию его с мочой (Славнов В.Н. и др., 2013).
В исследованиях in vivo и in vitro продемонстрирована способность фуросемида ингибировать карбоангидразу. При этом механизм ингибирования разных форм карбоангидразы отличается. Ингибирование карбоангидразы I приводит к расширению сосудов и снижению АД (Hoffmann J., 2017; Puscas I. et al., 1999). Фуросемид также является антагонистом рецепторов ГАМК (Jackel C. et al., 1998; Fan P.C. et al., 2018). ГАМК-рецепторы участвуют в некоторых каскадах сигнальной трансдукции, таких как каскад киназы, активируемый митогеном (Panet R. еt al., 2006).
Сегодня существуют данные о повышении уровня ренина в плазме крови, однако данные о влиянии фуросемида на компоненты внутрипочечной РАС отсутствуют. Это касается внутритубулярного и внутрипочечного уровня ангиотензина ІІ, который существенно превышает плазменный уровень (Braam B. et al., 1993; Seikaly M.G. et al., 1990). В результате двух исследований было установлено, что введение блокатора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) каптоприла перед фуросемидом у пациентов с сердечной недостаточностью способствовало снижению у них экскреции ионов Na⁺ с мочой (Flapan A.D. et al., 1991; McLay J.S. et al., 1993). Таким образом, блокатор РАС вызывал натрийуретический ответ у пациентов с сердечной недостаточностью.
Фуросемид может напрямую активировать симпатическую нервную систему почек (Petersen J.S. et al., 1995) независимо от РАС. Прямая активация симпатической нервной системы фуросемидом вполне может быть вызвана изменением среды возле афферентного нерва почечного интерстиция (Genovesi S. et al., 1993).
K. Loutzenhiser и соавторы установили, что фуросемид влияет на миогенный ответ, нарушая тем самым ауторегуляцию. Любое ослабление миогенного ответа могло бы сделать экскрецию Na⁺ при введении фуросемида более зависимой от почечного перфузионного давления. Это особенно актуально в условиях скопления жидкости и гипотензии при прогрессирующей сердечной недостаточности, при которой будет применяться фуросемид.
В целом фуросемид может нарушать почечную ауторегуляцию. Как уже было отмечено, фуросемид может блокировать чувствительность системы тубулогломерулярного ответа к ионам Сl^- в плотном пятне. Это может деактивировать систему тубулогломерулярного ответа и повышать уровень гломерулярной фильтрации нефрона. Фуросемид повышает доставку NaCl в плотное пятно и может активировать систему тубулогломерулярного ответа, снижая уровень гломерулярной фильтрации.
Диуретическое действие фуросемида осуществляется разными путями. Однако важно отметить, что он способен вызывать натрийурез у пациентов с декомпенсированной сердечной недостаточностью, тем самым приводя к улучшению показателя диастолического давления. Очевидно, что снижение АД и почечного перфузионного давления ограничивает мочегонное действие препарата, однако этот факт не описан при нормоволемическом и гиперволемическом состояниях.
Фуросемид может вызывать ухудшение работы почек у лиц с острой сердечной недостаточностью (Metra M. et al., 2008) и изменение уровня гломерулярной фильтрации у здоровых лиц (Andreasen F. et al., 1984). Очень сильное и короткое действие фуросемида связано с удержанием ионов Na⁺. При этом информация касательно факторов, влияющих на транспорт в петле Генле и чувствительность плотного пятна к хлоридам, изучены недостаточно. Это важно для понимания процессов тубулогломерулярной обратной связи (Johnston P.A. et al. 1992) и регуляции выделения ренина (Kelly R.A. et al., 1983).
Что касается системных эффектов, механизм вазодилатации, сопровождаемый неспецифическим подавлением NKCC и изменениями адаптационных реакций венозного кровотока, не совсем понятен. Повторное введение фуросемида вызывает кратковременную (феномен торможения, острую диуретическую резистентность) и долгосрочную (хроническую диуретическую резистентность) адаптацию, механизмы которой неизвестны. Модуляция экспрессии и активности NKCC при почечной и сердечной недостаточности хорошо изучены.

Векторы действия NKCC и фуросемид

Фуросемид, блокирующий NKCC, занимает важное место в терапии перегрузок жидкостью, особенно при заболеваниях почек и сердечной недостаточности (House A.A. et al., 2010). Из всех препаратов, которые ингибируют NKCC в петле Генле, фуросемид применяется наиболее часто (Hunt S.A. et al., 2005; Castellano G.C. et al., 2016). Тем не менее есть еще вопросы относительно внутрипочечного и системного действия фуросемида, включая его основные мишени NKCC1 и NKCC2.
Существует 2 изоформы гена, кодирующего NKCC: NKCC1 и NKCC2. Изоформа NKCC1 содержится в самых разных тканях, включая базолатеральную мембрану секреторного эпителия, клетки гладких мышц, фибробласты и эритроциты (Haas M., 1994). При этом в эндотелиальных клетках сосудов повышение внеклеточного тонуса до 10 мОм может вызвать значительную стимуляцию активности NKCC, что, в свою очередь, увеличивает объем клеток. Напротив, изоформа NKCC2 локализована исключительно в почке, где она находится в мембране трубчатых эпителиальных клеток толстой восходящей части петли Генле и плотном пятне. По меньшей мере три (NKCC2A, NKCC2B и NKCC2F) различных полноразмерных изоформы NKCC2 получены путем дифференциального сплайсинга. Каждая изоформа экспрессируется по-разному вдоль толстой восходящей части петли Генле (Oppermann M. et al., 2007).

От чего зависит явление острой диуретической резистентности фуросемида?

Феномен торможения заключается в уменьшении выраженности реакции на фуросемид после первой дозы и считается физиологическим ответом во избежание уменьшения объема межклеточной жидкости. Некоторые данные свидетельствуют о том, что это можно предотвратить, восстанавливая вызванную диуретиками потерю межклеточной жидкости (Brater D.C., 1998).
В краткосрочной терапии более выраженное уменьшение объема приводит к более интенсивным компенсаторным механизмам для сохранения межклеточной жидкости, что было обозначено как острая диуретическая резистентность (Hammarlund M.M. et al., 1985). Феномен торможения и кратковременное сопротивление могут быть вызваны постдиуретическим удержанием ионов Na⁺ (Missouris C.G. et al. 1998).
Неполное понимание механизма торможения и острой резистентности обусловливает отсутствие эффективных стратегий, направленных на предотвращение этих явлений. Стратегия может заключаться в том, чтобы вводить фуросемид непрерывно и в/в, обеспечивая стабильную доставку препарата к почечным тубулам. Результаты некоторых исследований свидетельствуют, что непрерывная инфузия фуросемида более эффективна для уменьшения объема внеклеточной жидкости при сердечной недостаточности и сильной перегрузке организма жидкостью (Pivac N. et al., 1998; Ostermann M. et al., 2007). Однако результаты более обширного исследования пациентов с сердечной недостаточностью не продемонстрировали, что непрерывное в/в введение фуросемида было более эффективно в отношении уменьшения перегрузки объемом, чем болюсные инъекции (Felker G.M. et al., 2011).

Может ли длительное применение фуросемида привести к усилению реабсорбции в других сегментах нефрона?

При длительном применении фуросемида благодаря некоторым механизмам его действия возможно усиление реабсорбции в других сегментах, помимо петли Генле. Тиазиды применяют для блокирования адаптированной реабсорбции ионов Na⁺ в дистальной части нефрона для усиления диуретического эффекта при длительной терапии фуросемидом (Asare K. et al., 2009; Ellison D.H. et al., 1991).
Прежде всего фуросемид может повысить экспрессию переносчиков Na⁺ в другом сегменте. Длительное применение фуросемида может увеличить содержание NKCC2 в прямых дистальных канальцах и в проксимальных канальцах (Kim G.H. et al., 2004). Более того, инфузия фуросемидом увеличивает содержание всех трех субъединиц эпителиального Na⁺-канала в соединительных канальцах, корковых собирающих протоках, наружных медуллярных собирающих протоках и внутренних медуллярных собирающих протоках (Na K.Y. et al., 2003). Постоянное введение фуросемида также было связано с повышенной экспрессией ионов Na⁺ , K⁺ , АТФазы в дистальных извитых канальцах и в канальце кортикального слоя (Scherzer P. et al., 1987), предполагая возможность повышенной способности реабсорбции Na⁺ в этих сегментах. Однако было установлено, что применение микропунктуры фуросемида усиливает реабсорбционную способность дистального сегмента только у крыс во время уменьшения количества ионов Na⁺ (Shirley D.G. et al., 1996).
Во-вторых, фуросемид может привести к гипертрофии трубчатых сегментов. Введение фуросемида в течение 6–7 дней вызывает гипертрофию дистальных канальцев. Эта гипертрофия связана с увеличением транспортной способности Na⁺ (Ellison D.H. et al., 1991). Непрерывная инфузия фуросемида приводит к значительному увеличению размера дистальных клеток (Ellison D.H. et al., 1991), дистальных канальцев. При длительном применении фуросемида у людей была продемонстрирована аналогичная адаптация дистальных извитых канальцев. В качестве компенсаторного процесса Na⁺, который выходит из петли Генле, может частично реабсорбироваться в более дистальных участках, уменьшая общий диурез (Kaissling B. et al., 1998). Индуцированное фуросемидом повышение концентрации дистального Na⁺ является стимулом для роста эпителиальных клеток в дистальных канальцах у животных.
Проксимальная канальцевая реабсорбция ионов Na⁺ в ответ на лечение фуросемидом может, с одной стороны, быть уменьшена прямым действием данного препарата или, с другой, — усилена косвенными действиями фуросемида, стимулирующего ренин и ангиотензин II. В результате исследований было зафиксировано, что у собак фуросемид не влиял на реабсорбцию ионов Na⁺ в проксимальных канальцах, но уменьшал СКФ. Между тем фуросемид ингибировал реабсорбцию солевого раствора в проксимальных канальцах, так что снижение СКФ могло бы скрыть влияние фуросемида на проксимальную канальцевую реабсорбцию (Knox F.G. et al., 1969). В результате микропунктурных исследований на собаках и обезьянах не установлен факт уменьшенной реабсорбции проксимальных канальцев при кратковременном введении фуросемида. Однако введение фуросемида ингибирует реабсорбцию проксимальных канальцев у крысы, поэтому следует соблюдать большую осторожность для предотвращения ретроградного течения жидкости из канальцев (Brenner B.M. et al.,1969). Результаты другого исследования на крысах указывают на отсутствие ингибирования реабсорбции, если скорость фильтрации не была снижена на 50% от нормы (Deetjen P. et al., 1965). Все эти исследования имеют некоторые ограничения. Например, повторный отбор проб трубчатой жидкости с использованием методов остановочного потока для анализа сегментарной реабсорбции труб имеет ограничения, так как они могут изменить реабсорбцию в нижележащих сегментах (Dirks J.H. et al., 1996).

Фуросемид сегодня

Фуросемид выпускают в форме таблеток и в форме раствора для инъекций. В результате исследования было установлено, что таблетированная форма удобна для применения, но подобрать более точную дозу препарата для конкретного пациента, применяя фурасемид в таблетках, непросто. Исследование проводили с учетом возраста, массы тела пациента и дозы препарата. В ходе этого исследования сравнивали таблетки фуросемида с так называемой жидкой лекарственной формой фуросемида для приема внутрь (с помощью энтеральных шприцов). Подобрать дозу для конкретного пациента, применяя энтеральную жидкую лекарственную форму, было гораздо легче, подобранная доза оказалась более точной (Balsara J., Fletcher P., 2016).

Выводы

Фуросемид ― известный диуретик, который применяют при перегрузке жидкостью организма, сопровождающей заболевания сердца и почек. Препарат подавляет NKCC в толстом восходящем конечном отделе петли Генле. Диуретический эффект фуросемида достигается разными путями. Препарат действует на РАС, карбоангидразу, активирует симпатическую нервную систему почек, фуросемид также является антагонистом рецепторов ГАМК. Повторное введение фуросемида вызывает кратковременную (феномен торможения, острую диуретическую резистентность) и долгосрочную (хроническую диуретическую резистентность) адаптацию, механизмы которой неизвестны. Поэтому важными являются пути преодоления резистентности организма к фуросемиду при лечении пациентов с заболеваниями сердца и почек.