фармакодинамика. Механизм действия. Лираглутид является аналогом глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) с последовательностью аминокислот, на 97% гомологичной человеческому ГПП-1, который связывается с ГПП-1-рецепторами и активирует их. ГПП-1-рецептор является мишенью для нативного ГПП-1 (гормона инкретина, секретирующегося эндогенно), который потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы. В отличие от нативного ГПП-1, фармакокинетика и фармакодинамика лираглутида у людей дает возможность вводить его 1 раз в сутки. Пролонгированное действие введенного п/к лираглутида обусловлено тремя механизмами: самоассоциацией, которая замедляет всасывание, связыванием с альбумином крови и повышенной устойчивостью к действию ферментов дипептидилпептидазы IV (ДПП-IV) и нейтральной эндопептидазы (НЭП), что проявляется в продолжительном Т_½ препарата из плазмы крови.
Действие лираглутида опосредовано специфическим взаимодействием с ГПП-1-рецепторами, что приводит к повышению уровня цАМФ. Лираглутид стимулирует секрецию инсулина в зависимости от уровня глюкозы и одновременно снижает неадекватно высокую секрецию глюкагона также в зависимости от уровня глюкозы в крови. Так, при высокой концентрации глюкозы в крови секреция инсулина повышается, а глюкагона — снижается. Наоборот, при гипогликемии лираглутид снижает секрецию инсулина, но не влияет на секрецию глюкагона. Механизм снижения уровня глюкозы в крови включает также незначительное замедление опорожнения желудка. Лираглутид уменьшает массу тела и массу жира за счет снижения ощущения голода и потребления энергии.
Эффекты, обусловленные фармакодинамикой препарата. Лираглутид действует в течение 24 ч и улучшает контроль гликемии путем снижения уровня глюкозы в крови натощак и после еды у пациентов с сахарным диабетом II типа.
Глюкозозависимая секреция инсулина. Лираглутид повышает секрецию инсулина при повышении концентрации глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом II типа после однократного введения лираглутида интенсивность повышения концентрации инсулина в крови при этапной инфузии глюкозы была такой же, как у здоровых добровольцев.
Клиническая эффективность. Для оценки эффектов влияния препарата Виктоза на контроль уровня гликемии проведено 5 двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследований. Лечение препаратом Виктоза способствовало клинически и статистически достоверной по сравнению с плацебо нормализации уровня гликозилированного гемоглобина A1c (HbA1c), концентрации глюкозы в плазме крови натощак и после еды.
Эти исследования проведены при участии 3978 пациентов с сахарным диабетом II типа (2501 пациент получали препарат Виктоза), 53,7% мужчин, 46,3% женщин, возраст 797 пациентов (508 получали препарат Виктоза) составлял ≥65 лет, а 113 пациентов (66 получали препарат Виктоза) — ≥75 лет.
Кроме того, дополнительно проведено открытое рандомизированное контролируемое исследование, в котором сравнивали эффективность препарата Виктоза и эксенатида.
В 52-недельном клиническом исследовании дополнительное введение инсулина детемир больным, не достигшим целевого уровня контроля гликемии при лечении препаратом Виктоза 1,8 мг и метформином, способствовало снижению уровня HbA1c на 0,54% от уровня до начала лечения. У больных, получавших препарат Виктоза 1,8 мг и метформин, снижение составило 0,20%. При этом уменьшение массы тела сохранялось.
Контроль гликемии. Лечение на протяжении 26 нед препаратом Виктоза в сочетании с метформином, глимепиридом или метформином + розиглитазоном дало возможность достичь статистически достоверного (р<0,0001) и стабильного снижения концентрации HbA1c по сравнению с плацебо (табл. 1 и 2).
Таблица 1
Результаты двух 26-недельных исследований. Виктоза в комбинации с метформином и Виктоза в комбинации с глимепиридом

Комбинированная терапия с метформином	1,8 мг лираглутида + метформин³	1,2 мг лираглутида + метформин³	Плацебо + метформин³	Глимепирид² +метформин³
N	242	240	121	242
Средний HbA1c,%
Исходный уровень	8,4	8,3	8,4	8,4
Изменение исходного уровня	–1,00	–0,97	0,09	–0,98
Больные, у которых достигнут HbA1c <7%,%
Все больные	42,4	35,3	10,8	36,3
Предыдущая монотерапия пероральными сахароснижающими средствами	66,3	52,8	22,5	56,0
Средняя масса тела, кг
Исходный уровень	88,0	88,5	91,0	89,0
Изменение исходного уровня	–2,79	–2,58	–1,51	0,95
Комбинированная терапия с глимепиридом	1,8 мг лираглутида + глимепирид²	1,2 мг лираглутида + глимепирид²	Плацебо + глимепирид²	Розиглитазон¹ + глимепирид²
N	234	228	114	231
Средний HbA1c,%
Исходный уровень	8,5	8,5	8,4	8,4
Изменение исходного уровня	–1,13	–1,08	0,23	–0,44
Больные, у которых достигнут HbA1c <7%,%
Все больные	41,6	34,5	7,5	21,9
Предыдущая монотерапия пероральными сахароснижающими средствами	55,9	57,4	11,8	36,1
Средняя масса тела, кг
Исходный уровень	83,0	80,0	81,9	80,6
Изменение исходного уровня	–0,23	0,32	–0,10	2,11

¹Розиглитазон 4 мг/сут; ²глимепирид 4 мг/сут; ³метформин 2000 мг/сут.
Таблица 2
Результаты двух 26-недельных исследований. Виктоза в комбинации с метформином + розиглитазон и Виктоза в комбинации с глимепиридом + метформин

Комбинированная терапия метформином + розиглитазон	1,8 мг лираглутида + метформин² + розиглитазон³	1,2 мг лираглутида + метформин² + розиглитазон³	Плацебо + метформин² + розиглитазон³	Нет данных
N	178	177	175
Средний HbA1c,%
Исходный уровень	8,56	8,48	8,42
Изменения исходного уровня	–1,48	–1,48	–0,54
Больные, у которых достигнут HbA1c <7%,%
Все больные	53,7	57,5	28,1
Предыдущая монотерапия пероральными сахароснижающими средствами
Средняя масса тела, кг
Исходный уровень	94,9	95,3	98,5
Изменения исходного уровня	–2,02	–1,02	0,60
Комбинированная терапия метформином + глимепирид	1,8 мг лираглутида + метформин² + глимепирид⁴	Нет данных	Плацебо + метформин² + глимепирид⁴	Инсулин гларгин¹ + метформин² + глимепирид⁴
N	230		114	232
Средний HbA1c,%
Исходный уровень	8,3		8,3	8,1
Изменения исходного уровня	–1,33		–0,24	–1,09
Больные, у которых достигнут HbA1c <7%,%
Все больные	53,1		15,3	45,8
Предыдущая монотерапия пероральными сахароснижающими средствами
Средняя масса тела, кг
Исходный уровень	85,8		85,4	85,2
Изменения исходного уровня	–1,81		–0,42	1,62

¹Больному известно, что он применяет инсулин гларгин, доза определяется согласно рекомендациям инструкции, приведенной ниже. Исследователь должен научить больного подбирать дозы.
Инструкция по подбору дозы инсулина гларгин

Самоопределение концентрации глюкозы в плазме крови натощак, ммоль/л	Повышение дозы инсулина гларгина, МЕ
<5,5 (<100 мг/100 мл) целевой уровень	Нет необходимости
>5,5 и <6,7 (>100 и <120 мг/100 мл)	0–2^a
≥6,7 (≥120 мг/100 мл)	2

^aВ соответствии с индивидуальными рекомендациями исследователя во время предыдущего визита (например в зависимости от возникновения у больного случаев гипогликемии).
²Метформин 2000 мг/сут; ³розиглитазон 4 мг 2 раза в сутки; ⁴глимепирид 4 мг/сут.
При монотерапии препаратом Виктоза пациентов, у которых до лечения уровень HbA1c составлял >9,5%, отмечено его среднее снижение на 2,1%, а при комбинированном лечении — на 1,1–2,5%.
Доля пациентов, у которых снизился уровень HbA1c. Монотерапия препаратом Виктоза приводила к статистически достоверно (р≤0,0007) большей (по сравнению с лечением глимепиридом) части пациентов, у которых после 52 нед лечения уровень HbA1c достиг <7%. При лечении на протяжении 26 нед препаратом Виктоза в сочетании с метформином, сульфонилмочевиной или с метформином и тиазолидиндионом отмечена статистически достоверно (р≤0,0001) большая доля пациентов, у которых уровень HbA1c составил ≤6,5% по сравнению с монотерапией этими препаратами.
В ходе всех 26-недельных комбинированных исследований у большего числа пациентов достигнут уровень HbA1c <7% при применении препарата Виктоза в качестве дополнительной, а не заместительной терапии.
Уровень глюкозы в плазме крови натощак. Лечение препаратом Виктоза или его комбинацией с одним или двумя пероральными антидиабетическими препаратами приводило к снижению уровня глюкозы в плазме крови натощак на 13–43,5 мг/дл (0,72–2,42 ммоль/л). Такое снижение отмечают на протяжении первых 2 нед лечения.
Уровень глюкозы в плазме крови после еды. Препарат Виктоза снижает уровень глюкозы в плазме крови после всех 3-дневных приемов пищи на 31–49 мг/дл (1,68–2,71 ммоль/л).
Функция β-клеток. В результате клинических исследований препарата Виктоза на основании данных, полученных с помощью оценки гомеостаза модели функции β-клеток (НОМА-В — homeostasis model assessment for beta-cell function), и значений соотношения проинсулин/инсулин сделан вывод об улучшении функционального состояния β-клеток. После лечения препаратом Виктоза на протяжении 52 нед в группе пациентов с сахарным диабетом II типа (n=29) отмечено улучшение первой и второй фаз секреции инсулина.
Масса тела. Монотерапия препаратом Виктоза на протяжении 52 нед приводила к продолжительному уменьшению массы тела.
За период лечения препаратом Виктоза в сочетании с метформином, метформином и глимепиридом или метформином и розиглитазоном у пациентов стабильно уменьшалась масса тела на 1,0–2,8 кг.
Более выраженное уменьшение массы тела выявляли у пациентов с высокими значениями индекса массы тела до начала лечения.
Уменьшение массы тела при лечении препаратом Виктоза отмечали у пациентов независимо от жалоб на тошноту.
Лечение лираглутидом в комбинации с метформином уменьшает массу висцелярной жировой ткани на 13–17%.
АД. На протяжении исследования препарат Виктоза снижал систолическое АД от начальных показателей в среднем 2,3–6,7 мм рт. ст. По сравнению с активными препаратами сравнения это снижение составляло 1,9–4, 5 мм рт. ст. Снижение систолического АД предшествовало уменьшению массы тела.
Другие клинические данные. В открытом исследовании сравнивали эффективность и безопасность препаратов Виктоза (1,2 и 1,8 мг) и ситаглиптина (ингибитора ДПП-IV) при лечении больных, у которых не достигнут надлежащий контроль гликемии с помощью метформина (средний уровень HbA1c = 8,5%). После 26 нед лечения обе дозы Виктозы статистически достоверно более эффективно снижали концентрацию HbA1c (–1,24 и –1,50%), чем ситаглиптин (0,90%, р<0,0001). У больных, которые принимали препарат Виктоза, отмечено более значительное уменьшение массы тела (–2,9 и –3,4 кг), чем при лечении ситаглиптином (–1,0, р<0,0001). Однако временная тошнота чаще отмечена у больных, получавших Виктозу (20,8 и 27,1%) по сравнению с ситаглиптином (4,6%). Более значимое снижение уровня HbA1c, которое отмечено через 26 нед лечения препаратом Виктоза (1,2 и 1,8 мг) , сохранялось и после 52 нед (–1,29 и –1,51%) по сравнению с ситаглиптином (–0,88%, р<0,0001). Перевод больных после 52 нед лечения ситаглиптином на лечение препаратом Виктоза (1,2 и 1,8 мг) способствовал дальнейшему статистически достоверному снижению концентрации HbA1c, которое на 78-й неделе составило –0,24 и –0,45% (95% ДИ: –0,41...–0,07% и –0,67...–0,23%), при этом отсутствовала формальная контрольная группа.
В открытом исследовании с участием больных, у которых не достигнут надлежащий контроль гликемии при лечении метформином и/или сульфонилмочевиной (средний уровень HbA1c=8,3%), сравнивали эффективность и безопасность введения препарата Виктоза 1,8 мг (1 раз в сутки) с введением эксенатида 10 мкг (2 раза в сутки). После 26 нед лечения препарат Виктоза статистически достоверно более эффективно снижал концентрацию HbA1c (–1,12%), чем эксенатид (–0,79%), расчетное различие между группами составило –0,33% (95% ДИ: –0,47...–0,18%). Количество больных, у которых концентрация HbA1c составила <7%, было достоверно больше среди получавших препарат Виктоза (54,2%) по сравнению с эксенатидом (43,4%, р=0,0015). При обоих методах лечения масса тела больных уменьшилась в среднем на 3 кг. Перевод больных после 26 нед лечения эксенатидом на лечение препаратом Виктоза способствовал дополнительному и статистически достоверному снижению уровня HbA1c, которое на 40-й неделе составило –0,32% (95% ДИ: –0,41...–0,24%). В этом исследовании также отсутствовала формальная контрольная группа. В течение 26 нед лечения лираглутидом среди 235 больных отмечено 12 серьезных осложнений (5,1%), а при лечении эксенатидом — 6 серьезных осложнений (2,6%) среди 232 больных. Не выявлено устойчивой зависимости этих осложнений с поражением систем органов.
Фармакокинетика. Абсорбция. После п/к введения лираглутид абсорбируется медленно, C_max достигается через 8–12 ч. После п/к введения однократной дозы 0,6 мг лираглутида C_max составляла 9,4 нмоль/л. После введения 1,8 мг лираглутида его средняя равновесная концентрация AUC_t_/24 достигала около 34 нмоль/л. Экспозиция лираглутида увеличивалась пропорционально дозе. У одного и того же пациента коэффициент вариации значения AUC после однократного введения лираглутида составлял 11%.
Абсолютная биодоступность лираглутида после п/к введения составляет около 55%.
Распределение. Видимый объем распределения после п/к введения составляет 11–17 л. Средний объем распределения после в/в введения лираглутида — 0,07 л/кг. Лираглутид экстенсивно связывается с белками плазмы крови (>98%).
Метаболизм. На протяжении 24 ч после однократного введения дозы радиоактивно меченного [³H]-лираглутида здоровым добровольцам основным компонентом в плазме крови был неизмененный лираглутид. В плазме крови выявлены в незначительном количестве 2 метаболита (≤9 и ≤5% общей экспозиции радиоактивности плазмы крови). Лираглутид метаболизируется теми же путями, что и большие белки. Специального органа, в котором осуществляется основной путь элиминации, не выявлено.
Элиминация. После введения дозы [³H]-лираглутида в моче и кале не выявлено неизмененного лираглутида. Только небольшая часть контролируемой радиоактивности, которая экскретируется в виде метаболитов, связанных с лираглутидом, определена в моче (6%) и кале (5%). Радиоактивность с мочой и калом в основном экскретируется на протяжении первых 6–8 сут в виде 3 метаболитов в незначительном количестве соответственно.
После однократного п/к введения лираглутида среднее значение клиренса составляет около 1,2 л/ч, продолжительность Т_½ — около 13 ч.
Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. На основании данных исследования фармакокинетики у здоровых добровольцев и фармакокинетического анализа группы пациентов в возрасте 18–80 лет сделан вывод, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику лираглутида.
Пол. На основании данных фармакокинетического анализа популяции пациентов мужского и женского пола, а также фармакокинетического исследования у здоровых добровольцев сделан вывод, что пол не оказывает существенного клинического влияния на фармакокинетику лираглутида.
Этническое происхождение. На основании данных фармакокинетического анализа группы пациентов европеоидной, монголоидной и негроидной рас сделан вывод, что этническое происхождение не оказывает любого существенного клинического влияния на фармакокинетику лираглутида.
Ожирение. По данным фармакокинетического анализа популяции, величина индекса массы тела не оказывает существенного влияния на фармакокинетику лираглутида.
Нарушение функции печени. Фармакокинетику лираглутида изучали у пациентов с разной степенью нарушений функции печени в ходе исследования применения однократной дозы. Выявлено, что у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени экспозиция лираглутида снижалась на 13–23% по сравнению со здоровыми добровольцами.
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (>9 баллов по классификации Чайлд-Пью) экспозиция была значительно ниже (44%).
Нарушение функции почек. Экспозиция лираглутида снижена у пациентов с нарушениями функции почек по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с легкими нарушениями (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) она снижалась на 33%, с нарушениями умеренной тяжести (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) — на 14%, с тяжелыми нарушениями (клиренс креатинина <30 мл/мин) — на 27%, а на терминальных стадиях заболеваний почек, которые требуют проведения диализа, — на 28%.
Доклинические данные по безопасности. Доклинические данные, полученные на базе традиционных исследований по фармакологии безопасности, токсичности многократных доз препарата или генотоксичности, не свидетельствуют об особом риске для человека.
Нелетальные опухоли С-клеток щитовидной железы выявлены у крыс и мышей в ходе 2-летних исследований канцерогенности. У крыс не выявлено повышения частоты возникновения или тяжести неблагоприятных эффектов (NOAEL — no observed adverse effect level). У обезьян, получавших лечение на протяжении 20 мес, таких опухолей не выявлено. Опухоли у грызунов обусловлены негенотоксическим специфическим ГПП-1-рецептор-опосредованным механизмом, к которому частично чувствительны грызуны. Значимость этого механизма у людей достаточно низкая, но не может быть полностью исключена. Развития других опухолей при лечении препаратом Виктоза не выявлено.
В ходе экспериментов на животных не установлено прямого негативного влияния на фертильность, однако при введении максимальных доз отмечали незначительное повышение ранней эмбриональной смертности. Введение препарата Виктоза в середине периода беременности вызывало уменьшение массы тела матери, замедление роста плода с невыясненным влиянием на развитие ребер у крыс и скелета у кроликов. При введении препарата Виктоза отмечено замедление роста новорожденных крыс, который сохраняется в период отлучения от кормления молоком в группе приема в высокой дозе. Остается невыясненным, замедление роста новорожденных крыс обусловлено снижением потребления ими молока в результате прямого влияния ГПП-1 или уменьшением количества молока у матери вследствие снижения калорийности потребляемой пищи.