фармакодинамика.
Механизм действия
Лираглутид является ацилированным аналогом ГПП-1 с последовательностью аминокислот на 97% гомологичной эндогенной человеческой ГПП-1, которая связывается с ГПП-1-рецепторами и активирует их.
ГПП-1 является физраствором аппетита и потребления пищи, но точный механизм его действия полностью не установлен. В исследованиях на животных периферическое введение лираглутида привело к его накоплению в специфических участках мозга, отвечающих за регуляцию аппетита, где лираглутид благодаря специфической активации рецептора ГПП-1Р повышал ощущение насыщения и снижал сигналы голода, что способствовало снижению массы тела.
Рецепторы ГПП-1 также экспрессируются в определенных участках сердца, сосудах, иммунной системе и почках. При моделировании атеросклероза у мышей лираглутид предотвращал прогрессирование аортальной бляшки и снижал воспаление в бляшке. Кроме того, лираглутид оказывал положительное влияние на липиды плазмы крови. Лираглутид не уменьшал размер уже имеющихся бляшек.
Фармакодинамические эффекты
Снижение массы тела происходит благодаря преимущественной потере висцерального жира по сравнению с подкожным. Лираглутид регулирует аппетит, усиливая чувство сытости и наполненности желудка, снижая при этом чувство голода и приводит к снижению потребления пищи. Лираглутид не увеличивает энергозатраты по сравнению с плацебо.
Лираглутид стимулирует секрецию инсулина и уменьшает чрезмерно высокую секрецию глюкагона в зависимости от уровня глюкозы, что приводит к снижению глюкозы натощак и после еды.
У пациентов с преддиабетом и сахарным диабетом эффект снижения уровня глюкозы более выражен по сравнению с пациентами с нормогликемией. Клинические испытания свидетельствуют, что лираглутид улучшает и поддерживает функцию бета-клеток в соответствии с НОМА-В и соотношение проинсулин/инсулин.
Клиническая эффективность и безопасность
Клиническая эффективность и безопасность лираглутида при применении для снижения массы тела как дополнение к диете с пониженной калорийностью и увеличенной физической активностью были изучены в четырех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 с участием 5358 пациентов.
Исследование 1 (SCALE Ожирение и преддиабет – 1839):
Всего 3731 пациент с ожирением (индекс массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м²) или с избыточной массой тела (ИМТ ≥27 кг/м²), с дислипидемией и/или АГ, были стратифицированы с помощью скрининга в соответствии к статусу преддиабета и начального уровня ИМТ (≥30 кг/м² или ≤30кг/м²). Все пациенты (3731) были рандомизированы по продолжительности лечения 56 недель, а 2254 пациента с преддиабетом, при скрининге были рандомизированы на 160 недель лечения. Оба периода лечения сопровождались 12-недельным периодом наблюдения за группами препарат/плацебо. Коррекция образа жизни посредством диеты с пониженной калорийностью и увеличенной физической активностью была базовой терапией для всех пациентов.
56-недельное исследование 1 показало потерю массы тела у всех (3731) рандомизированных пациентов (2590 пациентов завершили курс лечения). 160-недельное исследование 1 показало время до развития сахарного диабета 2 типа у 2254 рандомизированных пациентов, больных преддиабетом (1128 пациентов завершили курс лечения).
Исследование 2 (SCALE Диабет – 1922):
Исследование продолжительностью 56 недель, при котором оценивали потерю массы тела у 846 рандомизированных пациентов с ожирением и избыточной массой тела (628 пациентов завершили курс лечения), которые имели недостаточно контролируемый сахарный диабет 2 типа (HbA1c в диапазоне 7-10%). Основным методом лечения в начале исследования была либо диета, либо увеличенная физическая активность, либо применение отдельных лекарственных средств, таких как метформин, сульфонилмочевина и глитазон, или их комбинаций.
Исследование 3 (SCALE Апноэ во время сна – 3970):
Исследование продолжительностью 32 недели, в котором оценивали степень тяжести апноэ во время сна и снижение массы тела у 359 рандомизированных пациентов (276 пациентов завершили курс лечения), страдавших ожирением и средней или тяжелой степенью обструктивного апноэ во время сна.
Исследование 4 (SCALE Поддерживающее лечение – 1923):
Исследование продолжительностью 56 недель, в котором оценивали поддерживающее лечение после потери массы тела ≥5%, вызванной диетой с пониженной калорийностью у 422 рандомизированных пациентов с ожирением и избыточной массой тела (305 пациентов завершили курс лечения) с АГ или дислипидемией.
Масса тела
При применении лираглутида было достигнуто снижение массы тела по сравнению с плацебо у пациентов с ожирением и избыточной массой тела во всех исследуемых группах. У большинства пациентов потеря массы тела достигала ≥5% и >10% при применении лираглутида по сравнению с плацебо. В течение 160 недель исследования 1 подавляющая потеря массы тела произошла в первый год терапии и продолжалась в течение всех 160 недель.
• В исследовании 1 средняя потеря массы тела на 56-й неделе составила 8,0% (8,4 кг) при применении лираглутида и 2,6% (2,8 кг) при применении плацебо (расчетная разница при лечении (РРЛ) (средняя потеря у процентах): -5,4 [95% ДИ -5,8; -5,0], р<0,0001, РРЛ (середня потеря в килограммах): -5,6 [95% ДИ -6, 0; -5,1], p<0,0001). Часть пациентов, потерявших 5% и 10% массы тела на 56-й неделе, составляла 63,5% и 32,8% соответственно при применении лираглутида против 26,6% и 10,1% соответственно при применении плацебо (коэффициент вероятности (потери ≥5% массы тела): 4,8 [95% ДИ 4,1; 5,6], р <0,0001, коэффициент вероятности (потери >10% массы тела): 4,3 [95% ДИ 3,5; 5,3] р <0,0001).
• В исследовании 1 средняя потеря массы тела на 160 неделе составила 6,2% (6,5 кг) при применении лираглутида и 1,8% (2,0 кг) при применении плацебо РРЛ (средняя потеря в процентах): -4,3 [95 % ДИ –4,9; -3,7], р< 0,0001), РРЛ (средняя потеря в килограммах): -4,6 [95% ДИ -5,3; -3,9], p<0,0001). Часть пациентов, потерявших 5% и 10% массы тела на 160-й неделе, составляла 49,6% и 24,4% соответственно при применении лираглутида против 23,4% и 9,5% соответственно при применении плацебо (коэффициент вероятности ( потери ≥5% массы тела): 3,2 [95% ДИ 2,6; 3,9], р<0,0001, коэффициент вероятности (потери >10% массы тела): 3,1 3;4,1] р<0,0001).
• В исследовании 2 средняя потеря массы тела на 56-й неделе составила 5,9% (6,2 кг) при применении лираглутида и 2,0% (2,2 кг) при применении плацебо РРЛ (средняя потеря в процентах): -4 ,0 [95% ДИ –4,8; -3,1], р <0,0001), РРЛ (средняя потеря в килограммах): -4,1 [95% ДИ -5,0; -3,1], p<0,0001). Часть пациентов, потерявших 5% и 10% массы тела на 56-й неделе, составляла 49,8% и 22,9% соответственно при применении лираглутида против 13,5% и 4,2% соответственно при применении плацебо (коэффициент вероятности ( потери ≥5% массы тела): 6,4 [95% ДИ 4,1; 10,0], р <0,0001, коэффициент вероятности (потери >10% массы тела): 6,8 4;13,8] г <0,0001).
• В исследовании 3 средняя потеря массы тела на 32 неделе составила 5,7% (6,8 кг) при применении лираглутида и 1,6% (1,8 кг) при применении плацебо РРЛ (средняя потеря в процентах): -4 ,2 [95% ДИ –5,2; -3,1], р <0,0001), РРЛ (средняя потеря в килограммах): -4,9 (95% ДИ -6,2; -3,7], p<0,0001). Часть пациентов, потерявших 5% массы тела на 32-й неделе, составляла 46,4% при применении лираглутида против 18,1% соответственно при применении плацебо (оцененное соотношение шансов: 3,9 [95% ДИ 2,4; 6,4], <0,0001)
• В исследовании 4 большинство пациентов поддерживали массу тела, достигнутую в начале лечения лираглутидом по сравнению с плацебо (81,4% и 48,9% соответственно). Средняя потеря массы тела на 56-й неделе составила 6,3% (6,0 кг) при применении лираглутида и 0,2% (0,2 кг) при применении плацебо (РРЛ (средняя потеря в процентах)): -6,1 [95% ДИ -7,5; -4,6], р 0,0001), РРЛ (середня втрата у кілограмах): -5,9 [95% ДИ -7,3; -4,4], p<0,0001). Часть пациентов, потерявших 5% и 10% массы тела на 56-й неделе, составляла 50,7% и 27,4% соответственно при применении лираглутида против 21,3% и 6,8% соответственно при применении плацебо (коэффициент вероятности (потеря ≥5% массы тела): 3,8 [95% ДИ 2,4;6,0], р 0,0001, коефіцієнт вірогідності (втрати >10% маси тіла): 5,1 [95% ДИ 2,7;9,7] p <0,0001).
Данные по потере массы тела, срока лечения и кумулятивного распределения изменения массы тела (%) представлены на рисунках 1, 2 и 3.
Потеря массы тела через 12 недель при лечении лираглутидом (3,0 мг)
После 12 нед применения лираглутида зарегистрирована потеря массы тела ≥5% (4 недели — эскалация дозы и 12 недель — лечебная доза) у 67,5% пациентов в исследовании 1 продолжительностью 56 недель. В исследовании 2 50,4% пациентов достигли потери массы тела ≥5%, через 12 недель. После применения лираглутида в течение года у 86,2% пациентов снижение массы тела составило ≥5%, а у 51% пациентов — ≥10%. Средняя потеря массы тела у пациентов, применявших лираглутид в течение 1 года, составила 11,2% от их исходной массы тела (9,7% для мужчин и 11,6% для женщин). Доля пациентов, достигших потери массы тела после 12 недель терапии <5% и после года применения лираглутида не достигших потери массы тела ≥10%, составила 93,4%.
Контроль гликемии
Лечение лираглутидом значительно улучшило показатели гликемии у пациентов с нормогликемией, преддиабетом и сахарным диабетом 2 типа. В 56-недельной части исследования 1 сахарный диабет 2 типа развился у меньшего количества пациентов, получавших лираглутид, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (0,2% против 1,1% соответственно). У большинства пациентов с преддиабетом в начале лечения наблюдалось обратное развитие данного заболевания после применения лираглутида по сравнению с плацебо (69,2% против 32,7% соответственно). По сравнению с начальным значением HbA 1c у 5,6% пациентов, применявших лираглутид, наблюдалось снижение среднего значения HbA1c на 56-й неделе на -0,3% против -0,1% пациентов, применявших плацебо (РРЛ: - 0,23 [95 % ДИ -0,25; -0,21], р<0,0001). По сравнению с начальным уровнем глюкозы в плазме крови натощак (ГПН) 5,3 ммоль/л у пациентов, применявших лираглутид, наблюдалось снижение ОПН в среднем на -0,4 ммоль/л против -0,01 ммоль/л у пациентов, применявших плацебо на 56-й неделе (РРЛ: -0,38 [95% ДИ -0,42; -0,35], р<0,0001).
Показателем первичной эффективности 160-недельной части исследования 1 являлось отношение количества пациентов, у которых возник сахарный диабет 2 типа, к периоду проявления. На неделе 160 исследования, 3% пациентов, получавших Саксенда^® и 11% пациентов, получавших плацебо, были диагностированы с диабетом 2 -го типа. Приблизительный период развития сахарного диабета 2 типа у пациентов, получавших лираглутид 3 мг, был в 2,7 раза длиннее (95% ДИ [1,9; 3,9]), а коэффициент риска развития сахарного диабета 2 типа составил 0,2 для лираглутида по сравнению с плацебо. По сравнению с начальным значением HbA1c у 5,8% пациентов, применявших лираглутид, и у 5,7% пациентов, применявших плацебо, наблюдалось снижение значения HbA1c на 160-й неделе в среднем на 0,4% и 0,1% соответственно (РРЛ: -0,21 [95% ДИ -0,24; -0,18], р<0,0001). По сравнению с начальным значением ГПН (5,5 ммоль/л) у пациентов, применявших лираглутид, наблюдалось снижение ОПН в среднем на 0,4 ммоль/л против 0,04 ммоль/л у пациентов, применявших плацебо на 160-м. недели (РРЛ: -0,4 [95% ДИ -0,5; -0,4], р<0,0001). В исследовании 2, по сравнению с начальным значением HbA1c, у 7,9% пациентов, применявших лираглутид, наблюдалось снижение среднего значения HbA1c на 56-й неделе на 1,3% против 0,4% пациентов, применявших плацебо (РРЛ): -0,9 [95% ДИ -1,1;-0,8], р<0,0001). По сравнению с начальным значением ГПН 8,8 ммоль/л для пациентов, применявших лираглутид, и 8,6 ммоль/л для пациентов, применявших плацебо, у пациентов, применявших лираглутид, наблюдалось снижение ГПН в среднем на 1,9 ммоль/ л против 0,1 ммоль/л у пациентов, применявших плацебо на 56-й неделе (РРЛ: -1,8 [95% ДИ -2,1; -1,4], р<0,0001).
Кардиометаболические факторы риска
Лечение лираглутидом значительно улучшило показатели систолического АД, также наблюдалось уменьшение окружности талии по сравнению с плацебо. В исследовании 1 первоначальное значение систолического АД составляло 123,00 мм рт. ст., на 56-й неделе наблюдалось снижение систолического АД в среднем на 4,3 мм рт. ст., и на 1,5 мм рт. ст. у пациентов, применявших лираглутид и плацебо соответственно (РРЛ: -2,8 [95% ДИ -3,6; -2,1], р<0,0001). Начальное значение диастолического АД составляло 78,7 мм рт. ст. у пациентов, применявших лираглутид, и 78,9 мм рт. ст. у пациентов, применявших плацебо; на 56-й неделе наблюдалось снижение диастолического АД на -2,7 мм рт. ст. и 1,8 мм рт. ст. у пациентов, применявших лираглутид и плацебо соответственно (РРЛ: -0,9 [95% ДИ -1,4; -0,4], р<0,05). Первоначальное значение окружности талии составляло 115,0 см для пациентов, применявших лираглутид, и 114,5 см для пациентов, применявших плацебо; на 56-й неделе наблюдалось уменьшение окружности талии на -8,2 см и -4,0 см у пациентов, применявших лираглутид и плацебо соответственно (РРЛ: -4,2 [95% ДИ -4,7; -3, 7], р<0,0001). В исследовании 1 первоначальное значение систолического АД составляло 124,8 мм рт. ст. для пациентов, применявших лираглутид, и 125,0 мм рт. ст. для пациентов, применявших плацебо; на 160-й неделе наблюдалось снижение систолического АД на -3,2 мм рт. ст., и на -0,4 мм рт. ст. у пациентов, применявших лираглутид и плацебо соответственно (РРЛ: -2,8 [95% ДИ -3,8; -1,8], р<0,0001). Начальное значение диастолического АД составляло 79,4 мм рт. ст. для пациентов, применявших лираглутид, и 79,8 мм рт. ст. для пациентов, применявших плацебо; на 160-й неделе наблюдалось снижение диастолического АД на 2,4 мм рт. ст. и –1,7 мм рт. ст. у пациентов, применявших лираглутид и плацебо соответственно (РРЛ: -0,6 [95% ДИ -1,3; -0,1]). Первоначальное значение окружности талии составляло 116,6 см для пациентов, применявших лираглутид, и 116,7 см для пациентов, применявших плацебо; на 160-й неделе наблюдалось уменьшение окружности талии на 6,9 см и на 3,4 см у пациентов, применявших лираглутид и плацебо соответственно (РРЛ: -3,5 [95% ДИ -4,2; -2,8] , р<0,0001). В исследовании 2 первоначальное значение систолического АД составляло 128,9 мм рт. ст. у пациентов, применявших лираглутид, и 129,2 мм рт. ст. у пациентов, применявших плацебо; на 56-й неделе наблюдалось снижение систолического АД на 3,0 мм рт. ст. и 0,4 мм рт. ст. у пациентов, применявших лираглутид и плацебо соответственно (РРЛ: -2,6 [95% ДИ -4,6; -0,6], р<0,0001). Начальное значение диастолического АД составляло 79 мм рт. ст. для пациентов, применявших лираглутид, и 79,3 мм рт. ст. для пациентов, применявших плацебо; на 56-й неделе наблюдалось снижение диастолического АД на 1,0 мм рт. ст. и 0,6 мм рт. ст. у пациентов, применявших лираглутид и плацебо соответственно (РРЛ: -0,4 [95% ДИ -1,7; -1,0], р=0,5918). Первоначальное значение окружности талии составляло 118,1 см для пациентов, применявших лираглутид, и 117,3 см для пациентов, применявших плацебо; на 56-й неделе наблюдалось уменьшение окружности талии на 6,0 см и на 2,8 см у пациентов, применявших лираглутид и плацебо соответственно (РРЛ: -3,2 [95% ДИ -4,2; -2,2] , р<0,0001).
Индекс апноэ-гипное (ИАГ)
При применении лираглутида наблюдалось значительное снижение тяжести обструктивного апноэ во время сна по сравнению с плацебо, которое было оценено с помощью уменьшения по сравнению с плацебо (12,2 события/час для лираглутида против 6,1 события/час для плацебо (РРЛ: -6,1 [95% ДИ -11,0; -1,2], р<0,05).

Рисунок 1. Изменение массы тела (%) от первоначального показателя по времени в исследовании 1 (0-56 недель)

Рисунок 2. Кумулятивное распределение изменения массы тела (%) после 56 недель лечения в исследовании.

Рисунок 3. Изменение рандомизации (неделя 0) в массе тела (%) по времени в исследовании 4
До недели 0 пациенты находились только на диете с пониженной калорийностью, также для них была увеличена физическая активность. На неделе 0, пациенты были рандомизированы для получения препарата Саксенда^® или плацебо.
Иммуногенность
Учитывая потенциальные иммуногенные свойства лекарственных средств, содержащих белки или пептиды, можно прогнозировать, что пациенты могут вырабатывать антитела к лираглутиду после применения препарата Саксенда^®. Во время клинических исследований у 2,5% пациентов, получавших лираглутид, образовывались антитела к лираглутиду. Образование антител не приводило к понижению эффективности лираглутида.
Воздействие на сердечно-сосудистую систему
Основные серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые явления (МАСЕ), определенные внешней независимой экспертной группой: нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт, летальный случай из-за сердечно-сосудистой патологии. Во всех длительных клинических испытаниях препарата Саксенда^® сообщалось о 6 MACE у пациентов, получавших лираглутид, и 10 MACE у пациентов, получавших плацебо. Соотношение риска и ДИ 95% при сравнении Саксенда^® и плацебо было 0,33 [0,12; 0,90].
В клинических исследованиях 3-й фазы наблюдалось незначительное повышение ЧСС на 2,5 уд/мин (от 1,6 до 3,6 уд./мин в отдельных исследованиях). Максимальное увеличение ЧСС наблюдалось приблизительно после 6 недель терапии. Длительное клиническое влияние увеличения ЧСС не установлено. Это увеличение было обратимым и исчезало после прекращения терапии лираглутидом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
В исследовании LEADER^® участвовало 9340 пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2 типа. Подавляющее число из них страдали сердечно-сосудистыми заболеваниями. Пациентов рандомизированно распределяли для применения лираглутида в суточной дозе до 1,8 мг (4668) и плацебо (4672) для предоставления стандартной медицинской помощи в обеих группах рандомизации.
Продолжительность терапии составляла от 3,5 до 5 лет. Средний возраст пациентов составил 64 года, средний ИМТ — 32,5 кг/м². Среднее значение начального уровня HbA1c составило 8,7 и улучшилось через 3 года на 1,2% у пациентов, которым был назначен лираглутид, и на 0,8% у пациентов, которым было назначено плацебо. Первичной конечной точкой эффективности было время от рандомизации до первого возникновения любых основных MACE: нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта, летального случая из-за сердечно-сосудистой патологии. Лираглутид значительно снизил частоту возникновения основных неблагоприятных сердечно-сосудистых явлений (события первичной конечной точки, MACE) по сравнению с плацебо (3,41 против 3,90 на 100 пациенто-лет в группах лираглутида и плацебо соответственно), уменьшив риск на 13%, HR 0,87, [0,78; 0,97] [95% ДИ]) (р = 0,005) (см. рисунок 4).

Рисунок 4. График времени Каплана-Майера в начале исследования MACE – FAS популяции
Дети Двойно слепое исследование эффективности и безопасности применения лекарственного средства Саксенда по сравнению с плацебо для снижения массы тела у пациентов детского возраста от 12 лет с ожирением показало, что лекарственное средство Саксенда является более эффективным, чем плацебо, для снижения массы тела (оценивалось по шкале) стандартного отклонения ИМТ или Z-score) через 56 недель лечения (табл. 1). Среди пациентов, принимавших лираглутид, больший процент пациентов достиг снижения ИМТ на ≥5% и ≥10%, чем среди пациентов, принимавших плацебо. В среднем снижение ИМТ и массы тела также было больше в группе пациентов, принимавших лираглутид (табл. 1). После 26 недель периода последующего наблюдения без применения исследуемого лекарственного средства наблюдалось восстановление массы тела у пациентов, принимавших лираглутид, по сравнению с принимающими плацебо (табл. 1) Таблица 1 Исследование 4180: изменения от исходного уровня массы тела и ИМТ на 56-й неделе и изменение по шкале стандартного отклонения ИМТ (BMI SDS) от 56-й недели до 82-й недели.

	Саксенда (N=125)	Плацебо (N=126)	Саксенда по сравнению с плацебо
BMI SDS
Исходный показатель, BMI SDS (СВ)	3,14 (0,65)	3,20 (0,77)
Среднее изменение на 56-й неделе (95% ДИ)	-0,23	-0,00	-0,22* (-0,37; -0,08)
56-я неделя, BMI SDS (СВ)	2,88 (0,94)	3,14 (0,98)
Среднее изменение от 56-й недели до 82-й недели, BMI SDS (95% ДИ)	0,22	0,07	0,15** (0,07; 0,23)
Масса тела
Исходный показатель, кг (СВ)	99,3 (19,7)	102,2 (21,6)	-
Среднее изменение на 56-й неделе, % (95% ДИ)	-2,65	2,37	-5,01** (-7,63; -2,39)
Среднее изменение на 56-й неделе, кг (95% ДИ)	-2,26	2,25	-4,50** (-7,17; -1,84)
ИМТ
Исходный показатель, кг/м² (СВ)	35,3 (5,1)	35,8 (5,7)	-
Среднее изменение на 56-й неделе, кг/м² (95% ДИ)	-1,39	0,19	-1,58** (-2,47; -0,69)
Процент пациентов со снижением на ≥5% исходного ИМТ на 56 неделе, % (95% ДИ)	43,25	18,73	3,31** (1,78; 6,16)
Процент пациентов со снижением на ≥10% исходного ИМТ на 56 неделе, % (95% ДИ)	26,08	8,11	4,00** (1,81; 8,83)

Полная выборка пациентов. Для BMI SDS, массы тела и ИМТ исходные показатели являются средними величинами, изменения от исходного уровня на 56 неделе являются рассчитанными средними величинами (методом наименьших квадратов), а различия в лечении на 56 неделе — это рассчитанные разницы между методами лечения. Для BMI SDS показатели на 56-й неделе являются средними величинами, изменения от 56-й недели до 82-й недели являются рассчитанными величинами (методом наименьших квадратов), а отличия в лечении на 82-й неделе — это рассчитанные разницы между методами лечения. Для доли пациентов, потерявших ≥5%/≥10% исходного ИМТ, также приведено рассчитанное соотношение шансов. Пропущенные наблюдения интерполированы из группы пациентов, принимавших плацебо, на основе перехода к референционному подходу множественной (×100) подстановке данных. *p<0,01, **p<0,001. ДИ – доверительный интервал. СВ — стандартное отклонение. Согласно переносимости лекарственного средства 103 пациента (82,4%) увеличили дозу и продолжали принимать дозу 3,0 мг, 11 пациентов (8,8%) увеличили дозу и продолжали принимать дозу 2,4 мг, 4 пациента (3,2%). ) увеличили дозу и продолжали принимать дозу 1,8 мг, 4 пациента (3,2%) увеличили дозу и продолжали принимать дозу 1,2 мг и 3 пациента (2,4%) продолжали принимать дозу 0,6 мг. Через 56 недель лечения не было зарегистрировано никакого влияния на рост или половое созревание пациентов. Исследование с 16-недельным двойно слепым периодом и 36-недельным открытым периодом было проведено для оценки эффективности и безопасности применения лекарственного средства Саксенда педиатрическим пациентам с синдромом Прадера — Вилли и ожирением. Исследование включало 32 пациента в возрасте от 12 до 18 лет (часть А) и 24 пациента в возрасте от 6 до 12 лет (часть В). Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для приема лекарственного средства Саксенда или плацебо. Пациенты с массой тела менее 45 кг начали увеличивать дозу на меньшую величину (0,3 мг вместо 0,6 мг) и увеличивали до максимальной дозы 2,4 мг. Рассчитана разница в лечении по средним значениям ИМТ SDS на 16 неделе (часть A: -0,20 против -0,13, часть B: -0,50 против -0,44) и на 52 неделе (часть A: -0,31 против -0,17, часть B: -0,73 против -0,67) была сходной при применении лекарственного средства Саксенда и плацебо. Никаких дополнительных проблем безопасности при исследовании не было замечено. Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство подавать результаты исследований применения лекарственного средства Саксенда в одной или нескольких подгруппах детского населения при лечении ожирения и при лечении синдрома Прадера-Вилли (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Фармакокинетика.
Абсорбция
Абсорбция лираглутида после п/к введения происходит медленно, максимальная концентрация достигается через 11 ч после введения. У пациентов, страдающих ожирением (ИМТ 30-40 кг/м²), после введения 3 мг лираглутида его средняя равновесная концентрация (AUC_t/24 ) достигала примерно 31 нмоль/л. Экспозиция лираглутида увеличивалась пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность лираглутида после п/к введения составляет около 55%.
Распределение
Средний видимый объем распределения после подкожного введения составляет 20-25 л (для человека с массой тела примерно 100 кг). Лираглутид связывается преимущественно с белками плазмы крови (98%).
Метаболизм
В течение 24 ч после введения разовой дозы [³H]-лираглутида здоровым добровольцам основным компонентом в плазме крови был неизмененный лираглутид. В плазме крови было обнаружено в незначительном количестве два метаболита (≤9% и ≤5% от общего уровня радиоактивности в плазме крови).
Выведение
Лираглутид эндогенно метаболизируется, как все крупные белки, без участия специфического органа как основного пути элиминации. После введения дозы [³H]-лираглутида в моче и кали не было обнаружено неизмененного лираглутида. Только небольшая часть введенной радиоактивности в виде метаболитов лираглутида выводилась почками и через кишечник (6% и 5% соответственно). Радиоактивные вещества выводятся почками или через кишечник в основном в течение первых 6-8 суток в виде 3-х метаболитов. После однократного п/к введения лираглутида среднее значение клиренса составляет примерно 0,9-1,4 л/ч, Т_½ — около 13 ч.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
На основании данных фармакокинетического анализа группы пациентов в возрасте от 18 до 82 лет с избыточной массой тела или ожирением был сделан вывод, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику лираглутида. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы относительно возраста.
Пол
Данные фармакокинетического анализа показали, что у женщин наблюдается на 24% более низкий клиренс лираглутида по сравнению с мужчинами. На основании этих данных можно заключить, что коррекция дозы относительно пола не требуется.
Этническое происхождение
На основании данных фармакокинетического анализа группы пациентов европеоидной, монголоидной, латиноамериканской и негроидной рас с избыточной массой тела или ожирением был сделан вывод, что этническое происхождение не оказывает какого-либо существенного клинического влияния на фармакокинетику лираглутида.
Масса тела
Экспозиция лираглутида уменьшается при увеличении начальной массы тела. Как показали исследования, суточная дозировка лираглутида 3,0 мг обеспечивает нормальное системное влияние на организм пациента с массой тела 60-234 кг. Экспозиция лираглутида у пациентов с массой тела более 234 кг не изучалась.
Нарушение функции печени
Фармакокинетика лираглутида исследована у пациентов с разной степенью нарушений функции печени в процессе исследования с применением однократной дозы (0,75 мг). Было показано, что у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени экспозиция лираглутида снижалась на 13-23% по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (9 баллов по классификации Чайлда – Пью) экспозиция была значительно ниже (на 44%).
Нарушение функции почек
Экспозиция лираглутида была снижена у пациентов с нарушением функции почек по сравнению с лицами с нормальной почечной функцией в процессе исследования с применением однократной дозы (0,75 мг). У пациентов с легкими нарушениями (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) экспозиция снижалась на 33%, с нарушениями умеренной тяжести (клиренс креатинина 30 — 50 мл/мин) – на 14%, с тяжелыми нарушениями (клиренс креатинина <30 мл) мин) – на 27%, а на конечных стадиях заболеваний почек, требующих проведения диализа – на 26%.
Дети
Фармакокинетические свойства лираглутида в дозе 3,0 мг были оценены в ходе клинических исследований с участием пациентов детского возраста ≥12 лет с ожирением (134 пациента с массой тела 62–178 кг). Экспозиция лираглутида у детей ≥12 лет была похожа на экспозицию у взрослых с ожирением. Фармакокинетические свойства также оценивались в ходе клинико-фармакологического исследования с участием пациентов детского возраста 7–11 лет с ожирением (13 пациентов, масса тела 54–87 кг). Была обнаружена сравнительная экспозиция при введении 3,0 мг лираглутида у взрослых, детей ≥12 лет и детей в возрасте 7-11 лет после коррекции массы тела. Доклинические данные по безопасности Доклинические данные, основанные на исследованиях по фармакологической безопасности, токсичности повторных доз и генотоксичности, не выявили риска для человека. В процессе двухлетних исследований канцерогенности у крыс и мышей были обнаружены опухоли С-клеток щитовидной железы, не приводившие к летальному исходу. Нетоксичная доза (NOAEL) у крыс не была установлена. У обезьян, получавших лечение в течение 20 мес, таких опухолей не обнаружено. Опухоли у грызунов обусловлены негенотоксическим специфическим ГПП-1-рецептор-опосредованным механизмом, к которому частично чувствительны грызуны. Значимость этого механизма у людей достаточно низкая, но не может быть полностью исключена. Развития других опухолей не было обнаружено. В процессе исследований на животных не было выявлено прямого вредного воздействия на фертильность, однако при введении высоких доз отмечалось незначительное повышение ранней эмбриональной летальности. Введение лираглутида в период середины беременности приводило к снижению массы тела самки, замедлению роста плода с невыясненным влиянием на развитие ребер у крыс и скелета у кроликов. При введении лираглутида отмечено замедление роста новорожденных крыс, сохраняющееся в период отлучения от кормления молоком в группе приема высокой дозы. Неизвестно, замедление ли роста новорожденных крыс обусловлено снижением потребления ими молока в результате прямого воздействия ГПП-1, или уменьшением молока у матери, что обусловлено снижением калорийности потребляемой пищи. У ювенильных крыс применение лираглутида приводило к задержке полового созревания как самцов, так и самок при клинически значимых концентрациях препарата в плазме крови. Такие задержки не влияли на фертильность и репродуктивную способность самок и самцов или способность самок вынашивать беременность.