Фармакодинамика.

Цистеиниллейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) являются мощными эйкозаноидами воспаления, которые выделяются различными клетками, в том числе тучными клетками и эозинофилами. Эти важные проастматические медиаторы связываются с цистеинил-лейкотриеновыми рецепторами (CysLT), имеющимися в дыхательных путях человека, и другими клетками провоспаления (включая эозинофилы и некоторые миелоидные стволовые клетки). Наличие рецепторов CysLT имеет отношение к патофизиологии астмы и аллергического ринита. При астме лейкотриенопосредованные эффекты включают бронхоспазм, выделение мокроты, проницаемость сосудов и увеличение количества эозинофилов. При аллергическом рините после экспозиции с аллергеном CysLT высвобождается из носовой слизистой оболочки во время обеих фаз (ранней и поздней) и проявляется симптомами аллергического ринита. При интраназальной пробе с CysLT было продемонстрировано увеличение резистентности воздухоносных носовых путей и симптомов назальной обструкции.

Монтелукаст при пероральном применении является активным соединением, которое с высокой избирательностью и химическим сродством связывается с CysLT1-рецепторами. Монтелукаст вызывает значительное блокирование цистеинил-лейкотриеновых рецепторов дыхательных путей, что было подтверждено его способностью ингибировать бронхоконстрикцию у астматических пациентов, вызванную вдыханием LTD4. Даже низкая доза 5 мг вызывает значительную блокаду стимулированной LTD4 бронхоконстрикции. Монтелукаст вызывает бронходилатацию течение 2 часов после перорального применения; этот эффект был аддитивным к бронходилатации, вызванной β-агонистами.

Лечение монтелукастом подавляет бронхоспазм как на ранней, так и на поздней стадии, снижая реакцию на антигены. Монтелукаст по сравнению с плацебо уменьшает количество эозинофилов периферической крови у взрослых пациентов и детей. В ходе исследований показано, что прием монтелукаста значительно уменьшает количество эозинофилов в дыхательных путях (по замерам мокроты) и периферической крови и улучшает клинический контроль астмы.

Во время исследований с участием взрослых монтелукаст в дозе 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо продемонстрировал значительное улучшение показателя утреннего ОФВ1 (изменение от исходного на 10,4% и 2,7% соответственно), утренней пиковой скорости выдоха (УПСВ) (изменение от начального на 24,5 л/мин и 3,3 л/мин соответственно) и достоверное уменьшение общего применения β-агонистов (изменение от начального на -26,1% и -4,6% соответственно). Улучшение сообщенных пациентом показателей дневных и ночных симптомов астмы было достоверно лучшим, чем для плацебо.

Исследования при участии взрослых продемонстрировали способность монтелукаста дополнять клинический эффект ингаляционных кортикостероидов (изменение (в%) начального показателя для ингаляционного беклометазона плюс монтелукаст сравнению с беклометазоном соответственно для ОФВ1: 5,43% и 1,04%, применение β-агонистов: 8,70% и 2,64%). По сравнению с ингаляционным беклометазоном (200 мкг 2 раза в сутки, спейсерное устройство), монтелукаст продемонстрировал быстрый начальный ответ, хотя в течение 12-недельного исследования беклометазон приводил к более выраженному среднему терапевтическому эффекту (% изменения исходного показателя для монтелукаста по сравнению с беклометазоном соответственно для ОФВ1: 7,49% и 13,3%, применение β-агониста: -28,28% и -43,89%). Однако по сравнению с беклометазоном у большего числа пациентов, получавших лечение монтелукастом, достигнут подобный клинический ответ (то есть у 50% пациентов, получавших лечение беклометазоном, достигнуто улучшение ОФВ1 примерно на 11% и более по сравнению с исходным, тогда как у 42% пациентов, получавших лечение монтелукастом, достигнут такой же ответ).

Для оценки монтелукаста как средства для симптоматического лечения сезонного аллергического ринита у пациентов в возрасте старше 15 лет с астмой и сопутствующим сезонным аллергическим ринитом было проведено клиническое исследование. В этом исследовании было показано, что монтелукаст в таблетках при приеме в дозе 10 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо демонстрировал статистически значимое улучшение среднедневного показателя симптомов ринита. Среднедневной показатель симптомов ринита является средней величиной, полученной при оценке назальных симптомов в дневное время (средняя заложенность носа, ринорея, чихание, зуд в носу) и в ночное время (средняя заложенность носа при пробуждении, трудности при засыпании и частота ночных пробуждений). По сравнению с применением плацебо были получены значительно лучшие результаты общей оценки лечения аллергического ринита пациентами и врачами. Оценка эффективности такого лечения при астме не была главной целью этого исследования.

В ходе 8-недельного исследования с участием детей в возрасте 6 — 14 лет монтелукаст в дозе 5 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо достоверно улучшал респираторную функцию (изменение от исходного показателя ОФВ1: 8,71% по сравнению с 4,16%, изменение показателя утренней ПСВ: 27,9 л/мин по сравнению с 17,8 л/мин) и снижал частоту применения β-агонистов по необходимости (изменение от исходного показателя на -11,7% по сравнению с +8,2%).

Достоверное уменьшение бронхоспазма, связанного с физической нагрузкой (БФН), было продемонстрировано во время 12-недельного исследования у взрослых (максимальное снижение ОФВ1 22,33% для монтелукаста по сравнению с 32,40% для плацебо, время до восстановления в пределах 5% от начального ОФВ1 44,22 мин по сравнению с 60,64 мин). Этот эффект наблюдался в течение 12-недельного периода исследования. Снижение БФН также было продемонстрировано во время короткого исследования при участии детей в возрасте от 6 до 14 лет (максимальное снижение ОФВ1 18,27% по сравнению с 26,11%; время до восстановления в пределах 5% от начального ОФВ1 17,76 мин по сравнению с 27,98 мин). Эффект в обоих исследованиях был продемонстрирован в конце интервала при приеме 1 раз в сутки.

У пациентов с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте, которые получали текущую терапию ингаляционными и/или пероральными кортикостероидами, лечение монтелукастом по сравнению с плацебо приводило к значительному улучшению контроля астмы (изменение первоначального показателя ОФВ1 составляет 8,55% против -1,74% и изменение от исходного в снижении общего применения β-агониста -27,78% против 2,09%).

Фармакокинетика.

Абсорбция

После приема монтелукаст быстро и практически полностью всасывается. У взрослых при приеме натощак таблеток в дозе 10 мг максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается через 3 часа (Тmax). Средняя биодоступность составляет 64%. Прием обычной пищи не влияет на Cmax в плазме крови и биодоступность таблеток. Безопасность и эффективность были продемонстрированы в ходе исследований в группах, где таблетки 10 мг принимали независимо от приема пищи.

Для таблеток жевательных 5 мг показатель Cmax у взрослых достигался через 2 часа после приема натощак. Средняя биодоступность при пероральном применении составляет 73% и снижается до 63% при приеме стандартной пищей.

Распределение

Более 99% монтелукаста связывается с белками плазмы крови. Объем распределения монтелукаста в стационарной фазе в среднем составляет 8 — 11 л. При исследовании обозначенного радиоизотопом монтелукаста прохождение через гематоэнцефалический барьер было минимальным. Во всех остальных тканях концентрации обозначенного радиоизотопом препарата через 24 часа после приема дозы также оказались минимальными.

Метаболизм

Монтелукаст активно метаболизируется. В ходе исследований с применением терапевтических доз концентрации метаболитов монтелукаста в стационарном состоянии плазмы крови у взрослых и пациентов детского возраста не определяются.

Цитохром Р450 2С8 является основным ферментом в метаболизме монтелукаста. Кроме того, цитохромы CYP 3A4 и 2С9 играют незначительную роль в метаболизме монтелукаста, хотя итраконазол (ингибитор CYP 3А4) не изменял фармакокинетические показатели монтелукаста у здоровых добровольцев, получавших 10 мг монтелукаста в сутки.

Во время исследований in vitro с использованием микросом печени человека доказано, что цитохромы Р450 3А4, 2А 6 и 2С9 участвуют в метаболизме монтелукаста. На основании результатов дальнейших исследований микросом печени человека in vitro показано, что в терапевтических концентрациях монтелукаст не угнетает цитохромы Р450 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6. Участие метаболитов в терапевтическом действии монтелукаста минимальное.

Выведение

Клиренс монтелукаста из плазмы крови здоровых взрослых добровольцев в среднем составляет 45 мл/мин. После приема дозы меченого изотопом монтелукаста 86% выводится с калом в течение 5 дней и менее 0,2% — с мочой. В совокупности с биодоступностью монтелукаста при пероральном назначении этот факт указывает, что его метаболиты почти полностью выводятся с желчью.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Для пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Исследования для пациентов с почечной недостаточностью не проводили. Поскольку монтелукаст и его метаболиты выводятся с желчью, коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью не считается необходимой. Данных о характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет.

При приеме больших доз монтелукаста (которые в 20 и 60 раз превышали дозу, рекомендованную для взрослых) наблюдалось снижение концентрации теофиллина в плазме крови. Этот эффект не наблюдается при приеме рекомендованной дозы 10 мг 1 раз в сутки.