уничтожение остатков неиспользованного препарата необходимо проводить в соответствии с национальными требованиями. На шприцы без устройства для безопасного введения не следует надевать колпачок на уже использованную иглу. Использованные шприцы складывают в контейнер с прочными стенками и держат его в недоступном для детей месте. Заполненный контейнер уничтожают в соответствии с национальными требованиями. Запрещается выбрасывать использованные шприцы в мусорное ведро.
Шприцы с устройством для безопасного введения: защитное устройство предотвращает возможность нанесения ранений после использования, поэтому не требуются особые меры утилизации. Шприцы с устройством для безопасного введения уничтожают в соответствии с национальными требованиями.
Не следует назначать ТеваГрастим для повышения дозировки цитотоксической химиотерапии сверх установленных пределов.
Не следует назначать ТеваГрастим пациентам с тяжелой формой врожденной нейтропении (синдром Костмана) с цитогенетическими нарушениями.
Больные со злокачественными миелоидными опухолями
Рост злокачественных клеток. Филграстим может вызывать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут отмечать и для некоторых немиелоидных клеток in vitro.
Безопасность и эффективность применения филграстима у больных с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены. ТеваГрастим не рекомендуется к применению при этих заболеваниях. Особое внимание должно уделяться дифференциальной диагностике между бластным кризом хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.
Безопасность и эффективность применения филграстима у больных со вторичным острым миелолейкозом исследованы недостаточно, поэтому назначать им лекарственное средство ТеваГрастим следует с осторожностью.
Не установлены безопасность и эффективность применения филграстима при de novo остром миелолейкозе у больных в возрасте младше 55 лет, в случае прогностически благоприятных цитогенетических факторов (t (8;21), t (15;17) и inv (16)).
Другие меры безопасности. Больным с сопутствующими костной патологией и остеопорозом, получающим непрерывное лечение препаратом ТеваГрастим в течение более 6 мес, показан контроль плотности костного вещества.
Сообщалось о редких нежелательные реакциях со стороны легких, в частности интерстициальной пневмонии, при применении Г-КСФ. Риск может быть выше у пациентов, у которых недавно отмечали легочные инфильтраты или пневмонию. При лечении филграстимом возможно развитие респираторного дистресс-синдрома взрослых, первыми признаками которого могут быть кашель, лихорадка и одышка, в сочетании с легочными инфильтратами, которые выявляются рентгенологически, и нарушение функции дыхания. В этом случае следует отменить ТеваГрастим и назначить необходимое лечение.
Синдром повышенной проницаемости капилляров. Сообщалось о случаях синдрома повышенной проницаемости капилляров после применения Г-КСФ, это состояние сопровождалось артериальной гипотензией, гипоальбуминемией, отеком и сгущением крови. Состояние пациентов, у которых выявлены признаки синдрома повышенной проницаемости капилляров, необходимо тщательно контролировать и обеспечить им стандартное симптоматическое лечение, которое может включать интенсивную терапию.
Онкологические больные
Лейкоцитоз. У менее 5% больных, получавших ТеваГрастим в дозах >0,3 МЕ (3 мкг/кг/сут), число лейкоцитов увеличивалось до 100·10⁹/л и более. Каких-либо побочных явлений, которые непосредственно были связаны с таким лейкоцитозом, не описано. Учитывая возможный риск, связанный с высоким лейкоцитозом, во время лечения ТеваГрастимом следует регулярно контролировать количество лейкоцитов. Если количество лейкоцитов после прохождения лечения превысит ожидаемый минимум 50·10⁹/л, препарат ТеваГрастим следует немедленно отменить. Однако если филграстим применяется для мобилизации ПСКК, препарат отменяют или снижают дозу при превышении количества лейкоцитов 70·10⁹/л.
Риск, связанный с высокодозовой химиотерапией. Особую осторожность следует соблюдать при лечении больных, получающих высокодозовую химиотерапию, поскольку в этих случаях результативность лечения не установлена, в то время как повышенные дозы химиопрепаратов проявляли более выраженную токсичность, приводя к развитию сердечных, легочных, неврологических и дерматологических реакций.
Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Вследствие возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например полные дозы в соответствии со схемами) больной может подвергаться более высокому риску развития тромбоцитопении и анемии, поэтому рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и гематокрит. С особой осторожностью следует применять однокомпонентные или комбинированные химиотерапевтические схемы, которые могут вызвать тяжелую тромбоцитопению.
Применение ПСКК, мобилизованных с помощью филграстима, уменьшает выраженность и длительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.
Другие меры безопасности. Действие филграстима у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучали. Препарат увеличивает количество нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки — предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных с незначительным количеством клеток-предшественников (например которые подвергались интенсивной лучевой терапии или химиотерапии, а также при опухолевой инфильтрации костного мозга) степень увеличения количества нейтрофилов может быть снижена.
Сообщалось о развитии реакции «трансплантат против хозяина» с летальным исходом у больных, применявших Г-КСФ, после аллогенной трансплантации костного мозга.
Сообщалось о повышенной гемопоэтической активности костного мозга в ответ на лечение Г-КСФ, которая проявлялась во временно положительных результатах сканирования костей. Это следует учитывать при интерпретации результатов сканирования костей.
Больные, которые проходят мобилизацию ПСКК
Мобилизация. Проспективное рандомизированное сравнение двух рекомендуемых методов мобилизации (только филграстим или в комбинации с миелосупрессивной терапией) на одной и той же популяции больных не проводилось. Индивидуальные особенности больных в разных исследованиях и степень расхождения результатов лабораторного определения количества CD34+-клеток затрудняют непосредственное сравнение результатов этих исследований. Поэтому оптимальный метод рекомендовать трудно. Выбор метода мобилизации следует проводить в зависимости от цели лечения этого больного.
До назначения цитотоксических средств. У больных, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточной активации ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (2,0·10⁶ CD34+-клеток/кг) или ускорения нормализации количества тромбоцитов.
Некоторые цитостатики обладают особой токсичностью в отношении клеток — предшественников гемопоэза и могут негативно влиять на их мобилизацию. Такие препараты, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, если они назначались в течение длительного времени до попыток мобилизации стволовых клеток, могут снижать ее эффективность. Однако применение мелфалана, карбоплатина или кармустина сочетанно с филграстимом оказалось эффективным при активации стволовых клеток. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется проводить мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии курса лечения. Особое внимание следует обратить на количество стволовых клеток, активированных у таких больных до высокодозовой химиотерапии. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенными критериями недостаточны, следует рассмотреть альтернативные виды лечения, которые не требуют применения клеток-предшественников.
Оценка количества мобилизованных ПСКК. Оценивая количество ПСКК, мобилизованных у больных с помощью филграстима, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты протокового цитометрического анализа количества CD34+-клеток зависят от конкретной методики, поэтому следует с осторожностью относиться к рекомендациям по их количеству, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях.
Скорость нормализации количества тромбоцитов после высокодозовой химиотерапии зависит от количества введенных в реинфузию CD34+-клеток. Рекомендуемое минимальное количество ПСКК составляет 2,0·10⁶ CD34+-клеток/кг. Количество клеток-предшественников больше это значения, судя по всему, сопровождается более быстрой нормализацией, тогда как количество меньше указанного — более медленной нормализацией состава крови.
Здоровые доноры, которые проходят мобилизацию ПСКК. Мобилизация ПСКК не обеспечивает прямой клинической пользы для здоровых доноров и должна рассматриваться только в качестве аллогенной трансплантации стволовых клеток.
Мобилизация ПСКК может проводиться у доноров только в случае соответствия обычным клиническим и лабораторным критериям донорства клеток — предшественников гемопоэза, особенно следует обращать внимание на гематологические показатели и наличие инфекционных болезней.
Безопасность и эффективность применения филграстима у здоровых доноров в возрасте до 16 лет или старше 60 лет не оценивали.
Транзиторная тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100·10⁹/л) после применения филграстима и проведения лейкафереза отмечают у 35% доноров. Кроме того, зарегистрировано 2 случая тромбоцитопении <50·10⁹/л после проведения процедуры лейкафереза.
При необходимости проведения более чем одного лейкафереза особое внимание должно уделяться донорам, у которых количество тромбоцитов до лейкафереза составляет <100·10⁹/л.
Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество тромбоцитов <75·10⁹/л при назначении антикоагулянтов и известных нарушениях гемостаза.
Препарат следует отменить или дозу препарата снизить, если количество лейкоцитов >70·10⁹/л.
Доноров, принимавших филграстим для мобилизации ПСКК, следует наблюдать до нормализации гематологических показателей.
У доноров, которые получают Г-КСФ, выявляли временные цитогенетические нарушения. Значимость этих изменений в плане развития злокачественных гематологических опухолей неизвестна. Долгосрочный контроль за состоянием здоровья таких доноров продолжается. Кроме того, не исключен риск стимуляции злокачественного миелоидного клона. Центрам афереза рекомендуется регистрировать и проводить наблюдение доноров ПСКК в течение по крайней мере 10 лет для обеспечения дальнейшего сбора данных о безопасности применения препарата.
Распространенные, но обычно бессимптомные случаи спленомегалии и единичные случаи разрыва селезенки были зафиксированы у здоровых доноров и пациентов, которые применяли Г-КСФ. Несколько случаев разрыва селезенки были смертельными. В связи с этим у таких пациентов рекомендуется контролировать размеры селезенки (пальпация, УЗИ). Следует иметь в виду возможность разрыва селезенки при жалобах на боль в верхней левой части живота или в левом плече.
В постмаркетинговый период сообщалось о редких легочных побочных реакциях (кровохарканье, легочное кровотечение, инфильтраты в легких, одышка и гипоксия) у здоровых доноров. В случае подозрения на легочные побочные реакции или их подтверждении лечение филграстимом необходимо прекратить и назначить соответствующее лечение.
Реципиенты аллогенных ПСКК, мобилизованных филграстимом. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что иммунологическому взаимодействию аллогенных ПСКК и реципиента присуща большая степень риска развития острой реакции «трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.
Пациенты с ТХН
Исследование состава крови. Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. Если у больного выявляют тромбоцитопению (количество тромбоцитов стабильно <100 000/мм³), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или снижении дозы. Могут отмечать и другие изменения формулы крови, в том числе анемию и временное увеличение количества миелоидных клеток-предшественников, которые требуют ее тщательного контроля.
Трансформация в лейкоз или миелодиспластический синдром. Особую осторожность следует соблюдать в случае диагностики ТХН. Необходимо дифференцировать их от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести полный клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.
В клинических исследованиях только у небольшого количества (3%) больных с ТХН, получавших филграстим, отмечали миелодиспластический синдром или лейкоз. Миелодиспластический синдром и лейкоз являются обычными осложнениями данного заболевания; их связь с лечением филграстимом не определена. У около 12% больных с исходной нормальной цитогенетикой при повторных исследованиях выявили аномалии, в том числе моносомию 7. Если у больных с ТХН появляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить преимущества и риск продолжения терапии. При развитии миелодиспластического синдрома или лейкоза препарат ТеваГрастим следует отменить. На сегодня не установлено, способствует ли длительное лечение филграстимом больных с ТХН развитию цитогенетических аномалий, миелодиспластического синдрома и лейкоза. Таким больным рекомендуется регулярно (примерно каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.
Другие случаи. Следует исключить такие причины временной нейтропении, как вирусные инфекции.
Увеличение селезенки является прямым следствием лечения филграстимом. Во время клинических исследований у 31% больных с тяжелой нейтропенией при пальпации выявили спленомегалию. При рентгенографии увеличение объема селезенки отмечают вскоре после начала лечения, оно имеет тенденцию к стабилизации. Снижение дозы замедляет или останавливает увеличение селезенки; у 3% больных потребовалась спленэктомия. Размеры селезенки необходимо контролировать регулярно, для выявления аномального увеличения объема селезенки достаточно осуществить пальпацию живота.
У незначительного количества больных выявляли гематурию и/или протеинурию, для их контроля следует регулярно проводить лабораторное исследование мочи.
Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.
ВИЧ-инфекция
Исследование клеток крови. Следует тщательно контролировать количество нейтрофилов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. У некоторых пациентов уже после первой инъекции очень быстро развивается лечебный эффект и количество нейтрофилов значительно увеличивается. Рекомендуется проводить контроль числа нейтрофилов в первые 2–3 дня лечения филграстимом ежедневно, затем — в первые 2 нед после лечения не реже 2 раз в неделю, и во время поддерживающего лечения — по меньшей мере 1 раз в неделю или в 2 нед.
Если доза 30 млн МЕ (300 мкг) в сутки вводится пациенту не ежедневно, через некоторое время начинаются выраженные колебания количества нейтрофилов. Для определения уменьшения количества нейтрофилов или настоящего минимального их уровня рекомендуется брать для анализа образцы крови пациента непосредственно перед введением очередной дозы препарата.
Риск, связанный с высокодозовой миелосупрессивной терапией. Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Вследствие возможности применения вместе с филграстимом большего количества химиопрепаратов или их высоких доз больной может подвергаться большему риску развития тромбоцитопении и анемии, поэтому рекомендуется регулярно определять количество клеток крови (см. выше).
Инфекции и злокачественные заболевания, вызывающие миелосупрессию. Нейтропения может быть обусловлена инфильтрацией костного мозга возбудителями оппортунистических инфекций (такими как бактерии группы Mycobacterium avium) или опухолями (лимфома). У таких больных кроме назначения филграстима следует применять специфическое лечение. Влияние филграстима на нейтропению, вызванную инфекционными возбудителями или злокачественными опухолями костного мозга, исследовано недостаточно.
Больные с серповидно-клеточной анемией. Есть данные о кризах серповидных клеток при использовании филграстима для лечения больных с серповидно-клеточной анемией, иногда даже летальные. Поэтому больным с серповидно-клеточной анемией филграстим следует назначать с осторожностью и только после тщательного сравнения преимуществ и рисков от его использования.
Другое. 1 мл р-ра ТеваГрастим содержит 50 мг сорбита. У больных с редкой наследственной непереносимостью фруктозы не рекомендуется применять препарат.
1 предварительно заполненный шприц ТеваГрастима содержит <1 ммоль (23 мг) натрия, то есть практически свободный от натрия.
Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Нет адекватных данных по применению филграстима у беременных. Есть сообщения о прохождении филграстима через плацентарный барьер. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Филграстим не следует применять в период беременности, кроме жизненно необходимых случаев.
Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли ТеваГрастим в молоко. Поэтому не рекомендуется применение препарата в период кормления грудью.
Дети. Данные клинических испытаний свидетельствуют о том, что безопасность и эффективность лечения ТеваГрастимом идентичны как для взрослых, так и для детей, получающих цитотоксическую химиотерапию.
Рекомендуемая доза для детей и взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию, одинакова.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Филграстим оказывает минимальное или среднее влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.