точный механизм противоэпилептического действия лакосамида не установлен. Для объяснения терапевтического эффекта препарата могут иметь значения следующие наблюдения. В электрофизиологических исследованиях in vitro установлено, что лакосамид селективно усиливает медленную инактивацию потенциалзависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации гипервозбудимых мембран нейронов. Кроме того, лакосамид связывается с фосфопротеином CRMP-2, который экспрессируется преимущественно в нервной системе и принимает участие в регуляции дифференцирования нейронов и роста аксонов.
Фармакодинамика. Противосудорожная эффективность лакосамида установлена в разных опытах на животных с парциальными и первичными генерализованными судорогами и задержкой развития киндлинга (эпилептогенез экспериментальных животных). В доклинических исследованиях лакосамид проявлял синергическое или аддитивное противосудорожное действие в комбинации с леветирацетамом, карбамазепином, фенитоином, вальпроатом, ламотригином, топираматом или габапентином.
Данных об эффективности монотерапии лакосамидом недостаточно.
Клинический опыт
Эффективность препарата Вимпат в качестве дополнительной терапии в рекомендованных дозах (200 и 400 мг/сут) установлена в ходе трех многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований продолжительностью 12 нед. Эффективность препарата 600 мг/сут также установлена в ходе контролируемых исследований дополнительной терапии, хотя эффективность этой дозы была такой же, как и 400 мг/сут. При этом пациенты лучше переносили более низкую дозу, поскольку при применении 600 мг/сут возникали побочные реакции со стороны ЦНС и ЖКТ. Таким образом, не рекомендовано назначать дозу 600 мг/сут. Максимальная рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. Цель этих исследований, в которых принимали участие 1308 пациентов, у которых в анамнезе в среднем было 23 года парциальных приступов, — оценить эффективность и безопасность лакосамида при одновременном применении с 1–3 другими противоэпилептическими препаратами у лиц с неконтролируемыми парциальными приступами как со вторичной генерализацией, так и без нее. В целом количество пациентов, у которых на 50% снизилась частота приступов, составлял 23; 34 и 40% при применении плацебо, лакосамида 200 и 400 мг/сут соответственно.
Фармакокинетика. Всасывание. Лакосамид быстро и полностью всасывается после приема внутрь. Биодоступность лакосамида в таблетках составляет приблизительно 100%. После приема внутрь концентрация лакосамида в плазме крови быстро повышается, C_max достигается через 0,5–4 ч. Таблетки и сироп для перорального применения биоэквивалентны. Пища не влияет на скорость и степень всасывания.
После в/в введения C_max достигается в конце инфузии. Концентрация в плазме крови повышается пропорционально дозе после перорального приема (100–800 мг) и в/в введения (50–300 мг).
Распределение. Объем распределения составляет приблизительно 0,6 л/кг массы тела, степень связывания с белками плазмы крови — <15%.
Метаболизм. 95% дозы выделяется почками в неизмененном виде (≈40% дозы) и в виде метаболитов (О-десметиловый метаболит — <30%). Доля полярной фракции в моче (вероятно, производные серина) составляла ≈20%, однако ее выявляли в плазме крови только в незначительном количестве (0–2%) у некоторых пациентов. Количество других метаболитов, выявленных в моче, составляет 0,5–2%.
Образование О-десметилового метаболита происходит в основном под действием CYP 2C19. Другие ферменты, участвующие в метаболизме лакосамида, не установлены. Однако не отмечено никаких клинически значимых отличий влияния лакосамида при сравнении его фармакокинетики с сильными метаболизаторами (ЕМ, с функционирующим СYР 2С19) и слабыми метаболизаторами (РМ, с недостаточностью функционирования СYР 2С19).
Кроме того, исследование взаимодействия с омепразолом (ингибитор СYР 2С19) показали отсутствие клинически значимых изменений концентрации лакосамида в плазме крови, что свидетельствует о несущественной значимости этого пути. Не выявлены другие ферменты, участвующие в метаболизме лакосамида. Концентрация О-десметилового метаболита в плазме крови составляет приблизительно 15% концентрации лакосамида. Этот метаболит не обладает фармакологической активностью.
Выведение. Лакосамид выводится путем почечной экскреции и биотрансформации. После перорального приема радиоактивно меченного лакосамида ≈95% радиоактивности выявлено в моче и <0,5% — в кале. Т_½ составляет ≈13 ч. Фармакокинетика пропорциональна дозе, не изменяется со временем и характеризуется низкой между- и интраиндивидуальной вариабельностью. При применении 2 раза в сутки равновесные концентрации в плазме крови достигаются на протяжении 3 дней. Кумуляция сопровождается повышением концентрации в плазме крови приблизительно в 2 раза.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пол. Клинические исследования показали, что пол не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию лакосамида в плазме крови.
Нарушение функции почек. Значение AUC для лакосамида увеличивалось приблизительно на 30% у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени и на 60% — у лиц с тяжелым нарушением функции почек и у пациентов в терминальной стадии почечных заболеваний, которые нуждаются в гемодиализе. Однако эти заболевания не влияют на C_max.
Лакосамид эффективно выводится из плазмы крови при проведении гемодиализа. Через 4 ч гемодиализа AUC лакосамида снижается на ≈50%. Поэтому после проведения гемодиализ рекомендовано повысить дозу препарата. Влияние О-десметилового метаболита увеличивается в несколько раз у пациентов со средним и тяжелым нарушением функции почек. Если гемодиализ у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводился, эти значения беспрерывно возрастали, что видно из анализов, выполняемых на протяжении 24 ч. Неизвестно, может ли увеличение влияния метаболита препарата у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности вызвать возникновение побочных реакций, однако не выявлено никакой фармакологической активности этого метаболита.
Нарушение функции печени. У лиц с нарушением функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) выявлено повышение концентрации лакосамида (на ≈50% выше AUC_norm). Повышенное влияние препарата частично вызвано снижением функции почек у участников исследования. Снижение непочечного клиренса у пациентов, участвовавших в исследовании, вызвало увеличение значений AUC лакосамида на 20%. Фармакокинетика лакосамида у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалась.
Лица пожилого возраста (старше 65 лет). В ходе исследований, которые проводились при участии женщин и мужчин пожилого возраста и включали 4 пациента в возрасте старше 75 лет, уровень AUC на ≈30 и ≈50% был выше по сравнению с людьми молодого возраста соответственно. Такой результат частично вызван недостаточной массой тела. Это различие составляет 26 и 23% соответственно при сведенном различии массы тела. Также отмечено повышение вариабельности влияния препарата на пациента. В ходе этого исследования установлено, что у лиц пожилого возраста почечный клиренс лакосамида был немного снижен.
Общую дозу препарата необходимо снижать только в случае снижения функции почек.