Трентал (пентоксифиллин) — производное метилксантина с мощными гемореологическими свойствами (снижает вязкость крови). Лекарственное средство относится к препаратам, влияющим на сердечно-сосудистую систему, входит в группу «Периферические вазодилататоры».
Пентоксифиллин одобрен к назначению для лечения лиц с перемежающейся хромотой в связи с окклюзионным заболеванием периферических артерий. Препарат впервые поступил в продажу в Европе в 1972 г. и в Соединенных Штатах в 1985 г. Исследования на животных и людях продемонстрировали гемореологические и иммуномодулирующие свойства.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика
Препарат легко всасывается из ЖКТ, но подвергается первичному метаболизму в печени. Часть его метаболитов активны. Сообщается, что кажущийся период полувыведения пентоксифиллина из плазмы крови — 0,4–0,8 ч; у метаболитов он колеблется в пределах 1,0–1,6 ч. Большая часть дозы препарата выводится с мочой, главным образом в виде метаболитов, и менее 4% выделяется с калом.

Неблагоприятные побочные эффекты

Препарат Трентал может вызвать тошноту, желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, диарея), головокружение, головную боль, тремор. Эти реакции связаны с дозой и при ее снижении их выраженность уменьшается. Также могут возникнуть приливы, стенокардия, сердцебиение, сердечные аритмии и реакции гиперчувствительности. О случаях кровотечения сообщалось редко, обычно в связи с факторами риска возникновения кровотечения. Также при передозировке пентоксифиллина возможны лихорадка, слабость, приливы крови, артериальная гипотензия, сонливость, возбуждение и судороги.

Взаимодействия

Трентал (пентоксифиллин) может усиливать действие гипотензивных препаратов. Высокие парентеральные дозы пентоксифиллина могут усиливать действие инсулина и гипогликемических препаратов у пациентов с сахарным диабетом. Пентоксифиллин не следует назначать с кеторолаком, поскольку существует повышенный риск кровотечения и/или удлинение протромбинового времени. Также может быть повышенный риск кровотечений при использовании мелоксикама. Пентоксифиллин может повышать уровень теофиллина в сыворотке крови.

Применение

Пентоксифиллин назначается при лечении заболеваний периферических сосудов. Хотя препарат часто классифицируют как сосудорасширяющее средство, его основное действие, по-видимому, заключается в снижении вязкости крови, вероятно, за счет воздействия на эритроциты, адгезию и агрегацию тромбоцитов. Сообщается, что он увеличивает приток крови к ишемизированным тканям и улучшает их оксигенацию у пациентов с заболеванием периферических сосудов и увеличивает содержание кислорода, его применяли при цереброваскулярных расстройствах. Трентал также ингибирует выработку цитокина, фактора некроза опухоли альфа (TNF α), и это его свойство изучается при ряде заболеваний.
Пентоксифиллин вводят парентерально в начале терапии (в/в инфузия, которая длится 60–360 мин; если же состояние пациента оценивается как тяжелое, то инфузия может проводиться на протяжении 24 ч. В некоторых случаях препарат можно вводить в виде в/в инъекции. Доза препарата рассчитывается индивидуально и зависит от многих факторов. После улучшения состояния больного рекомендовано проводить терапию с применением таблетированной лекарственной формы. При лечении заболеваний периферических сосудов обычная пероральная доза — 400 мг 3 р/сут в форме с модифицированным высвобождением. Дозу можно снизить до 400 мг 2 р/сут (в качестве поддерживающей терапии). Препарат следует принимать во время еды для снижения риска желудочно-кишечных расстройств. При тяжелых формах печеночной или почечной недостаточности может потребоваться снижение дозы также. Благоприятные эффекты могут быть неочевидны до тех пор, пока не будет проведена 2–8-недельная терапия.

Почечная, печеночная недостаточность

Производители из Великобритании утверждают, что для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени может потребоваться снижение дозы пентоксифиллина, тогда как накопление может происходить у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин), которые получают более 400 мг 1–2 р/сут.
Венозные язвы на ногах
Систематический обзор пентоксифиллина, используемого при лечении венозных язв на ногах, показал, что он является эффективным дополнением к компрессионной повязке и может быть эффективен даже самостоятельно (Уайли Д., 2007).
В Соединенных Штатах Америки это соединение назначается для лечения перемежающейся хромоты. Исследования на людях и животных показали, что терапия препаратом приводит к различным физиологическим изменениям на клеточном уровне, которые могут быть важны при лечении различных групп заболеваний человека. Иммунная модуляция (процесс изменения одного или нескольких параметров) включает повышенную деформируемость лейкоцитов и хемотаксис, снижение адгезии эндотелиальных лейкоцитов, уменьшение дегрануляции нейтрофилов и высвобождение супероксидов, снижение выработки фактора некроза опухолей из моноцитов, снижение чувствительности лейкоцитов к интерлейкину-1 и фактору некроза опухолей, ингибирование лимфоцитов Т и В и снижение активности естественных клеток-киллеров. Гиперкоагуляционные состояния улучшаются за счет уменьшения агрегации и адгезии тромбоцитов, повышения активатора плазминогена, увеличения плазмина, антитромбина III, снижения фибриногена, альфа-2-антиплазмина, альфа-1-антитрипсина и уменьшения альфа-2-макроглобулина. Заживление ран и нарушение соединительной ткани — ответ на увеличение коллагеназ фибробластов и снижение выработки коллагена, фибронектина и гликозаминогликанов. (Samlaska C.P., 1994).
Пентоксифиллин является производным метилксантина, который используется при нарушениях микроциркуляции в качестве вазоактивного лекарственного средства. Сообщалось о новых иммуномодулирующих свойствах пентоксифиллина, включая снижение регуляции синтеза фактора некроза опухоли-α и других воспалительных цитокинов. Исследования показали, что пентоксифиллин может быть эффективным при широком спектре кожных заболеваний (Maakmak S.K., 2012).
Рефрактерные или рецидивирующие язвы на ногах обычно указывают на наличие нарушенной венозной или артериальной микроциркуляции (или обеих). Согласно современной гипотезе, локальный дефицит кислорода и питательных веществ возникает из-за того, что просветы капилляров сужаются и становятся проницаемыми для фибриногена и белков благодаря активированным лейкоцитам и неадекватному фибринолизу. В результате происходит отложение относительно непроницаемой периваскулярной фибриновой оболочки, препятствующей адекватной доставке кислорода и питательных веществ. Поэтому терапия должна быть направлена на устранение этих недостатков и улучшение заживления ран. Пентоксифиллин (Трентал), применяемый в сочетании с местным лечением ран и соответствующей антибактериальной терапией, позволил значительно улучшить заживление рефрактерных язв на ногах. Пентоксифиллин может изменить аномальную функцию лейкоцитов и эритроцитов, тромбоцитов, а также уменьшить вязкость крови и проницаемость сосудов. Механизмы действия пентоксифиллина описаны в свете современных гипотез, касающихся развития язвы на ногах. Обсуждаются также девять случаев, когда пентоксифиллин при добавлении к ранее безуспешному локальному уходу за раной улучшал или излечивал рефрактерные язвы (Brenman S.A., 1991).
Венозные язвы на ногах являются распространенным рецидивирующим и инвалидизирующим состоянием. Основой лечения является использование твердых компрессионных повязок или чулок для поддержки вен на ноге. Некоторые язвы на ногах заживают в течение многих месяцев или лет, и лечение направлено на предотвращение инфекции и ускорение заживления. Трентал в форме таблеток назначают для улучшения кровообращения. Обзор исследований показывает, что пентоксифиллин, таблетка 400 мг, принимаемая 3 р/сут, повышает вероятность выздоровления. Трентал является эффективным дополнением к компрессионной повязке для лечения венозных язв. При отсутствии компрессии пентоксифиллин также оказывается эффективным для лечения венозных язв. Основными побочными эффектами были желудочно-кишечные расстройства (тошнота, несварение желудка и диарея).
Язвы на ногах — это раны на нижней конечности, которые не заживали в течение четырех–шести недель. Считается, что это заболевание затрагивает около 1% населения в какой-то момент жизни, причем возникает оно чаще у женщин, чем у мужчин. Около 50–70% язв на ногах имеют венозное происхождение.
Связь между недостаточностью икроножных мышц и изъязвлениями давно известна. Две гипотезы были выдвинуты, чтобы объяснить микроциркуляторные изменения, наблюдаемые при венозном изъязвлении. В обзоре 1982 г. было высказано предположение, что венозная гипертензия повышает проницаемость капилляров, что приводит к образованию непроницаемой перикапиллярной фибриновой манжеты, вызывающей локальную тканевую ишемию. Однако Coleridge Smith, 1988, утверждал, что фибриновая манжета является вторичной по отношению к окклюзии капилляров пробками белых клеток, что создает дистальную ишемию. Захваченные белые клетки высвобождают агенты, которые повреждают эндотелий, повышая проницаемость капилляров и позволяя формировать фибриновую манжету. Совсем недавно Коулридж Смит предположил, что именно инфильтрация кожи одними белковыми продуктами способствует разрушению тканей.
Другой Кокрановский обзор показал, что компрессионная терапия увеличивает долю заживших венозных язв (O’Meara, 2012). Тем не менее, несмотря на использование компрессии, часть венозных язв остается незаживающей, и терапия, дополнительная к компрессии, может оказаться полезной. Трентал в качестве дополнения к компрессионной терапии при венозных язвах был предметом исследований, в ходе которых были получены противоречивые результаты (Colgan, 1990; Dale, 1999). В качестве стандартной терапии Трентал также сравнивали с плацебо без компрессии (Weitgasser, 1983; Jull А.В. et al., 2012).

Заключение

Пентоксифиллин был впервые зарегистрирован (в Германии) около 50 лет назад. Тогда его основным действием оказалось расширение сосудов. Позднее гемореологического эффекта, в частности на деформируемость эритроцитов, выявлено не было. Независимо от его фармакологических эффектов, клиническая эффективность при заболеваниях периферических и церебральных артерий хорошо известна. Через какой-то период заинтересовало действие препарата Трентал на лейкоциты. Сообщалось как о реологических, так и биохимических изменениях. Свойства данного препарата изучаются, также исследуют его терапевтический потенциал, поэтому существует вероятность, что в скором будущем назначение Трентала расширится и выйдет за пределы ангиологии.