фармакодинамика. Механизм действия. Тиотропия бромид является специфическим антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия. Тиотропий имеет подобное сродство к подтипам рецепторов от М₁ до М₅. В дыхательных путях тиотропия бромид конкурентно и обратимо связывается с М₃-рецепторами бронхиальных гладких мышц, противодействуя холинергическому (бронхосуживающему) влиянию ацетилхолина, что приводит к расслаблению бронхиальных гладких мышц. Эффект был дозозависимым и длился более 24 ч. Поскольку тиотропий является бронхоселективним N-четвертичным антихолинергиком, при ингаляционном применении он демонстрирует приемлемый терапевтический диапазон до появления системных антихолинергических эффектов.
Фармакодинамические эффекты. Диссоциация тиотропия бромида, особенно в М₃-рецепторах, является медленной. При этом Т_½ значительно длиннее, чем у ипратропия. Диссоциация из M₂-рецепторов быстрее, чем из M₃, что в функциональных исследованиях in vitro выявило большую селективность (кинетически контролируемую) к подтипу из рецепторов М₃, чем М₂. Установлено, что высокая активность и медленная диссоциация рецепторов клинически коррелировали со значительной и продолжительной бронходилатацией у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких (ХОЗЛ) и астмой.
Бронходилатация после ингаляции тиотропия в первую очередь является местным эффектом (в дыхательных путях) и несистемным.
Клиническая эффективность и безопасность для пациентов с ХОЗЛ. Программа клинической разработки III фазы включала два 1-летних, два 12-недельных и два 4-недельных рандомизированных двойных слепых исследования с участием 2901 пациента с ХОЗЛ (1038 пациентов получали по 5 мкг тиотропия). Однолетняя программа включала два плацебо-контролируемых испытания. Два 12-недельных испытания предусматривали контроль как активным препаратом (ипратропий), так и плацебо. Все 6 исследований предусматривали измерение легочной функции. Кроме того, два однолетних исследования включали определение частоты одышки, оценку качества жизни, связанной со здоровьем, и оценку влияния на частоту обострений.
Плацебо-контролируемые исследования. Легочная функция. Тиотропия р-р для ингаляции, который вводили 1 раз в сутки, обеспечил существенное улучшение легочной функции (объем форсированного выдоха (ОФВ) за 1 с и форсированная жизненная емкость легких) в течение 30 мин после первой дозы по сравнению с плацебо (среднее улучшение ОФВ₁ через 30 мин: 0,113 л; 95% ДИ от 0,102 до 0,125 л, p<0,0001). Улучшение легочной функции сохранялось в течение 24 ч в стабильном состоянии по сравнению с плацебо (среднее улучшение ОФВ₁: 0,122 л; 95% ДИ: от 0,106 до 0,138 л, p<0,0001).
Фармакодинамически стабильное состояние было достигнуто через 1 нед.
Спирива Респимат существенно улучшила показатель утренней и вечерней максимальной объемной скорости выдоха в соответствии с ежедневными измерениями у пациентов по сравнению с плацебо (среднее улучшение максимальной объемной скорости выдоха: среднее улучшение утром на 22 л/мин; 95% ДИ: 18–55 л/мин, p<0,0001; вечером на 26 л/мин; 95% ДИ 23–30 л/мин, p<0,0001). Применение препарата Спирива Респимат привело к снижению частоты применения бронходилататоров для неотложной помощи по сравнению с плацебо (среднее снижение частоты применения препаратов для неотложной помощи на 0,66 случая в сутки, 95% ДИ 0,51–0,81 случая в сутки, p<0,0001).
Бронходилатирующий эффект препарата Спирива Респимат сохранялся на протяжении всего периода применения без признаков непереносимости.
Одышка, качество жизни, связанное со здоровьем, обострение ХОЗЛ в долгосрочных 1-летних исследованиях. Одышка. Спирива Респимат существенно снизила частоту возникновения одышки (по оценке на основе индекса транзиторной одышки) по сравнению с плацебо (среднее улучшение на 1,05 балла; 95% ДИ 0,73–1,38, p<0,0001). Улучшение продолжалось в течение всего периода лечения.
Качество жизни, связанное со здоровьем. Улучшение средней общей оценки пациентами качества жизни (измеренного на основе анкеты Госпиталя Святого Георгия для оценки дыхательной функции) при приеме препарата Спирива Респимат по сравнению с плацебо по результатам двух 1-летних исследований на 3,5 балла (95% ДИ: 2,1–4,9; p<0,0001). Снижение на 4 балла считается клинически значимым.
Обострения ХОЗЛ. Результаты трех 1-летних рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний лечения препаратом Спирива Респимат продемонстрировали существенное снижение риска обострения ХОЗЛ по сравнению с плацебо. Обострение ХОЗЛ определяли как комплекс не менее двух явлений/симптомов в органах дыхания продолжительностью 3 дня или более, для которых требуется изменение лечения (назначение антибиотиков и/или системных кортикостероидов, и/или существенное изменение назначенных лекарственных средств для лечения органов дыхания). Лечение препаратом Спирива Респимат привело к снижению риска госпитализации из-за обострения ХОЗЛ (значительное снижение риска в крупномасштабном исследовании среди пациентов с обострением).
Результаты совокупного анализа результатов двух испытаний фазы III и отдельного анализа дополнительного исследования среди пациентов с обострением представлены в табл. 1. Все лекарственные средства для органов дыхания, за исключением антихолинергических средств и β-агонистов длительного действия, допускались как сопутствующая терапия, то есть β-агонисты быстрого действия, ингаляционные кортикостероиды и ксантины. В исследовании влияния на обострение у пациентов с обострением также допускался прием β-агонистов длительного действия.
Таблица 1. Статистический анализ случаев обострения ХОЗЛ и случаев госпитализации из-за обострения ХОЗЛ среди пациентов с ХОЗЛ от умеренной до очень тяжелой степени

Исследование (N_{Спирива}, N_{плацебо})	Конечная точка	Спирива Респимат	Плацебо	% снижения риска (95% ДИ)^а	р-значение
1-летние исследования фазы III, совокупный анализ^d (670, 653)	Количество дней до первого обострения ХОЗЛ	160^а	86^а	29 (16–40)^b	<0,0001^b
	Средняя частота случаев за один пациенто-год	0,78^c	1,00^c	22 (8–33)^c	0,002^с
	Время до первой госпитализации из-за обострения ХОЗЛ			25 (от –16 до 51)^b	0,20^b
	Средняя частота случаев госпитализации из-за обострения за 1 пациенто-год	0,09^с	0,11^с	20 (от –4 до 38)^с	0,096^с
1-летнее исследование фазы IIIb среди пациентов с обострением (1939, 1953)	Дней до первого обострения ХОЗЛ	169^а	119^а	31 (23–37)^b	<0,0001^b
	Средняя частота случаев обострения за 1 пациенто-год	0,69^с	0,87^с	21 (13–28)^с	<0,0001^с
	Время до первой госпитализации из-за обострения ХОЗЛ			27 (10–41)^b	0,003^b
	Средняя частота случаев госпитализации из-за обострения за 1 пациенто-год	0,12^с	0,15^с	19 (7–30)^с	0,004^с

^aВремя до первого события: количество дней лечения до того, как у 25% пациентов возникнет по меньшей мере одно обострение ХОЗЛ/случай госпитализации из-за обострения ХОЗЛ. В исследовании A у 25% пациентов, получавших плацебо, отмечали обострение ко дню 112, тогда как у 25% пациентов, получавших препарат Спирива Респимат, — ко дню 173 (p=0,09); в исследовании B у 25% пациентов, получавших плацебо, выявлено обострение ко дню 74, тогда как у 25% пациентов, получавших препарат Спирива Респимат, — ко дню 149 (p<0,0001).
^bСоотношение рисков оценивали на основе модели пропорциональных рисков Кокса. Процентное соотношение снижения риска составляет 100 (1 — соотношение рисков).
^cПуассоновская регрессия. Снижение риска составляет 100 (1 — относительный риск).
^dОбъединение результатов отмечено при разработке дизайна исследований. Конечные точки оценки обострения значительно улучшились в отдельных анализах результатов двух 1-летних исследований.
Клиническая эффективность и безопасность у пациентов с астмой. Клиническая программа III фазы у пациентов с персистирующей астмой включала два 1-летних рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования с участием 907 пациентов с астмой (453 пациента, получавших препарат Спирива Респимат), которым применяли комбинированное лечение ингаляционным кортикостероидом (ИКС) (≥800 мкг будесонида в сутки или эквивалент) и β-агонистов длительного действия. Исследования включали измерения легочной функции и оценку тяжелых обострений как первичных конечных точек.
Исследование PrimoTinA с участием пациентов с астмой. В двух 1-летних исследованиях у пациентов с симптомами при получении поддерживающего лечения, включавшего по крайней мере ингаляционный кортикостероид (≥800 мкг будесонида/сут или эквивалент) в комбинации с β-агонистом длительного действия, Спирива Респимат демонстрировала клинически значимое улучшение легочной функции по сравнению с плацебо при применении в комбинации с основным лечением.
На 24-й неделе среднее улучшение показателей пикового и минимального ОФВ₁ составляло 0,110 л (95% ДИ: 0,063–0,158 л, p<0,0001) и 0,093 л (95% ДИ: 0,050–0,137 л, p<0,0001) соответственно. Улучшение функции легких по сравнению с плацебо сохранялось в течение 24 ч.
В исследованиях PrimoTinA у больных с астмой лечение (n=453) комбинацией ингаляционного кортикостероида с β-агонистом длительного действия и тиотропия снизило риск развития тяжелых обострений астмы на 21% по сравнению с лечением пациентов (n=454) комбинацией ингаляционного кортикостероида с β-агонистами длительного действия и плацебо. Снижение риска с точки зрения средней частоты тяжелых обострений астмы за один пациенто-год составляло 20%.
Эти результаты подтверждались снижением риска ухудшения астмы на 31% и снижением риска на 24% с точки зрения средней частоты ухудшение астмы за один пациенто-год (табл. 2).
Таблица 2. Обострение у пациентов, у которых отмечают симптомы, получавших ингаляционный кортикостероид (≥800 мкг будесонида в сутки или эквивалент) в комбинации с β-агонистами длительного действия (исследование PrimoTinA с участием больных астмой)

Исследование	Конечная точка	Спирива Респимат в комбинации как минимум с ингаляционным кортикостероидом^а/β-агонистом длительного действия (n=453)	Плацебо в комбинации как минимум с ингаляционным кортикостероидом^а/β-агонистом длительного действия (n=454)	% снижения риска (95% ДИ)	р-значение
Два 1-летних исследования фазы III, совокупный анализ	Количество дней до первого серьезного обострения астмы	282^с	226^с	21^b (0,38)	0,0343
	Среднее количество случаев тяжелых обострений астмы за 1 пациенто-год	0,530	0,663	20^d (0,36)	0,0458
	Количество дней до первого ухудшения астмы	315^с	181^с	31^b (18,42)	<0,0001
	Среднее количество случаев ухудшения астмы за 1 пациенто-год	2,145	2,835	24^d (9,37)	0,0031

^a≥800 мкг будесонида в сутки или эквивалент.
^bСоотношение рисков, ДИ и p-значения, полученных на основе модели пропорциональных рисков Кокса, при учете только лечения как эффекта. Процентное соотношение снижения риска составляет 100 (1 — соотношение рисков).
^cВремя до первого события: количество дней до лечения до того момента, как у 25/50% пациентов возникло по крайней мере одно серьезное обострение/ухудшение астмы.
^dОтносительный риск был установлен на основе пауссоновской регрессии с использованием логарифмической экспозиции (в годах) как коррекции. Процентное снижение риска составляет 100 (1 — относительный риск).
Пациенты детского возраста. Эффективность и безопасность препарата Спирива Респимат для детей не устанавливали.
Фармакокинетика. Тиотропия бромид является нехиральным четвертичным аммониевым соединением, которое умеренно растворяется в воде. Тиотропия бромид доступен в форме р-ра для ингаляций, применяемого с помощью ингалятора Респимат. Около 40% ингалируемой дозы накапливается в легких, а та часть дозы, которая осталась, оседает в ЖКТ. Некоторые фармакокинетические данные, описанные ниже, были получены с помощью более высоких доз, чем рекомендовано для терапии.
Абсорбция. Данные мочеиспускания после ингаляции р-ра здоровым добровольцам дают возможность предположить, что около 33% ингалированной дозы попадает в системный кровоток. Не ожидается влияния пищи на абсорбцию этого четвертичного аммониевого соединения. Абсолютная биодоступность р-ра тиотропия для перорального применения составляет 2–3%. C_max тиотропия в плазме крови отмечали через 5–7 мин после ингаляции. При стабильном состоянии C_max тиотропия в плазме крови у пациентов с ХОЗЛ составила 10,5 и быстро снизилась многостадийным образом. Стабильное состояние из-за концентрации в плазме крови составляло 1,60 нг/мл. Стабильное состояние C_max тиотропия в плазме крови 5,15 нг/мл достигалось через 5 мин после ингаляционного введения тиотропия с помощью устройства ХендиХейлер.
Системное действие тиотропия после ингаляционного введения последнего с помощью ингалятора Респимат подобно системному действию тиотропия после ингаляционного введения с помощью устройства ХендиХейлера.
Распределение. Препарат на 72% связывается с белками плазмы крови, объем распределения составляет 32 л/кг. Локальная концентрация в легких неизвестна, но, исходя из способа применения, допускается высокая концентрация в легких.
Биотрансформация. Степень биотрансформации низкая. Это видно по выведению с мочой 74% неизмененной субстанции после в/в введения здоровым молодым добровольцам. Эфир тиотропия бромида неферментативно распадается до спирта (N-метилскопина) и кислоты (дитиенилгликолевой кислоты), которые не связываются с мускариновыми рецепторами.
Элиминация. Величина эффективного периода полураспада тиотропия находится в пределах 27–45 ч после ингаляции у здоровых добровольцев и пациентов с ХОЗЛ. Величина эффективного периода полураспада тиотропия составила 34 ч после ингаляции у пациентов с астмой. После в/в введения здоровым молодым добровольцам общий клиренс составил 880 мл/мин. Тиотропий, введенный в/в, выводится преимущественно с мочой (74%). После ингаляции р-ра у пациентов с ХОЗЛ до установления состояния равновесия выведение с мочой составляет 18,6% дозы (0,93 мкг), остаток не абсорбируется в кишечнике и выводится с калом.
После ингаляции р-ра у здоровых добровольцев выведение с мочой составляет 20,1—29,4% дозы, остаток не абсорбируется в кишечнике и выводится с калом. У пациентов с астмой 11,9% (0,595 мкг) дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение более 24 ч после приема в состоянии равновесия. Почечный клиренс тиотропия превышает клиренс креатинина, что указывает на выделение в мочу.
После длительного применения ингаляции 1 раз в сутки у пациентов с ХОЗЛ фармакокинетическое состояние равновесия достигалось на 7-й день без дальнейшей кумуляции.
Линейность/нелинейность. Тиотропий демонстрирует линейные фармакокинетические свойства в терапевтическом диапазоне независимо от формы выпуска.
Пациенты пожилого возраста. Как и для всех других лекарственных средств, которые в основном выделяются почками, применение тиотропия у пациентов пожилого возраста связано со снижением его почечного клиренса (347 мл/мин у пациентов с ХОЗЛ <65 лет по сравнению с 275 мл/мин у пациентов с ХОЗЛ >65 лет). Это не приводило к соответствующему увеличению AUC_{0–4 ч} или C_max_,_ss. У пациентов с астмой не определено различий влияния тиотропия в зависимости от возраста пациента.
Пациенты с нарушениями функции почек. После введения тиотропия (1 раз в сутки путем ингаляций) у пациентов с ХОЗЛ до получения состояния равновесия незначительная почечная недостаточность (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) обусловила некоторое повышение показателя AUC_0–6 (на 1,8–30%) и подобные показатели C_max по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >80 мл/мин).
У пациентов с ХОЗЛ с нарушениями функции почек от умеренных до тяжелых (клиренс креатинина <50 мл/мин) в/в введение разовой дозы тиотропия привело к удвоению общего воздействия (AUC_{0–4 ч} выше на 82% и C_max выше на 52%) по сравнению с пациентами с ХОЗЛ и нормальной функцией почек, что подтверждалось концентрацией в плазме крови после ингаляций сухого порошка. У пациентов с астмой со слабым нарушением функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) тиотропий в форме ингаляций приводил к соответствующему увеличению экспозиции по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
Пациенты с нарушениями функции печени. Печеночная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тиотропия. Тиотропий в основном выделяется путем почечной элиминации (до 74% у молодых здоровых добровольцев) и путем простого неферментативного расщепление эфира до фармакологически неактивных продуктов.
Пациенты с ХОЗЛ японской нации. Во время перекрестного сравнения средние C_max тиотропия в плазме крови через 10 мин после введения дозы в состоянии равновесия были на 20–70% выше у пациентов японской нации по сравнению с европейцами после ингаляций тиотропия, но признаков повышенной смертности или риска осложнений сердечных состояний у пациентов японской этнической группы по сравнению с европейцами не отмечено. Что касается других рас или этнических групп, существует недостаточно фармакокинетических данных.
Взаимосвязь фармакокинетика/фармакодинамика. Нет прямой взаимосвязи между фармакокинетикой и фармакодинамикой.