ПЕРЕВОД ИНСТРУКЦИИ МОЗ:

Апсибин таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг,таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 мг, Dr. Reddy's (Индия)

АПСИБИН таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 мг, Dr. Reddy`s (Индия)

Состав

действующее вещество: сapecitabine;

1 таблетка содержит 150 мг или 500 мг капецитабина;

вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH112), гипромеллоза (6 cps), лактоза безводная DCL22, магния стеарат, опадрай розовый 03A540004 (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), тальк, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172)) — для таблеток по 150 мг, опадрай розовый 03A540003 (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), тальк, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172)) — для таблеток по 500 мг.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 150 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-персикового цвета, двояковыпуклые, продолговатые с гравировкой «150» с одной стороны и «RDY» с другой;

таблетки по 500 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, персикового цвета, двояковыпуклые, продолговатые с гравировкой «500» с одной стороны и «RDY» с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина.

Код АТС L01B C06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Капецитабин — нецитотоксическое производное фторпиримидина карбамата, пероральный предшественник цитотоксического соединения — фторурацил (5-ФУ). Капецитабин активируется в несколько ферментных этапов. Финальное преобразования в 5-ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора тимидинфосфорилазы, что, таким образом, сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. На моделях раковых ксенотрансплантатов человека капецитабин продемонстрировал синергический эффект в комбинации с доцетакселом, что может быть связано с повышением активности тимидинфосфорилазы доцетакселом.

Доказательства свидетельствуют, что метаболизм 5-ФУ анаболическим путем блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиловой кислоты до тимидиловой кислоты, таким образом препятствуя синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Встраивание 5-ФУ также подавляет синтез РНК и белков. Поскольку ДНК и РНК необходимы для деления и роста клеток, 5-ФУ может вызвать дефицит тимидина, что способствует несбалансированному росту и гибели клеток. Влияния на ДНК и РНК более выражены в клетках с более интенсивной пролиферацией и с высоким уровнем метаболизма 5-ФУ.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика капецитабина была определена в диапазоне доз 502–3514 мг/м²/сут. Параметры капецитабина, 5'-дезокси-5-фторцитидина (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридина (5'-ДФУР) в день 1-й и 14-й были похожими. На день 14-й показатель AUC 5-ФУ был на 30–35% выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ более чем пропорционально дозе в результате нелинейной фармакокинетики активного метаболита.

Всасывание

После приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего проходит его биотрансформация в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает значительного влияния на величину площади под кривой «концентрация-время» (АUС) 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м² на 14-й день максимальные концентрации С_max капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляли соответственно 4,47, 3,05, 12,1 , 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации Т_max равно 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 часа, а АUС — 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг х ч/мл соответственно.

Распределение

Исследования плазмы человека in vitro продемонстрировали, что для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связь с белками крови (главным образом с альбумином) составляет соответственно 54%, 10%, 62% и 10%.

Метаболизм

Метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, что находится в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая каталитическая активация 5'-ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилазы. Ферменты, вовлеченные в каталитическую активацию, находятся как в опухолевых тканях, так и в нормальных тканях, но обычно на низком уровне. Дальнейшая ферментная биотрасформация капецитабина в 5-ФУ приводит к более высоким концентрациям в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли. После перорального применения капецитабина пациентам с колоректальным раком отношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в прилегающих тканях составляло 3,2 (диапазон от 0,9 до 8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составляло 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9, N = 8), в то время как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составляло 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8, N = 8). При измерении активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли.

Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД) с образованием менее токсичного — дигидро-5-фторурацила (ФУН₂). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уреидопропионазой ФУПК до α-фтор-β-аланина (ФБАЛ), который выявляется в моче. Этот процесс проходит под влиянием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к росту токсичности капецитабина.

Выведение

Период полувыведения (Т_1/2) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа.

Капецитабин и метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой — 95,5%, с калом — 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57% принятой дозы. Примерно 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Комбинированная терапия

В исследованиях фазы I не было обнаружено влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (C_max и AUC) и влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику капецитабина и 5'-ДФУР.

Фармакокинетика в особых клинических группах.

Популяционный фармакокинетический анализ был выполнен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг/м² два раза в сутки 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента по Карновски, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АлАТ и АсАТ не имели существенного влияния на фармакокинетику 5Г-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Пациенты с метастатическим поражением печени.

Согласно данным фармакокинетических исследований у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленной метастазами, биодоступность капецитабина и экспозиция 5-ФУ могут повышаться по сравнению с пациентами без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек.

При разной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависят от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину АUС 5'-ДФУР (увеличение АUС на 35% — при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение АUС на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ — метаболит, который не имеет антипролиферативной активности.

Пациенты пожилого возраста.

Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа, включавшего пациентов широкого возрастного диапазона (27–86 лет), из которых 234 пациента (46%) были в возрасте от 65 лет, возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. АUС ФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением АUС ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Этнические факторы.

После приема внутрь 825 мг/м² капецитабина дважды в сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N = 18) C_max капецитабина была ниже на 36%, а AUC — на 24% по сравнению с таковой у пациентов европеоидной расы (N = 22). А также для ФБАЛ, пациенты японской национальности имели C_max капецитабина ниже на 25% и AUC ниже на 34% по сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этой разницы неизвестна. Не наблюдается существенной разницы в экспозиции других метаболитов (5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ).

Клинические характеристики

Показания

Рак молочной железы:

местный распространенный или метастатический рак молочной железы, в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включающей препараты антрациклинового ряда;
местный распространенный или метастатический рак молочной железы, в качестве монотерапии при неэффективности химиотерапии, включающей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак:

рак ободочной кишки, в адъювантной терапии хирургического лечения рака III стадии (стадия С по Дьюку);
метастатический колоректальный рак.

Рак желудка:

препарат для первой линии лечения распространенного рака желудка, в сочетании с препаратами на основе платины.

Противопоказания

Тяжелые, в том числе неожиданные, реакции на лечение фторпиримидинами в анамнезе.
Гиперчувствительность к капецитабину или к любому компоненту препарата, или фторурацилу.
Известное полное отсутствие активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. раздел «Особенности применения»).
Период беременности и кормления грудью.
Пациенты с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, тромбоцитопенией.
Пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени.
Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин).
Недавнее или сопутствующее лечение бривудином (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» по поводу взаимодействия с другими лекарственными средствами).
Противопоказания для применения любого лекарственного средства, применяемого в комбинации.

Особые меры безопасности

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности: поступление препарата в окружающую среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия были выполнены только у взрослых пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Бривудин.

Описано клинически значимое взаимодействие между бривудином и фторпиримидинами (например капецитабином, 5-фторурацилом, тегафуром) в результате угнетения дигидропиримидин-дегидрогеназы бривудином. Это взаимодействие, что приводит к повышению токсичности фторпиримидина, потенциально может привести к летальному исходу. Таким образом, бривудин противопоказано применять одновременно с капецитабином (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Должен быть период ожидания как минимум 4 недели между завершением лечения бривудином и началом терапии капецитабином. Лечение бривудином можно начать через 24 часа после приема последней дозы капецитабина.

Антикоагулянты кумаринового ряда.

Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертывания и возникновению кровотечений через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, и в отдельных случаях — в течение одного месяца после окончания лечения. В клиническом фармакокинетическом исследовании взаимодействия после однократного введения S-варфарина в дозе 20 мг лечение капецитабином приводило к увеличению АUС варфарина на 57% и МНО на 91%. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин подавляет изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У пациентов, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (МНО или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Субстраты цитохрома Р450 2С9.

Исследования по взаимодействию капецитабина и других лекарственных средств, которые метаболизируются изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, за исключением варфарина, не проводили. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами (например с фенитоином).

Фенитоин.

При одновременном применении капецитабина и фенитоина сообщали об отдельных случаях повышения концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшихся симптомами интоксикации фенитоином. У пациентов, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Фолиновая кислота/фолиевая кислота.

Фолиновая кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиновая кислота влияет на фармакодинамику капецитабина, что может привести к увеличению токсичности лекарственного средства: максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м² в сутки, а при комбинированном применении с фолиновой кислотой (30 мг перорально дважды в сутки) — только 2000 мг/м² в сутки. Повышенная токсичность возможна при переходе с 5-FU/LV на схему лечения капецитабином. Это также может наблюдаться при применении фолиевой кислоты с целью устранения дефицита фолиевой кислоты из-за сходства между фолиновой и фолиевой кислотами.

Антациды.

Изучали влияние антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, на фармакокинетику капецитабина. Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид, незначительно повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5'-ДФЦР) в плазме крови; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабина они не влияют.

Аллопуринол.

Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацила. В связи с этим следует избегать одновременного применения капецитабина и аллопуринола.

Интерферон α.

Максимальная переносимая доза капецитабина составляет 2000 мг/м² в сутки при комбинированном применении с интерфероном α-2а (3 млн МЕ/м² в сутки) по сравнению с 3000 мг/м² в сутки при применении капецитабина в режиме монотерапии.

Лучевая терапия.

Максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м² в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки — 2000 мг/м² в сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном, в период с понедельника по пятницу, 6-недельном курсе лучевой терапии.

Оксалиплатин.

При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с или без бевацизумаба не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб.

Не отмечено клинически значимого действия бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов присутствия при наличии оксалиплатина.

Взаимодействие «лекарственное средство — еда».

Во всех клинических исследованиях пациенты были проинструктированы о приеме капецитабина в течение 30 минут после еды. Поскольку имеющиеся данные по безопасности и эффективности базируются на применении капецитабина с пищей, рекомендуется принимать препарат во время еды. Прием капецитабина с пищей приводит к замедлению скорости всасывания препарата.

Особенности применения

Токсическое действие, зависящее от дозы.

Токсическое действие, зависящее от дозы, выражается в диарее, боли в животе, тошноте, стоматите, ладонно-подошвенном синдроме (известен как ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная эритродизестезия или периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Большинство побочных реакций обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея.

За пациентами с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и восстановление потери электролитов при дегидратации. По показаниям как можно раньше рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (например лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТC, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4–6 раз в сутки или дефекации ночью, диарея III степени — как увеличение количества дефекаций до 7–9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея IV степени определяется как увеличение количества дефекаций ≥ 10/сутки или массивная диарея с примесью крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу лекарственного средства следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дегидратация.

Необходимо предупреждать развитие дегидратации и осуществлять коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиться у пациентов с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может вызвать острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с уже существующим нарушением функции почек или если капецитабин применять одновременно с лекарственными средствами с известным нефротоксическим действием. Острая почечная недостаточность в результате дегидратации может быть потенциально летальной. При появлении дегидратации II степени (или выше) лечение капецитабином следует немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Восстановление лечение возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроле причин преципитации (см. раздел «Способ применения и дозы»). Коррекцию дозы в случае возникновения преципитирующих побочных явлений проводить в случае необходимости.

Ладонно-подошвенный синдром.

Ладонно-подошвенный синдром также известный как ладонно-подошвенные кожные реакции или ладонно-подошвенная эритродизестезия, или периферическая эритема, вызванная химиотерапией.

Ладонно-подошвенный синдром I степени не нарушает ежедневную активность больного и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием, безболезненным отеком или покраснением ладоней и/или подошв и/или дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром II степени проявляется болезненным покраснением и отеками кисти рук и/или подошв; вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного.

Ладонно-подошвенный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей и острая боль ладоней и/или подошв и/или тяжелый дискомфорт, который не дает возможности пациентам работать или заниматься повседневной деятельностью. Персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром (II степени или выше) может в конечном итоге привести к потере отпечатков пальцев, что может повлиять на идентификацию пациента.

В случае появления ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при следующем появлении синдрома III степени дозу капецитабина нужно уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам, которые одновременно получают капецитабин и цисплатин, применение витамина В₆ (пиридоксин) не рекомендуется с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома, поскольку это может привести к снижению эффективности цисплатина. Некоторые данные свидетельствуют о том, что декспантенол эффективен для профилактики ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, которые получали капецитабин.

Кардиотоксичность.

Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапный летальный исход, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабина сообщали о случаях сердечных аритмий (включая фибрилляцию желудочков, пируэт желудочковой тахикардии «Torsades de Pointes» и брадикардию), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. При назначении капецитабина больным с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией необходимо проявлять осторожность.

Гипо- или гиперкальциемия.

Во время лечения капецитабином сообщали о гипо- или гиперкальциемии. Следует быть осторожными пациентам с имеющейся гипо- или гиперкальциемией.

Заболевания центральной или периферической нервной системы.

При назначении капецитабина больным с заболеванием центральной или периферической нервной системы, такими как, например, метастазы в головной мозг или невропатия, необходимо проявлять осторожность.

Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов.

При назначении капецитабина больным с сахарным диабетом или нарушением электролитного баланса необходимо проявлять осторожность, поскольку применение капецитабина может приводить к ухудшению их течения.

Антикоагулянты — производные кумарина.

В ходе исследования взаимодействия с однократным применением варфарина наблюдалось существенное увеличение средней величины площади под кривой «концентрация-время» (АUС) 8-варфарина (на 57%), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате угнетения капецитабином изофермента 2С9 цитохрома Р450. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Бривудин

Бривудин нельзя применять одновременно с капецитабином. После такого лекарственного взаимодействия сообщали о летальных случаях. Должен быть период ожидания минимум в течение 4 недель между завершением лечения бривудином и началом терапии капецитабином. Лечение бривудином можно начать через 24 часа после приема последней дозы капецитабина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае случайного приема бривудина пациентам, которые получают лечение капецитабином, следует принять эффективные меры с целью уменьшения токсичности капецитабина. Рекомендуется немедленная госпитализация. Следует начать все необходимые меры с целью предупреждения системных инфекций и дегидратации.

Нарушение функции печени.

В связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности препарата у больных с нарушением функции печени применение капецитабина необходимо тщательно мониторить у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени, вне зависимости от наличия или отсутствия метастазов в печень. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, которая превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АлАТ, АсАТ) более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, применение капецитабина следует остановить. Лечение капецитабином как монотерапии можно восстановить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.

Нарушение функции почек.

Частота возникновения побочных реакций III и IV степени у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) повышена по сравнению с общей группой пациентов.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД).

Активность ДПД снижает скорость катаболизма 5-фторурацила. В связи с этим у пациентов с дефицитом активности ДПД повышается риск токсических реакций, связанных с применением фторпиримидинов, включающий, например, стоматит, диарею, воспаление слизистых оболочек, нейтропению и нейротоксичность. Токсические реакции, связанные с дефицитом ДПД, обычно возникают во время первого цикла лечения или после повышения дозы.

Полный дефицит ДПД

Полный дефицит ДПД возникает редко (у 0,01–0,5% лиц европеоидной расы).

Для пациентов с полным отсутствием активности ДПД нет дозы с доказанной безопасностью.

Пациенты с полным дефицитом ДПД подвержены высокому риску опасных для жизни или летальных токсических реакций и им не следует применять препарат Апсибин.

Частичный дефицит ДПД

Частичный дефицит ДПД, по оценкам, наблюдается у 3–9% лиц европеоидной расы. Пациенты с частичным дефицитом ДПД имеют повышенный риск развития тяжелых и опасных для жизни токсических реакций. Следует рассмотреть возможность использования более низкой начальной дозы для таких пациентов с целью ограничения риска возникновения серьезной токсичности. Дефицит ДПД следует рассматривать как параметр, который необходимо учитывать вместе с другими рутинными мероприятиями по снижению дозы.

Снижение начальной дозы может повлиять на эффективность лечения.

Существует недостаточно данных, чтобы рекомендовать определенную дозу пациентам с частичной активностью ДПД по результатам проведения специфического теста. Сообщалось, что DPYD *2A, c. 1679T> G вариации приводят к большему снижению ферментной активности с высоким риском развития побочных реакций среди других видов вариаций. Влияние уменьшения дозы на эффективность на данный момент не определено. Таким образом, при отсутствии серьезных токсических реакций следующие дозы препарата могут быть увеличены при условии тщательного контроля состояния пациента.

Тестирование для выявления дефицита ДПД

Рекомендуется проводить тестирование по параметрам фенотипа и/или генотипа до начала лечения лекарственным средством, несмотря на неопределенность относительно оптимальной методики тестирования перед назначением такого лечения. Следует принимать во внимание применяемые клинические руководства.

У пациентов с неопознанным дефицитом ДПД, которых лечили капецитабином, а также у пациентов с отрицательным результатом теста на наличие специфических DPYD вариаций могут наблюдаться проявления угрожающей жизни токсичности, подобные острой передозировки (см. раздел «Передозировка»). В случае острой токсичности II-IV степени лечение следует немедленно отменить. Следует рассмотреть вопрос об окончательной отмене лечения, основываясь на клинической оценке возникновения, продолжительности и тяжести наблюдаемой токсичности.

Генотипные характеристики дефицита ДПД

Тестирование на редкие мутации гена DPYD до начала лечения может выявлять пациентов с дефицитом ДПД. Четыре варианта генотипа DPYD — c.1905+1G> A [также известный как DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3 — могут вызвать полное отсутствие или снижение ферментативной активности ДПД. Другие редкие варианты также могут быть связаны с повышенным риском тяжелых или опасных для жизни токсических реакций.

Некоторые гомозиготные и сложные гетерозиготные мутации в генетическом локусе DPYD (например, комбинации этих четырех вариантов с меньшей мере одним аллельным геном c.1905+1G>A или c.1679T>G), могут вызвать полное или практически полное отсутствие ферментной активности ДПД.

Пациенты с некоторыми известными гетерозиготными DPYD вариациями (в том числе DPYD*2A, c. 1679T>G, c. 2846A>T и c. 1236G /HapB3 вариации) подвержены повышенному риску развития тяжелых токсических реакций при лечении с применением фторпиримидинов .

Частота гетерозиготного генотипа c.1905+1G>A гена DPYD у пациентов европеоидной расы составляет около 1%, 1,1% — для c.2846A>T, 2,6–6,3% — для вариантов c.1236G>A/HapB3 и от 0,07 до 0,1% — для c.1679T>G.

Данные о частоте указанных четырех вариантов DPYD в других популяциях, кроме европеоидной расы, ограничены. В настоящее время эти четыре варианта DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) считаются практически отсутствующими в популяциях африканского (афроамериканского) или азиатского происхождения.

Фенотипические характеристики дефицита ДПД

Для фенотипической характеристики дефицита ДПД рекомендуется до начала лечения измерять в плазме крови концентрации эндогенного субстрата ДПД — урацила (U).

Повышенные концентрации урацила до лечения связаны с повышенным риском развития токсических реакций. Несмотря на отсутствие четких пороговых значений уровней урацила, по которым определяют полный и частичный дефицит ДПД, уровни урацила в крови ≥ 16 нг/мл и <150 нг/мл должны рассматриваться как такие, которые указывают на частичный дефицит ДПД и могут быть связаны с повышенным риском развития токсических реакций при лечении фторпиримидинами. Уровни урацила в крови ≥ 150 нг/мл должны рассматриваться как такие, которые указывают на полный дефицит ДПД и могут быть связаны с риском развития опасных для жизни или летальных токсических реакций при лечении фторпиримидинами.

Офтальмологические осложнения.

Состояние пациентов следует тщательно контролировать относительно офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушения со стороны роговой оболочки, особенно при наличии нарушений со стороны органов зрения в анамнезе. При клинической необходимости следует начать лечение нарушений зрения.

Тяжелые кожные реакции.

Применение лекарственного средства Апсибин может вызвать кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение капецитабина пациентам, у которых развились тяжелые кожные реакции в течение применения препарата.

Поскольку препарат содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять капецитабин.

Таблетки препарата Апсибин не следует измельчать или разрезать. При контакте пациента или смотрителя с измельченными или разрезанными таблетками препарата Апсибин могут возникать побочные реакции (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать избегать беременности во время лечения капецитабином. При наступлении беременности во время лечения следует разъяснить пациентке потенциальное негативное влияние на плод. Следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы капецитабина.

Учитывая результаты исследований генотоксичности, пациентам мужского пола с партнершами репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы капецитабина.

Беременность

Применение капецитабина беременным изучалось, однако можно предположить, что применение лекарственного средства Апсибин может быть вредным для плода при применении беременным. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал эмбриолетальность и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. В период беременности не следует применять препарат Апсибин.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли капецитабин в грудное молоко. Исследования о влиянии капецитабина на лактацию или присутствия капецитабина в грудном молоке человека не проводили. В грудном молоке лактирующих мышей были обнаружены значительные количества капецитабина и его метаболитов. Поскольку потенциальный вред для младенцев, получающих грудное молоко, неизвестен, следует прекратить кормление грудью во время лечения капецитабином и в течение 2 недель после приема последней дозы.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии капецитабина на фертильность. В базовые исследования применения лекарственного средства Апсибин были включены только те женщины репродуктивного возраста и мужчины, которые соглашались применять принятые методы контроля рождаемости для предотвращения беременности в течение исследования и спустя соответствующий срок. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Лекарственное средство имеет незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Лекарственное средство Апсибин может вызвать головокружение, слабость и тошноту.

Способ применения и дозы

Препарат может назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Для всех пациентов рекомендован тщательный мониторинг в течение первого цикла лечения.

Лечение следует отменить при прогрессировании заболевания или развитии неприемлемой токсичности.

Дозировка

Лекарственное средство Апсибин в таблетках принимать внутрь, не позднее чем через 30 минут после еды, проглатывая целиком, запивая водой. Таблетки не следует измельчать или разделять.

Особые меры предосторожности при утилизации и другие особенности поведения с препаратом

Следует придерживаться процедур безопасного обращения с цитотоксическими лекарственными средствами.

Монотерапия

Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы: рекомендуемая начальная доза капецитабина при адъювантной терапии составляет 2500 мг/м², применять в виде трехнедельных циклов; принимать ежедневно в течение 2 недель, после чего сделать недельный перерыв. Суммарную суточную дозу капецитабина распределять на два приема (по 1250 мг/м² утром и вечером). Рекомендуемая общая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы: в комбинации с доцетакселом рекомендуемая начальная доза для лечения метастатического рака молочной железы составляет по 1250 мг/м³ 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельным перерывом в сочетании с доцетакселом (75 мг/м² 1 раз в 3 недели в виде инфузии). Премедикацию оральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, проводить перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией для применения доцетаксела пациентам, которые получают комбинацию капецитабин плюс доцетаксел.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка: в режиме комбинированного лечения начальную дозу капецитабина необходимо уменьшить до 800–1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельным перерывом или до 625 мг/м² 2 раза в сутки при непрерывном применении . При комбинации с иринотеканом (200 мг/м² в день 1-й) рекомендуемая начальная доза составляет 800 мг/м² 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Включение биологического препарата бевацизумаб в схему комбинированного лечения не влияет на начальную дозу капецитабина.

Противорвотные средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации следует назначать пациентам, получающим капецитабин в комбинации с цисплатином или оксалиплатином, до начала введения цисплатина в соответствии с инструкцией к применению цисплатина и оксалиплатина.

Общая рекомендуемая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Дозу капецитабина рассчитывать по площади поверхности тела. В таблицах 1, 2 приведены расчеты стандартной и пониженной дозы (см. «Коррекция дозы в процессе лечения») для начальной дозы капецитабина 1250 мг/м² или 1000 мг/м².

Расчеты стандартной и пониженной начальной дозы капецитабина 1250 мг/м² в зависимости от площади поверхности тела

Таблица 1

Площадь поверхности тела (м²)	Доза 1250 мг/м² (дважды в сутки)
	Полная доза 1250 мг/м²	Количество таблеток по 150 мг и/или по 500 мг на каждый прием (утром и вечером)		Сниженная доза (75%) 950 мг/м²	Сниженная доза (50%) 625 мг/м²
	Доза 1 на прием (мг)	150 мг	500 мг	Доза 1 на прием (мг)	Доза на 1 прием (мг)
≤ 1,26	1500		3	1150	800
1,27–1,38	1650	1	3	1300	800
1,39–1,52	1800	2	3	1450	950
1,53–1,66	2000		4	1500	1000
1,67–1,78	2150	1	4	1650	1000
1,79–1,92	2300	2	4	1800	1150
1,93–2,06	2500		5	1950	1300
2,07–2,18	2650	1	5	2000	1300
≥ 2,19	2800	2	5	2150	1450

Расчеты стандартной и пониженной начальной дозы капецитабина 1000 мг/м² в зависимости от площади поверхности тела

Таблица 2

Площадь поверхности тела (м²)	Доза 1000 мг/м² (дважды в сутки)
	Полная доза 1000 мг/м²	Количество таблеток по 150 мг и/или по 500 мг на каждый прием (утром и вечером)		Сниженная доза (75%) 750 мг/м²	Сниженная доза (50%) 500 мг/м²
	Доза 1 на прием (мг)	150 мг	500 мг	Доза 1 на прием (мг)	Доза на 1 прием (мг)
≤ 1,26	1150	1	2	800	600
1,27–1,38	1300	2	2	1000	600
1,39–1,52	1450	3	2	1100	750
1,53–1,66	1600	4	2	1200	800
1,67–1,78	1750	5	2	1300	800
1,79–1,92	1800	2	3	1400	900
1,93–2,06	2000		4	1500	1000
2,07–2,18	2150	1	4	1600	1050
≥ 2,19	2300	2	4	1750	1100

Коррекция дозы в процессе лечения

Общие рекомендации

Явления токсичности при лечении капецитабином можно устранить симптоматической терапией или изменением дозы лекарственного средства (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось уменьшить, в дальнейшем ее не увеличивают.

При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, маловероятно могут быть серьезными или могут угрожать жизни, например, аллопеция, изменение вкусовых ощущений, изменения ногтей, применение препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечения и не уменьшая дозу лекарственного средства.

Пациентов, получающих лечение капецитабином, необходимо предупредить, что лечение нужно прекратить в случае развития средней тяжести или тяжелых токсических реакций. Если из-за токсичных явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то пропущенные дозы не требуется применять дополнительно, а следует продолжать запланированные циклы терапии.

Гематологическая токсичность

Пациентам с начальным уровнем нейтрофилов <1,5 х 10⁹/л и/или тромбоцитов <100 х 10⁹/л нельзя назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить, если в ходе лечения во время внеплановых лабораторных исследований выявлено снижение уровня нейтрофилов <1,0 × 10⁹/л или тромбоцитов <75 × 10⁹/л.

Ниже приводятся рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений в соответствии с критериями признаков токсичности. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТС, версия 1).

Схема снижения дозы капецитабина (трехнедельный цикл или непрерывное лечение)

Таблица 3

Степени токсичности *	Изменения дозы препарата в течение курса терапии	Корректировка дозы для следующего цикла (% начальной дозы)
• Степень І	Дозу не изменять	Дозу не изменять
• Степень ІІ
с первым появлением признаков токсичности	Приостановить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0–1	100%
со вторым появлением признаков токсичности		75%
с третьим появлением признаков токсичности		50%
с четвертым появлением признаков токсичности	Отменить препарат	Не применять
• Степень ІІІ
с первым появлением признаков токсичности	Приостановить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0–1	75%
со вторым появлением признаков токсичности		50%
с третьим появлением признаков токсичности	Отменить препарат	Не применять
• Степень IV
с первым появлением признаков токсичности	Отменить препарат или, если в интересах пациента лечение необходимо продолжить, прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0–1	50%
со вторым появлением признаков токсичности	Отменить препарат	Не применяется

* В соответствии с общими критериям токсичности (версия 1) группы специалистов по клиническим исследованиям Национального института рака Канады (NCIC CTG) или общими критериев оценки степени тяжести побочных реакций (CTCAE) программы оценки терапии рака Национального института рака США, версия 4.0. Информацию о ладонно-подошвенном синдроме и гипербилирубинемии см. в разделе «Особенности применения».

Изменение дозы в случае возникновения явлений токсичности при применении капецитабина в течение трехнедельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении капецитабина в течение трехнедельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по применению других лекарственных средств.

В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии капецитабином или иным лекарственным средством следует отсрочить также назначение других препаратов до периода возможности назначения всех компонентов схемы.

При возникновении токсических явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связаны с применением капецитабина, терапию препаратом необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других лекарственных средств — компонентов схемы в соответствии с инструкциями по применению.

В случае необходимости отмены других лекарственных средств — компонентов схем и лечения капецитабином можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения капецитабина.

Указанные рекомендации касаются всех показаний для применения и всех групп пациентов.

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по применению других лекарственных средств.

Коррекция дозы в особых случаях

Пациенты с нарушениями функции печени

Данных по безопасности и эффективности для пациентов с нарушением функции печени недостаточно для предоставления рекомендаций по коррекции дозы. Нет информации о нарушении функции печени вследствие цирроза или гепатита.

Пациенты с нарушениями функции почек

Капецитабин противопоказан пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин по Кокрофт-Голту на начальном уровне). Частота возникновения побочных реакций III или I степеней у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин на начальном уровне) повышается по сравнению с таковым в общей популяции. Для пациентов с начальной умеренной почечной недостаточностью рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% стандартной (1250 мг/м²). Для пациентов с начальной умеренной почечной недостаточностью снижение начальной дозы 1000 мг/м² не требуется. Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 51–80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

При возникновении побочных явлений II, III или IV степени рекомендуется тщательный мониторинг и немедленная отмена лечения, а также дальнейшая корректировка дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина до показателя менее 30 мл/мин лечение капецитабином следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии. Рекомендации по расчету дозы приведены в таблицах 1 и 2.

Пациенты пожилого возраста

Корректировка начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако у пациентов в возрасте ≥ 60 лет побочные реакции III и IV степеней, связанные с лечением, развивались чаще, чем у молодых пациентов.

При применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами у пациентов пожилого возраста (в возрасте ≥ 65 лет) отмечалась большая частота нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности, которые привели к отмене лечения, по сравнению с пациентами более молодого возраста.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов в возрасте ≥ 60 лет.

При лечении препаратом Апсибин в комбинации с доцетакселом у пациентов старше 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении капецитабином и доцетакселом рекомендуется уменьшить начальную дозу капецитабина до 75% (950 мг/м² два раза в сутки). При отсутствии явлений токсичности при лечении пациентов в возрасте ≥ 60 лет пониженной начальной дозой капецитабина в комбинации с доцетакселом дозу капецитабина можно постепенно увеличить до 1250 мг/м² два раза в сутки. Расчеты приведены в таблице 2.

Дети

Безопасность и эффективность применения капецитабина у детей не изучали.

Передозировка

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение костного мозга. Лечение должно включать стандартные терапевтические и поддерживающие меры с целью коррекции клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности капецитабина базируется на основе данных более 3000 пациентов, получавших лечение капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению. Профиль безопасности монотерапии капецитабином при метастазирующем раке молочной железы, метастазирующем колоректальном раке и раке ободочной кишки в адъювантной терапии является сопоставимым.

Наиболее частыми и/или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия), слабость , астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушения функции почек у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия.

Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, рассматривались как возможно, вероятно или отдаленно связанные с применением капецитабина (см. таблицу 4), были получены в клинических исследованиях монотерапии капецитабином (см. таблицу 5) и в клинических исследованиях применения капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению.

Для описания частоты побочных х реакций используют такие категории: очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100 до <1/10), нечастые (от ≥ 1/1000 до <1/100), редкие (от ≥1 / 10000 до <1/1000), очень редкие (<1/10000). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести проявлений.

Монотерапия капецитабином

Ниже в таблице 4 приведены побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином, на основе объединенного анализа данных безопасности, полученных в ходе трех основных исследований при участии 1900 пациентов (М66001, SO14695 и SO14796). Побочные реакции внесены в соответствующую группу по частоте согласно общей частотой в объединенном анализе.

Резюме побочных реакций, ассоциированных с капецитабином у пациентов, получавших

капецитабин в качестве монотерапии

Таблица 4

Система органов	Очень частые Всех степеней	Частые Всех степеней	Нечастые Тяжелые и/или угрожающие жизни побочные реакции (ІІІ–ІV степени) или медицинские значимые побочные реакции	Редкие/очень редкие (реакции, которые наблюдались в пострегистрационном периоде
Инфекции и инвазии		Герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей	Сепсис, инфекции мочевыводящих путей, целлюлит (воспаление рыхлой клетчатки), тонзиллит, фарингит, кандидоз ротовой полости, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, зубной абсцесс
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования		–	Липома
Со стороны крови и лимфатической системы		Нейтропения, анемия	Фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного отношения (МНО)/увеличение протромбинового времени
Со стороны иммунной системы		–	Гиперчувствительность	Ангионевротический отек
Со стороны обмена веществ, метаболизма	Анорексия	Дегидратация, снижение массы тела	Сахарный диабет, гипокалиемия, нарушение аппетита, недостаточность питания, гипертриглицеридемия
Психические расстройства		Бессонница, депрессия	Спутанность сознания, острое тревожное состояние с реакцией паники, подавленное настроение, снижение либидо
Со стороны нервной системы		Головная боль, заторможенность, головокружение, парестезии, извращение вкуса	Афазия, нарушение памяти, атаксия, обмороки, расстройства равновесия, сенсорные расстройства, периферическая нейропатия	Токсическая лейкоэнцефалопатия (очень редко)
Со стороны органов зрения		Слезоточивость, конъюнктивит, раздражение органов зрения	Снижение остроты зрения, диплопия	Стеноз слезного протока (редко), расстройства роговицы (редко), кератит (редко), точечный кератит (редко)
Со стороны органов слуха и лабиринта уха		–	Вертиго (головокружение), боль в ушах
Со стороны сердца		–	Нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия/инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, усиленное сердцебиение	Фибрилляция желудочков (редко), удлинение интервала QT (редко), полиморфная желудочковая тахикардия [Torsade de pointes] (редко), брадикардия (редко), вазоспазм (редко)
Со стороны сосудов		Тромбофлебит	Тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, приливы, периферическое ощущение холода
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		Одышка, носовое кровотечение, кашель, ринорея	Тромбоэмболия легочной артерии, пневмоторакс, кровохарканье, бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Диарея, рвота, тошнота, стоматит, боль в животе	Желудочно-кишечные кровотечения, запор, боль в верхней части живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту	Кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижней части животе, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в кале
Со стороны гепатобилиарной системы		Гипербилирубинемия, отклонения от нормы со стороны биохимических показателей функции печени	Желтуха	Печеночная недостаточность (редко), холестатический гепатит (редко)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии*	Сыпь, аллопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулезная сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, нарушения со стороны ногтей	Волдыри, язвы на коже, сыпь, крапивница, реакция фоточувствительности, ладонная эритема, отек лица, пурпура, рецидив побочных эффектов лучевой терапии	Кожная красная волчанка (редко), кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (очень редко)
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани		Боль в конечностях, боль в спине, артралгия	Отек суставов, боль в костях, боли в области лица, ригидность опорно-двигательной системы, мышечная слабость
Со стороны почек и мочевыделительной системы		–	Гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина в крови
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез		–	Вагинальные кровотечения
Общие расстройства и реакции в месте введения	Повышенная утомляемость, общая слабость	Гипертермия, периферический отек, общее недомогание, боль в грудной клетке	Отек, лихорадка, гриппоподобные симптомы, озноб, повышение температуры тела

* На основе постмаркетингового опыта, персистирующий или тяжелый синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии может порой привести к потере отпечатков пальцев (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинированная терапия

Ниже в таблице 5 приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению на основе данных по безопасности от более чем 3000 пациентов, дополнительно к уже зарегистрированным при монотерапии и/или наблюдавшимся с высокой частотой («очень часто» или «часто») в любом из основных клинических исследований, и включенные в таблицу только тогда, когда они отличались от тех, что наблюдались при монотерапии капецитабином, либо возникали чаще, чем при монотерапии капецитабином (см. таблицу 4) .

Редкие побочные реакции, которые наблюдались при применении капецитабина в составе комбинированной терапии, согласуются с побочными реакциями, зарегистрированными при монотерапии капецитабином, или при монотерапии другим лекарственным средством такой комбинации (в публикациях и/или в соответствующей Инструкции по медицинскому применению лекарственного средства).

Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая чувствительная невропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных реакций при применении лекарственного средства Апсибин.

Резюме НРП, ассоциированных с капецитабином, которые были зарегистрированы у пациентов, получавших капецитабин в составе комбинированной терапии, в дополнение к реакциям, которые возникали при монотерапии капецитабином или наблюдались чаще, чем при монотерапии капецитабином

Таблица 5

Система органов	Очень частые Всех степеней	Частые Всех степеней	Редкие/очень редкие (опыт пострегистрационного применения)
Инфекции и инвазии		Опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз ротовой полости, инфекция верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекция*, герпес слизистой оболочки ротовой полости
Со стороны системы крови и лимфатической системы	Нейтропения, лейкопения, анемия, нейтропеническая лихорадка, тромбоцитопения	Угнетение функции костного мозга, фебрильная нейтропения*
Со стороны иммунной системы		Гиперчувствительность
Со стороны обмена веществ, метаболизма	Снижение аппетита	Гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия
Психические расстройства		Нарушения сна, тревожность
Со стороны нервной системы	Парестезия, дизестезия, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, извращение вкуса, головная боль	Нейротоксичность, тремор, невралгия, реакция гиперчувствительности, гипестезия
Со стороны органов зрения	Усиленное слезоотделение	Нарушение зрения, сухость глаз, боль в глазах, нарушение зрения, нечеткость зрения
Со стороны органов слуха и лабиринта		Звон/шум в ушах, ухудшение слуха
Со стороны сердца		Фибрилляция предсердий, ишемия / инфаркт миокарда
Со стороны сосудов	Отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия, эмболия* и тромбоз	Гиперемия, артериальная гипотензия, гипертонический криз, приливы, флебит
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Боль в горле, дизестезия глотки, ангина	Икота, боль в горле и гортани, дисфония
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Запор, диспепсия	Кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки ротовой полости, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижней части живота, дизестезия ротовой полости, парестезии ротовой полости, гипестезия ротовой полости, дискомфорт в животе
Со стороны гепатобилиарной системы		Отклонение уровня функциональных печеночных тестов
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Аллопеция, нарушения со стороны ногтей	Гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная повышенная потливость
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани	Миалгия, артралгия, боль в конечностях	Боль в челюсти, мышечные спазмы, тоническое сокращение жевательных мышц (тризм), мышечная слабость
Со стороны почек и мочевыводящих путей		Гематурия, протеинурия, снижение почечного клиренса креатинина, дизурия	Острая почечная недостаточность вследствие обезвоживания (редко)
Общие расстройства	Пирексия, слабость, вялость*, чувствительность к повышенной температуре	Воспаление слизистой оболочки, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, повышение температуры тела*, инфузионные реакции, реакция в месте инъекции, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции
Повреждения (травмы, раны), отравления и процедурные осложнения		Ушиб

* Для каждого термина подсчет частоты осуществляли с учетом побочных реакций всех степеней. Для реакций, обозначенных знаком «*», подсчет частоты базировался только на побочных реакциях III-IV степени. Побочные реакции указанные в соответствии с наивысшей частотой их возникновения, обнаруженной в любом из основных исследований с применением капецитабина в составе комбинированного режима терапии.

Отдельные побочные реакции

Ладонно-подошвенный синдром

При применении капецитабина в дозе 1250 мг/м² два раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в монотерапии (адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечение метастазирующего колоректального рака, лечение рака молочной железы) регистрировался в 53–60% пациентов и у 63% больных с метастазирующим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг/м² два раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался в 22–30% пациентов, получавших комбинированное лечение с капецитабином.

Мета-анализ данных, полученных от более 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, показал, что ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести при применении капецитабина в режиме монотерапии или комбинированного лечения с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению (рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы) возникал у 43% (2066) пациентов в среднем через 239 дней после начала лечения капецитабином (95% ДИ 201–288). С повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны такие ковариаты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), уменьшение кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения, увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол, удовлетворительный начальный общий статус пациента (0 против ≥ 1).

Диарея

Возникновение диареи во время лечения капецитабином наблюдалось у почти 50% пациентов. По результатам мета-анализа данных, полученных от более 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны такие ковариаты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно были связаны такие ковариаты: рост кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Кардиотоксичность

Кроме указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы такие побочные реакции с частотой менее 0,1% при монотерапии капецитабином на основе объединенного анализа данных по безопасности, полученных от 949 пациентов — участников 7 клинических исследований (2 — фазы III и 5 — фазы II при метастатическом колоректальном раке и метастатическом раке молочной железы): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолии, внезапный летальный исход.

Энцефалопатия

Кроме указанных побочных реакций, монотерапия капецитабином на основе объединенного анализа данных по безопасности, полученных в ходе 7 клинических исследований, ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1%.

Ангионевротический отек

Пациенту следует немедленно обратиться к врачу в случае появления каких-либо из приведенных симптомов (может потребоваться срочное медицинское лечение) отеки преимущественно лица, губ, языка или горла, что затрудняет глотание или дыхание, зуд и сыпь. Это может быть признаком отека Квинке.

Редкие побочные реакции (могут затрагивать в 1 из 1000 человек) включают: ангионевротический отек (отек преимущественно лица, губ, языка или горла, зуд и сыпь).

Контакт с измельченными или разломанными таблетками капецитабина

В случае контакта с измельченными или разломанными таблетками капецитабина сообщали о следующих побочных реакциях: раздражение глаз, отек глаз, сыпь на коже, головная боль, парестезия, диарея, тошнота, раздражение желудка и рвота.

Побочные реакции в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших монотерапию капецитабином и комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций III и IV степени и серьезных побочных реакций, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. В большие количества пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдалось более раннее прекращение лечения в результате побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет.

Мета-анализ данных от более 4700 пациентов — участников 14 клинических исследований показал, что в исследованиях всех комбинаций с возрастом (увеличение возраста на 10 лет) наблюдалось статистически достоверное увеличение риска развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.

Пол

Мета-анализ данных от более 4700 пациентов — участников 14 клинических исследований, при объединении данных всех исследований продемонстрировал, что женский пол статистически достоверно связан с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также со снижением риска развития нейтропении.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек до начала лечения, получавших монотерапию капецитабином (по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций III и IV степени, связанных с лечением, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36% — у пациентов без нарушения функции почек (N = 268), 41% — у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (N = 257) и 54% — у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (N = 59)). У пациентов с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы (44%) по сравнению с 33% и 32% пациентов без почечной недостаточности и почечной недостаточностью легкой степени соответственно, и чаще наблюдалась преждевременная отмена лечения (у 21% пациентов во время первых двух курсов) по сравнению с 5% и 8% у пациентов с отсутствием нарушения функции почек и почечной недостаточностью легкой степени.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка

Таблетки, покрытые оболочкой 150 мг. По 10 таблеток в блистере.

По 1 или 6 блистеров в картонной коробке.

Таблетки, покрытые оболочкой 500 мг. По 10 таблеток в блистере.

По 1 или 12 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд (Производственный отдел — 7).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Участок № Р1-Р9, Фаза — III, ВСЕЗ, Дювада, Визакхапатнам Дистрикт, Андра Прадеш, Индия.

Апсибин (Apsibin) - Киев Лекарственный препарат - Цены