В 1937 г. был открыт первый блокатор H₁-гистаминовых рецепторов (Compalati E. et al., 2007). Первое вещество было слишком токсичным для применения у людей, но оно послужило толчком для открытия и синтеза препаратов этой группы, которые в дальнейшем стали применять для лечения в человеческой популяции.

Антигистаминные препараты для системного применения. Дезлоратадин

Пероральные антигистаминные препараты II поколения являются одними из наиболее широко назначаемых в США и Европе благодаря их эффективности в лечении аллергических заболеваний. Новые антигистаминные препараты длительного действия принимают 1 р/сут, но у многих пациентов с сезонным аллергическим ринитом появляются симптомы снижения клинической активности в конце интервала дозирования. Большинство антигистаминных препаратов демонстрируют пиковый эффект приблизительно через 5–7 ч после перорального приема, а продолжительность их действия варьирует в зависимости от Т_½ (Brunton S.A., 2002).
Дезлоратадин ― антигистаминный препарат II поколения. Это основной метаболит лоратадина, сам по себе является активным, неседативным, периферическим антагонистом H₁–гистаминовых рецепторов. Его назначают в США и Европе для лечения сезонного аллергического ринита, многолетнего аллергического ринита и хронической идиопатической крапивницы. Он имеет быстрое начало действия, эффективен в течение 24 ч (терапевтический эффект наступает в первые часы терапии и продолжается на протяжении всего применения препарата), что позволяет применять его 1 р/сут. В нескольких исследованиях было подтверждено его противоотечное, противовоспалительное действие. Дезлоратадин обычно хорошо переносится. Общая частота нежелательных побочных реакций лишь на несколько процентов превышает таковую в группе плацебо (David Murdoch et al., 2003). Этот препарат обладает очень высоким сродством к H₁-гистаминовым рецепторам и очень низким сродством к H2- и мускариновым рецепторам (Kreutner W. et al., 2000). В отличие от других антигистаминных лекарственных средств, дезлоратадин не имеет клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий с лекарственными средствами, которые ингибируют систему цитохрома P450 или систему транспорта p-гликопротеина (McClellan K. et al., 2001). Дезлоратадин имеет длительный Т_½ — около 27 ч (Gupta S. et al., 2002; Gupta S. et al., 2002). Ранее сообщалось, что дезлоратадин обладает 24-часовой эффективностью у пациентов с SAR (Meltzer E. et al., 2001; Geha R.S. et al., 2001) и у пациентов с хронической идиопатической крапивницей (Ring J. et al., 2001). Эта гипотеза была дополнительно изучена путем анализа данных большого плацебо-контролируемого исследования с диапазоном доз у субъектов с сезонным аллергическим ринитом, которые характеризовали эффективность применения 5 схем дезлоратадина 1 р/сут (2,5–20 мг/сут), рассматривались эффективность препарата в конце 24-часового периода действия, интервал дозирования.

Дезлоратадин и распространенность аллергических заболеваний

Распространенность аллергических заболеваний резко возросла во всем мире (Holgate S.T., 1999). Опрос, проведенный в 2007 г. Всемирной организацией по аллергии (World Allergy Organization — WAO), показал, что распространенность аллергического ринита (АР) была выше 16% в большинстве из 37 стран, представивших данные, и достигла 40% в Украине. В исследуемых 35 странах частота аллергической БА варьировала в пределах 6–15%, что также являлось диапазоном распространенности атопического дерматита, зарегистрированной в 30 странах (Compalati E. et al., 2007).
Симптомы аллергии: заложенность носа; зуд в носу; ринорея; чихание; горящие, слезящиеся глаза; зуд кожи, что часто ухудшает качество и продолжительность сна, производительность труда/учебы, снижается способность к обучению и концентрации внимания, а также значительно снижается качество жизни (Engin B. et al., 2008). Аллергический воспалительный ответ состоит из сложной сети клеточных событий, в которых гистамин играет решающую роль. Многие из воспалительных и иммуномодулирующих эффектов гистамина опосредуются через H₁-рецептор (Schneider E. et al., 2002; Akdis C.A. et al., 2003). Поэтому антагонисты H₁-гистаминовых рецепторов часто рекомендуют в качестве терапии первой линии при состояниях, связанных с активацией аллергического воспаления (Bousquet J. et al., 2008).

Дезлоратадин в исследованиях

Пероральные антигистаминные препараты II поколения, такие как дезлоратадин, фексофенадин и левоцетиризин, быстро уменьшают выраженность носовых симптомов, связанных с АР (ринорея, чихание/зуд), и глазных симптомов (слезотечение, зуд, покраснение), а также дерматологических симптомов хронической крапивницы (волдыри, зуд) (Berger W.E. et al., 2005). Препараты этой группы могут также ингибировать действие других медиаторов тучных клеток и базофилов, которые вызывают заложенность носа и воспаление слизистой оболочки носа (Dykewicz M.S. et al., 1998).
В результате исследований in vitro было установлено, что дезлоратадин ингибирует медиаторы (химические вещества), участвующие в аллергических реакциях как на ранней, так и на поздней стадии (Berger W.E. et al., 2005). Было также выявлено, что дезлоратадин улучшает носовое дыхание у пациентов с аллергическим ринитом (Canonica G.W. et al., 2007). Доказана способность дезлоратадина в предотвращении высвобождения цитокинов, хемокинов и молекул клеточной адгезии, связанных с поздней фазой аллергической реакции (Berger W.E. et al., 2002).
Цель обсервационного исследования заключалась в оценке эффективности дезлоратадина в уменьшении выраженности симптомов аллергии со стороны носа, глаз и кожи; также оценивался профиль побочных реакций препарата и определялась степень удовлетворенности терапией дезлоратадином в реальных условиях как врачами, так и пациентами.
В результате исследования было установлено, что АР был наиболее частым диагнозом, отмечаемым у 59,0% субъектов. Около 40% пациентов ранее получали лечение другими антигистаминными препаратами, системными/местными глюкокортикостероидами или бета-симпатомиметиками. Во время исследования немного более ½ пациентов принимали сопутствующие лекарства; 263 (53,0%) из них применяли интраназальные стероиды. Значительное снижение показателей тяжести заболевания наблюдалось во всех подгруппах симптомов (р<0,001). Эффективность дезлоратадина оценили как отличную или хорошую 90,2% врачей и 88,6% пациентов; 82,5% врачей и 80,9% пациентов считали его более эффективным, чем предыдущая терапия. Переносимость дезлоратадина была оценена как отличная или хорошая 97,0% врачей и пациентов. У 31 пациента (3,2%) были зафиксированы побочные явления (Elisa Villa et al., 2012).
При АР сообщалось о циркадном ритме симптомов заболевания, и в результате некоторых исследований было установлено, что время дозирования антигистаминных препаратов имеет важное значение для оптимизации уменьшения выраженности симптомов при этом заболевании. В некоторых исследованиях симптомы АР показали циркадный ритм, причем утренние симптомы были наиболее выражены у большинства пациентов (Nathan R.A. et al., 1997).
В результате некоторых исследований также были подтверждены циркадные различия в эффективности некоторых антигистаминных препаратов при кожных реакциях, вызванных гистамином (Reinberg A. et al., 1984).
Антигистаминные препараты являются важными препаратами при симптоматическом лечении АР. Следует ожидать, что эффект антигистамина лучше всего выражен до (максимально близко к С_max) или вскоре после достижения С_max в сыворотке крови. Если это также совпадает с пиком симптомов аллергии, следует ожидать оптимального эффекта лечения. У дезлоратадина довольно длительный Т_½ ― 27 ч, а время достижения С_max в сыворотке крови ― около 3 ч (Affrime M. et al., 2002). Можно предположить, что вечернее дозирование этого препарата обеспечит лучшее уменьшение выраженности симптомов, чем утреннее дозирование при пиковых утренних симптомах.
Поэтому целью одного из исследований было изучение эффективности утреннего и вечернего приема антигистаминного препарата дезлоратадина в разные моменты времени в течение дня и оценить, влияет ли время приема дезлоратадина на эффективность лечения при сезонном АР.
Это было рандомизированное, многоцентровое исследование, которое проводилось в течение 2 нед, в период цветение березы (аллерген — пыльца, которая образуется при цветении). В нем приняли участие 81 медицинский центр в странах Северной Европы.
Это исследование было рандомизированным, но без контроля плацебо. Поскольку оно представляло собой сравнение двух разных времен дозирования одного и того же препарата, плацебо контроль был излишним. Исследование не было слепым, поскольку нет оснований полагать, что ни у пациентов, ни у врачей не должно быть предвзятого мнения относительно времени дозирования. Чтобы скрыть такое исследование, пациентам необходимо принимать исследуемый препарат из разных коробок утром и вечером. Однако этот метод не использовался, так как это может усложнить исследование и ухудшить соблюдение пациентом режима лечения.
Итак, пациенты в возрасте ≥18 лет с сезонным АР получали дезлоратадин по 5 мг перорально 1 р/сут утром (группа AM, время приема 7:00–9:00) или вечером (группа PM, 19:00–21:00) в течение 2 нед. Ринорея, заложенность носа, чихание и симптомы со стороны глаз отмечались утром и вечером. Была использована наибольшая ранговая сумма (самое эффективное влияние препарата) Вилкоксона (Wilcoxon rank-sum test) и двусторонний тест ANOVA (использует две независимые переменные).
У многих пациентов наблюдаются циркадные вариации симптомов АР. Пик симптомов может быть в разные моменты времени, это индивидуально для каждого пациента. Индивидуальное время приема лекарств может существенно уменьшить выраженность симптомов заболевания. Дезлоратадин, однако, по-видимому, не демонстрирует циркадных изменений в действии.
В период исследования циркадный ритм был зафиксирован для большинства симптомов АР на исходном уровне терапии, будучи наиболее сильными в дневное время, возможно, из-за длительного пребывания на улице (аллерген — пыльца березы в период ее цветения). Это циркадное изменение менее заметно после симптоматического лечения дезлоратадином. Не выявлено статистически значимых различий в эффективности, вводили ли дезлоратадин утром или вечером. Поэтому это дает возможность пациентам выбирать более удобное для них время приема препарата (Rolf Haye et al., 2005).

Выводы. Дезлоратадин ― антигистаминный препарат II поколения

Дезлоратадин представляет собой неседативный Н₁-антигистаминный препарат II поколения, который впервые стал доступен для лечения АР в 2001 г.; в настоящее время он одобрен для симптоматического лечения АР независимо от продолжительности (периодической/постоянной) или сезонности (сезонной/постоянной) симптомов (Holgate S.T., 1999).
В 2004–2009 гг. была собрана и опубликована информация об исследованиях, касающихся применения дезлоратадина и его клинической эффективности при аллергических респираторных заболеваниях. Результаты применения дезлоратадина в клинических исследованиях хорошо известны как при персистирующем (частый, постоянный), так и сезонном АР: препарат продемонстрировал свою эффективность в уменьшении выраженности назальных и глазных симптомов и улучшении носового дыхания и общих симптомов со стороны дыхательной системы, также относящихся к сопутствующему астматическому состоянию (Elisa Villa et al., 2012).
В соответствии с рекомендациями ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) антигистаминные препараты II поколения являются краеугольным камнем фармакологической терапии АР. Дезлоратадин эффективно облегчает тяжесть течения аллергического ринита, любых его видов (Bachert C., 2007).

Дезлоратадин сироп 0,5 мг/мл банка 60 мл №1