фармакодинамика
Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Олапариб — это мощный ингибитор поли(АДФ-рибозы)-полимеразы человека (PARP-1, PARP-2 и PARP-3), который подавляет рост определенных опухолевых клеток in vitro и рост опухолей in vivo при применении отдельно или в комбинации с традиционными препаратами химиотерапии.
PARP необходимы для эффективной репарации одноцепочечных разрывов ДНК, и важный аспект PARP-индуцированной ДНК-репарации требует, чтобы после модификации хроматина PARP модифицировала сама себя и отделилась от ДНК для облегчения доступа ферментам, которые осуществляют эксцизионную репарацию путем удаления поврежденных азотистых оснований (BER). Когда олапариб соединяется с активным сайтом ДНК-ассоциированной PARP, она препятствует отсоединению PARP, фиксируя ее на ДНК и таким образом блокируя репарацию. В клетках, в которых происходит репликация, это приводит к двухцепочечным разрывам ДНК, когда репликационная вилка встречается с аддуктом PARP-ДНК. В нормальных клетках репарация таких двухцепочечных разрывов ДНК происходит путем гомологической рекомбинации, для которой нужны функциональные гены BRCA1 и BRCA2. При отсутствии функциональных генов BRCA1 или BRCA2 репарация двухцепочечного разрыва ДНК путем гомологической рекомбинации невозможна. Вместо этого активируются альтернативные, ненадежные пути, такие как негомологические соединения концов, что приводит к повышению нестабильности генома. После нескольких циклов репликации геномная нестабильность может достичь чрезмерного уровня и привести к гибели раковой клетки, поскольку такие клетки имеют большее количество ДНК-повреждений, чем нормальные клетки.
В моделях недостаточности BRCA in vivo применение олапариба после терапии препаратами платины задерживало прогрессирование опухоли и позволяло повысить общую выживаемость по сравнению с применением препаратов платины отдельно.
Выявление мутаций BRCA. Пациентам можно применять препарат Линпарза, если у них установлена или подозревается вредная мутация BRCA (то есть мутация, которая нарушает нормальную функцию гена) — герминальная или соматическая, в клетках опухоли (по результатам валидизированного анализа).
Клиническая эффективность. Безопасность и эффективность олапариба как средства поддерживающей терапии пациентов с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим серозным раком яичника высокой степени злокачественности, в том числе раком фаллопиевых труб или первичным перитонеальным раком, после применения одной или более схем терапии с препаратами платины оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы II (исследование 19). В исследовании сравнивали эффективность поддерживающей терапии олапарибом, который применяли до прогрессирования заболевания, с отсутствием поддерживающего лечения на примере 265 пациентов (136 в группе олапариба, 129 — в группе плацебо) с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичника, у которых удалось достичь полного (ПО) или частичного ответа (ЧО), установленного по Критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), и/или уровня CA-125 по определению Международной интергруппы гинекологического рака (Gynecologic Cancer InterGroup — GCIG) (снижение уровня CA-125 по меньшей мере на 50% по сравнению с последней пробой перед началом лечения, подтверждение результата через 28 дней), после завершения одной или более схем химиотерапии с применением препаратов платины. Главной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП), которую определял исследователь по критериям RECIST 1.0. Вторичными конечными точками эффективности были общая выживаемость (ОВ), частота контроля заболевания, которая определялась как подтвержденная ПО/ЧО + СБ (стабилизация болезни), качество жизни, обусловленное состоянием здоровья и симптомами заболевания. Также выполнен эксплоративный анализ времени до начала первой последующей терапии или смерти (ВППТ) и времени до начала второй последующей терапии или смерти (ВВПТ — аппроксимация ВБП2).
В исследование включали только пациентов с частично чувствительным (продолжительность безплатинового периода 6–12 мес) или чувствительным (продолжительность безплатинового периода >12 мес) к препаратам платины рецидивирующим раком, которые находились в стадии ремиссии после завершения последней химиотерапии с применением препаратов платины. Предварительное применение олапариба или других ингибиторов PARP не разрешалось. Предшествующая терапия бевацизумабом была разрешена, кроме случаев, когда это лекарственное средство входило в схему лечения, которая применялась непосредственно перед рандомизацией. Повторная терапия олапарибом после прогрессирования заболевания на фоне его применение не разрешалась. Большинство пациенток имели функциональный статус 0 по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) (77%). Данные о пациентках с функциональным статусом 2–4 отсутствуют.
Медиана времени от завершения последней схемы химиотерапии с препаратами платины до рандомизации пациентов в исследование составила 40 дней. В среднем пациенты ранее проходили 3 схемы химиотерапии (от 2 до 11) и 2,6 схемы (от 2 до 8) химиотерапии с препаратами платины. Интервал без применения препаратов платины составил >12 мес у 60% и >6–12 мес — у 40% пациентов. Ответ на химиотерапию с препаратами платины был полным у 45% и частичным — у 55% пациентов. В группах олапариба и плацебо 6 и 5% пациентов соответственно ранее уже получали бевацизумаб.
Продолжительность лечения в группе олапариба была длительнее, чем в группе плацебо. В группе олапариба препарат в течение >2 лет применяли в целом 32 (23,5%) пациента, в группе плацебо — 5 (3,9%) пациентов. Лечение ≥5 лет в общей сложности получали 18 (13,2%) пациентов в группе олапариба и 1 (0,8%) пациент в группе плацебо.
Достигнута главная цель исследования: продемонстрировано статистически значимое улучшение ВБП при применении олапариба по сравнению с плацебо в общей популяции с отношением рисков (ОР) 0,35 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,25–0,49; p<0,00001; медиана 8,4 мес для олапариба по сравнению с 4,8 мес — для плацебо). На момент окончательного анализа ОВ (дата прекращения сбора данных (DCO) 9 мая 2016 г.) со зрелостью данных 79%, ОР олапариба по сравнению с плацебо составило 0,73 (95% ДИ 0,55–0,95; р=0,02138 [не соответствует предварительно определенному уровню значимости <0,0095]; медиана 29,8 мес для олапариба по сравнению с 27,8 мес — для плацебо).
Предварительно запланированный анализ подгрупп по статусу мутации BRCA выявил, что в подгруппе пациентов с раком яичника и мутацией BRCA (n=136; 51,3%) клиническая эффективность поддерживающей монотерапии олапарибом была наивысшей. На момент включения не требовалось подтверждение мутации BRCA1/2 (у некоторых пациенток статус мутации BRCA был определен ретроспективно). По отношению к пациентам с соматическими мутациями BRCA в опухолях имеются ограниченные данные; у 10 пациенток группы олапариба и 10 пациенток группы плацебо было определено наличие соматической мутации BRCA1/2. Для анализа подгрупп стратегия множественных тестов не применялась.
У пациентов с мутацией BRCA (n=136) отмечали статистически значимое улучшение ВБП, ВППТ и ВВПТ. Медиана улучшения ВБП в группе олапариба была на 6,9 мес больше, чем в группе плацебо (ОР=0,18; 95% ДИ 0,10–0,31; p<0,00001; медиана 11,2 и 4,3 мес соответственно). ВБП, определенная по оценке исследователя, согласовывалась с ВБП, определенной по результатам слепой централизованной оценки данных рентгенологического обследования, проведенной в независимой центральной лаборатории. На момент окончательного анализа (DCO 9 мая 2016 г.) период времени от рандомизации до начала первой последующей терапии или смерти (ВППТ) в группе олапариба был на 6,1 мес дольше, чем в группе плацебо (ОР=0,33; 95% ДИ 0,29–0,64; p=0,00003; медиана: 15,6 и 6,2 мес соответственно). Период времени от рандомизации до начала второй последующей терапии или летального исхода (ВВПТ) в группе олапариба был на 6,1 мес дольше, чем в группе плацебо (ОР=0,43; 95% ДИ 0,29–0,64; p=0,00003; медиана: 21,4 и 15,3 мес соответственно). Для вторичной конечной точки ОВ ОР олапариба по сравнению с плацебо составило 0,62 (95% ДИ 0,42–0,93; p=0,02140; медиана: 34,9 и 30,2 мес соответственно) (табл. 1). В группе лечения олапарибом 28,4% пациентов применяли терапию ≥2 лет и 14,9% пациентов — ≥5 лет. В группе лечения плацебо 8,1% пациентов оставались на лечении ≥2 лет и 1,6% пациентов — ≥5 лет. В популяции пациентов с мутацией 1% пациентов оставались на лечении ≥2 лет и 1,6% пациентов — ≥5 лет. В популяции пациентов с мутацией 1% пациентов оставались на лечении ≥2 лет и 1,6% пациентов — ≥5 лет. В популяции пациентов с мутацией BRCA частота контроля заболевания на 24-й неделе составила 57 и 24% в группах олапариба и плацебо соответственно.
Не установлено статистически значимой разницы между группами олапариба и плацебо по оценке пациентами симптомов или качества жизни, обусловленного состоянием здоровья, по показателям улучшения и ухудшения индекса выраженности симптомов рака яичника (Ovarian Symptom Index (FOSI) по соответствующему опроснику FACT [функциональной оценки терапии рака] Национальной онкологической сети США [NCCN, USA]), показателям результатов исследования (Trial Outcome Index [TOI]) и опроснику функциональной оценки терапии рака для общей оценки рака яичника (Functional Analysis of Cancer Therapy — Ovarian total score [FACT-O total]).
Основные данные по эффективности препарата в популяции пациентов с мутациями BRCA, полученные в исследовании 19, представлены в табл. 1.
Таблица 1. Основные данные по эффективности препарата при применении у пациентов с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичника и мутациями BRCA, полученные в исследовании 19

ВБП (DCO 30 июня 2010 г.)	N событий/пациентов, n (%)	Медиана ВБП, мес	ОР^а	95% ДИ	р-значение (двухстороннее)
Олапариб 400 мг 2 раза в сутки	26/74 (35%)	11,2	0,18	0,10–0,31	<0,00001
Плацебо	46/62 (74%)	4,3	0,18	0,10–0,31	<0,00001
ВВПТ — апроксимация ВБП2 (DCO 9 мая 2016 года)	N	Медиана ВВПТ (мес)	ОР^а	95% ДИ	р-значение* (двухстороннее)
Олапариб 400 мг 2 раза в сутки	53/74 (72%)	21,4	0,43	0,29–0,64	0,00003
Плацебо	56/62 (79%)	15,3	0,43	0,29–0,64	0,00003
Промежуточная ОВ (73% зрелости)	N	Медиана ОВ (мес)	ОР^а	95% ДИ	р-значение* (двухстороннее)
Олапариб 400 мг 2 раза в сутки	49/74 (50%)	34,9	0,62	0,42–0,93	0,02140
Плацебо^b	50/62 (55%)	30,2	0,62	0,42–0,93	0,02140

*Для анализа по подгруппам стратегия множественных тестов не применялась.
^aОР — отношение рисков. Значение <1 свидетельствует о преимуществе олапариба. Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с такими факторами, как лечение, этническое происхождение, чувствительность к препаратам платины и ответ на последнюю терапию препаратами платины.
^bОколо 25% пациентов группы плацебо с мутацией BRCA (14/62; 22,6%) получили дальнейшую терапию ингибитором PARP.
N — количество случаев/число рандомизированных пациентов; ДИ — доверительный интервал, DCO — дата прекращения сбора данных; ВВПТ — время от рандомизации до начала второй последующей терапии или летального исхода.
В исследовании 19 у 20 пациентов выявлена соматическая мутация BRCA (наличие мутации в клетках опухоли, но ген дикого типа в гаметоцитах). Согласно ограниченным данным в отношении пациентов с соматической мутацией гена BRCA (sBRCA) в клетках опухоли зарегистрированное количество случаев прогрессирования заболевания или смерти в группе олапариба была меньше, чем в группе плацебо (табл. 2).
Таблица 2. Обобщенные данные по выживаемости без прогрессирования заболевания и ОВ участников исследования 19 с мутацией гена sBRCA

Показатель	N событий/пациентов, n (%)
Выживаемость без прогрессирования заболевания
Олапариб 400 мг 2 раза в сутки	3/10 (30%)
Плацебо	8/10 (80%)
ОВ
Олапариб 400 мг 2 раза в сутки	6/10 (60%)
Плацебо	8/10 (80%)

Дети. Европейское агентство по лекарственным средствам позволило не подавать результаты исследований по применению Линпарзы во всех подгруппах пациентов детского возраста с карциномой яичника (кроме рабдомиосарком и герминальных опухолей) (информация о применении препарата у пациентов детского возраста приведена в разделе ПРИМЕНЕНИЕ).
Фармакокинетика. При применении олапариба в капсулах в дозе 400 мг 2 раза в сутки кажущийся клиренс составляет ≈8,6 л/ч, кажущийся объем распределения ≈167 л, а терминальный T_½ — 11,9 ч.
Всасывание. После приема внутрь олапариба в форме капсул препарат быстро всасывается; C_max в плазме крови обычно достигается через 1–3 ч после приема. При многократном применении выраженной аккумуляции препарата не наблюдается; равновесное состояние достигается через ≈3–4 сут.
Сопутствующий прием пищи замедляет скорость (t_max продлевается на 2 ч) и незначительно повышает степень всасывания олапариба (AUC возрастает на ≈20%). Поэтому препарат Линпарза рекомендуется принимать не менее чем через 1 ч после еды и воздерживаться от приема пищи в течение 2 ч после приема препарата (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Распределение. In vitro связывание с белками при клинически релевантных концентрациях 10 мкг/мл составляет около 82%.
In vitro связывание олапариба с белками плазмы крови человека было дозозависимым; связанная фракция составляла около 91% при концентрации 1 мкг/мл, снижаясь до 82% при 10 мкг/мл и до 70% — при 40 мкг/мл. В р-рах очищенных белков фракция олапариба, связанная с альбумином, составляла около 56% и не зависела от концентрации олапариба. По результатам такого же анализа фракция, связанная с α₁-кислым гликопротеином, составляла 29% при концентрации 10 мкг/мл с тенденцией к уменьшению связывания при более высоких концентрациях.
Биотрансформация. In vitro показано, что за метаболизм олапариба отвечает преимущественно CYP 3A4.
После приема внутрь ¹⁴C-олапариба у пациентов большая часть циркулирующей в плазме крови радиоактивной метки приходилась на неизмененный олапариб (70%), который также был основным компонентом, выявленным в моче и кале (15 и 6% дозы соответственно). Олапариб подвергается значительному метаболизму. Основную его часть составляют реакции окисления, ряд продуктов которых в дальнейшем подвергается глюкуронидной или сульфатной конъюгации. В плазме крови, моче и кале выявлено до 20; 37 и 20 метаболитов соответственно, большинство из них составляло <1% введенной дозы. Основными циркулирующими в крови компонентами были гидроксициклопропиловое соединение с разомкнутым кольцом и два продукта моноокисления (≈10% каждый), один из которых был также основным метаболитом, выявленным в кале (6 и 5% от радиоактивности, выведенной соответственно с мочой и калом).
In vitro олапариб слабо подавлял или не оказывал никакого ингибирующего влияния на UGT2B7 или CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 или 2E1, и не ожидается, что препарат будет оказывать клинически значимое, зависящее от времени угнетающее влияние на любой из ферментов цитохрома P450.
Данные исследований in vitro также указывают на то, что олапариб не является субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP или MRP2 и не ингибирует OATP1B3, OAT1 или MRP2.
Выведение. После приема разовой дозы ¹⁴C-олапариба ≈86% радиоактивной метки выводилось в течение 7-дневного периода сбора данных, ≈44% — с мочой и ≈42% — с калом. Подавляющее количество вещества выведено в виде метаболитов.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек. У пациентов с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина 51–80 мл/мин) AUC была выше на 24%, а C_max — на 15% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Коррекции дозы препарата Линпарза у пациентов с легким нарушением функции почек не требуется.
У пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 31–50 мл/мин) AUC была выше на 44%, а С_max — на 26% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Рекомендуется корректировать дозу препарата Линпарза для лечения пациентов с умеренным нарушением функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Данные по применению препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) отсутствуют.
Нарушение функции печени. У пациентов с легким нарушением функции печени (класс А по Чайлду — Пью) AUC была выше на 15%, а C_max — 13% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, а у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлду — Пью) AUC увеличивалась на 8%, а C_max снижалась на 13% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
Коррекция дозы препарата Линпарза не требуется пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Данные относительно пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют (класс С по Чайлду — Пью).
Дети. Исследований фармакокинетики олапариба у детей не проводили.
Доклинические данные по безопасности
Генотоксичность. Олапариб не проявлял мутагенных свойств, однако оказывал кластогенное действие в клетках млекопитающих in vitro. При пероральном введении крысам олапариб индуцировал образование микроядер в костном мозге. Такая кластогенная активность согласуется с известными фармакологическими свойствами олапариба и свидетельствует о возможности генотоксического действия у человека.
Токсичность при многократном применении. В исследованиях токсичности препарата при его многократном пероральном применении крысам и собакам в период до 6 мес суточные дозы олапариба переносились хорошо. Основным органом-мишенью у животных обоих видов был костный мозг, токсическое воздействие на который сопровождалось изменениями периферических гематологических показателей. Эти изменения были обратимыми в течение 4 нед после прекращения введения препарата. У крыс также выявлены минимальные дегенеративные изменения ЖКТ. Эти изменения возникали при экспозициях препарата, ниже тех, которые наблюдаются в клинических условиях.
Исследования с использованием клеток красного костного мозга человека показали, что непосредственная экспозиция олапариба может оказывать токсическое воздействие на клетки костного мозга в анализах ex vivo.
Токсическое воздействие на репродуктивную функцию. В исследовании фертильности самок при применении препарата крысам до имплантации эмбрионов, несмотря на продление периода эструса у некоторых животных, влияния на способность к спариванию и частоту беременности не выявлено. Однако эмбриофетальная выживаемость была несколько снижена.
В исследованиях эмбриофетального развития на примере крыс при применении олапариба в дозах, не оказывающих значительного токсического воздействия на материнский организм, отмечено снижение эмбриофетальной выживаемости, уменьшение массы плода и возникновение пороков развития, в том числе значительных пороков развития глаз (например анофтальмии, микрофтальмии), пороков развития позвоночника/ребер, внутренних органов и скелета.
Канцерогенность. Исследований по изучению канцерогенности олапариба не проводили.