Фармакодинамика.

Механизм действия

Пиперациллин, полусинтетический антибиотик широкого спектра действия пенициллинового ряда, подавляет активность бактерий путем ингибирования формирования клеточной перегородки и синтеза клеточной стенки.

Тазобактам, β-лактам, структурно схожий с пенициллинами, является ингибитором многих β-лактамаз, которые обычно вызывают устойчивость к пенициллинам и цефалоспоринам, но он не подавляет ферменты AmpC или металло-β-лактамазы. Тазобактам расширяет антибактериальный спектр пиперациллина, включая много бактерий, продуцирующих β-лактамазу, которые имеют устойчивость к самому пиперациллину.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое соотношение

Время, в течение которого концентрация в плазме крови превышает его минимальную ингибирующую (% T> МИK) считается основным фактором, определяющим фармакодинамическом эффективность пиперациллина.

Механизм устойчивости

Существует два механизма устойчивости к Ауротаз-Р, а именно:

инактивация пиперациллинового компонента β-лактамаз, не ингибированными тазобактамом: β-лактамазы молекулярных классов В, С и D. Кроме того, тазобактам не защищает от β-лактамаз широкого спектра действия (ESBLs) молекулярных классов А и D;
модификация пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), которая приводит к снижению сродства пиперациллина с молекулярной мишенью в бактерии.

Кроме того, изменение проницаемости бактериальной мембраны, так же, как экспрессия многоканальных эффлюксных насосов, может вызвать или способствовать резистентности бактерий к Ауротаз-Р, особенно грамотрицательных бактерий.

Предельные значения

EUCAST (Европейский комитет по тестированию антимикробной чувствительности), установил клинические предельные значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для пиперациллина/тазобактама (2009–12–02, v1). С целью тестирования антимикробной чувствительности установлена концентрация тазобактама в 4 мг/л.

Чувствительность streptococci предполагается, исходя из чувствительности к пенициллину.

Чувствительность staphylococci предполагается, исходя из чувствительности к оксациллину.

Чувствительность

Распространение приобретенной резистентности избранных штаммов может отличаться в зависимости от географического положения и времени для отдельных видов, поэтому желательно иметь локальную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости, если локальное распространение резистентности ставит под сомнение целесообразность использования лекарственного средства для лечения по крайней мере некоторых типов инфекций, следует обратиться к эксперту.

Фармакокинетика.

Адсорбция

Максимальная концентрация пиперациллина и тазобактама после внутривенного введения (в течение более 30 минут) в дозе 4,5 г составляет 298 мкг/мл и 34 мкг/мл соответственно.

Распределение

Как пиперациллин, так и тазобактам примерно на 30% связываются с белками плазмы крови. Связывание с белками пиперациллина и тазобактама не зависит от присутствия других соединений. Связывание с белками метаболитов тазобактама незначительно.

Пиперациллин и тазобактам свободно распространяются в тканях и жидкостях организма, в частности в интерстициальной жидкости, желчном пузыре, легких, желчи и костях. Концентрация в тканях в целом составляет от 50% до 100% по сравнению с плазменной. Как и в случае приема других препаратов из группы пенициллина, распределение препарата в цереброспинальной жидкости низкое при условии, что у пациентов нет воспаления оболочек мозга.

Биотрансформация

Пиперациллин метаболизируется до дезэтилового метаболита, который проявляет незначительную микробиологическую активность. Тазобактам метаболизируется до микробиологически неактивного единого метаболита.

Выведение

Пиперациллин и тазобактам выводятся почками с помощью клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Пиперациллин выводится быстро в неизмененном виде, 68% принятой дозы выводится с мочой. Тазобактам и его метаболит выводятся в основном почками, при этом 80% принятой дозы в неизмененном виде, а остаток — в виде единого метаболита. Пиперациллин, тазобактам и дезэтилпиперациллин также секретируются в желчь. После однократного или многократного приема пиперациллина/тазобактама здоровым добровольцам период полувыведения составлял от 0,7 до 1,2 часа. Доза и продолжительность инфузии не влияли на этот показатель. Период полувыведения как пиперациллина, так и тазобактама рос в случае снижения почечного клиренса. Введение тазобактама значительно не влияло на фармакокинетику пиперациллина. Пиперациллин уменьшает показатель выведения тазобактама.

Особые популяции пациентов.

Период полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличиваются примерно на 25% и 18% соответственно у пациентов с циррозом печени по сравнению со здоровыми людьми.

Период полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличивается при снижении клиренса креатинина. При уровне клиренса креатинина ниже 20 мл/мин наблюдается увеличение периода полувыведения в 2 раза для пиперациллина и в 4 раза для тазобактама по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Путем гемодиализа выводится от 30% до 50% пиперациллина/тазобактама, а также дополнительно 5% тазобактама выводится в виде метаболита. В результате перитонеального диализа выводит примерно 6% и 21% дозы пиперациллина и тазобактама соответственно, в том числе до 18% дозы тазобактама выводится в виде метаболита.

Педиатрическая популяция

При исследовании фармакокинетики в данной возрастной группе приблизительный показатель клиренса у пациентов в возрасте от 9 месяцев до 12 лет сравнивали с показателем у взрослых. Средний показатель для возрастной группы (среднее отклонение) составил 5,64 (0,34) мл/мин/кг. Примерный клиренс пиперациллина для пациентов в возрасте от 2 до 9 месяцев составил 80% от этого значения. Средний для возрастной группы объем распределения пиперациллина (среднее отклонение) составил 0,243 (0,011) л/кг и не зависел от возраста.

Пациенты пожилого возраста

Средний показатель периода полувыведения пиперациллина и тазобактама у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми людьми, был длиннее на 32% и 55% соответственно. Эта разница, вероятно, вызвана возрастными изменениями в клиренсе креатинина.

Раса

Разница между фармакокинетикой пиперациллина и тазобактама у азиатских (n = 9) и европейских (n = 9) здоровых добровольцев, которым вводили разовую дозу 4,5 г, замечена не была.