Алувиа содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами фермента CYP3A цитохрома Р450 in vitro. Одновременное назначение лопинавира/ритонавира и лекарственных средств, которые первично метаболизируются системой CYP3A, может привести к увеличению плазменных концентраций других лекарственных средств, что может усилить или удлинить их терапевтическое действие и побочные реакции. Алувия не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в концентрациях, применяемых в клинических условиях.

Лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует свой собственный метаболизм и повышает биотрансформацию некоторых лекарственных препаратов, метаболизирующихся с помощью ферментной системы цитохрома P450 (включая CYP2C9 и CYP2C19), а также с помощью глюкуронизации. Это может приводить к снижению концентрации препаратов в плазме крови и возможному снижению их эффективности при одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром.

Лекарственные средства, которые противопоказаны именно в связи с ожидаемой степенью взаимодействия и возможностью развития серьезных нежелательных явлений, перечислены в разделе Противопоказания.

Известные теоретические взаимодействия с выбранными антиретровирусными и другими лекарственными средствами указаны ниже.

Если иное не указано, исследования, указанные ниже, проводились с применением рекомендованной дозы лопинавира/ритонавира (т.е. 400/100 мг дважды в сутки).

Антиретровирусные препараты.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ).

Ставудин и ламивудин. Концентрация лопинавира в плазме крови не изменяется при одновременном применении лопинавира/ритонавира и ставудина или ламивудина. Коррекция дозы не требуется.

Диданозин. Диданозин вместе с таблетками лопинавир/ритонавир необходимо принимать натощак.

Зидовудин и Абакавир. Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронизацию, поэтому он уменьшает концентрацию зидовудина и абакавира в плазме крови. Клиническая значимость этого возможного взаимодействия неизвестна.

Тенофовир. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с тенофовиром (300 мг 1 раз в сутки) приводит к росту уровня тенофовира на 32% без изменения концентрации лопинавира и ритонавира, но высокие концентрации тенофовира могут усиливать возникновения связанных с тенофовиром побочных реакций, включая нарушение функции почек.

Сообщалось о повышении уровня креатинфосфокиназы, миалгии, миозите и редко — о рабдомиолизе при применении ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с НИОТ.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Эфавиренз. Концентрация лопинавира в плазме крови снижалась на 20% при одновременном применении лопинавира/ритонавира (500/125 мг 2 раза в сутки) с эфавирензом (600 мг 1 раз в сутки). Доза таблеток лопинавира/ритонавира должна быть увеличена до 500/125 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с препаратом эфавирензом. Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки при комбинированной терапии с эфавирензом.

Невирапин. Концентрация лопинавира в плазме крови снижалась на 27% при одновременном применении с невирапином (200 мг 2 раза в сутки). Доза таблеток лопинавира/ритонавира должна быть увеличена до 500/125 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с препаратом невирапин. Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки при комбинированной терапии с невирапином.

Этравирин. Одновременное применение лопинавира/ритонавира (400/100 мг 2 раза в сутки) и этравирина может уменьшать концентрацию этравирина в плазме крови на 35%, концентрация лопинавира в плазме крови не меняется. Коррекция дозы не требуется.

Рилпивирин. Одновременное применение лопинавира/ритонавира (400/100 мг 2 раза в сутки) и рилпивирина может увеличивать концентрацию рилпивирина в плазме крови на 52%, концентрация лопинавира в плазме крови не меняется. Коррекция дозы не требуется.

Делавирдин. Делавирдин может увеличивать плазменную концентрацию лопинавира.

Антагонист CCR5-рецепторов.

Маравирок. Одновременное применение маравирока и лопинавира/ритонавира увеличивает уровни маравирока в плазме крови на 295%. Доза маравирока должна быть снижена до 150 мг 2 раза в сутки во время сопутствующего применения с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг два раза в сутки.

Ингибиторы интегразы.

Ралтегравир. Клинические исследования показали отсутствие клинически значимого взаимодействия между лопинавиром/ритонавиром и ралтегравиром. Коррекция дозы не требуется.

Одновременное применение с другими ингибиторами протеазы ВИЧ.

В соответствии с действующими протоколами лечения, двойная терапия ингибиторами протеазы обычно не рекомендуется.

Ампренавир. Ожидается, что лопинавир/ритонавир будет повышать концентрации ампренавира (ампренавир 750 мг 2 раза в сутки). Одновременное применение лопинавира/ритонавира и ампренавира приводит к снижению концентрации лопинавира. Возможно, дозу лопинавира/ритонавира необходимо будет повысить при сопутствующем применении с ампренавиром, особенно пациентам с длительным опытом применения ингибиторов протеазы или с пониженной вирусной чувствительностью к лопинавиру. Не следует применять лопинавир/ритонавир один раз в сутки при комбинированной терапии с ампренавиром.

Фосампренавир. Одновременное применение лопинавира/ритонавира (400/100 мг 2 раза в сутки) с фосампренавиром/ритонавиром (700/100 мг 2 раза в сутки) обусловливает значительное снижение концентраций ампренавира. Одновременное применение увеличенных доз фосампренавира (1400 мг 2 раза в сутки) с лопинавиром/ритонавиром (533/133 мг 2 раза в сутки) у пациентов, которые имеют опыт применения ингибиторов протеазы, приводило к большей частоте нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и повышению уровней триглицеридов при комбинированном режиме лечения без повышения вирусологической эффективности, если сравнивать со стандартными дозами фосампренавира/ритонавира. Одновременное применение этих лекарственных средств не рекомендуется. Лопинавир/ритонавир не следует принимать один раз в сутки в комбинации с препаратом ампренавир.

Индинавир. При одновременном приеме индинавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки и лопинавира/ритонавира отсутствуют изменения площади под фармакокинетической кривой (AUC) индинавира, увеличивается его минимальная концентрация в 3,5 раза и снижается максимальная концентрация по сравнению с приемом одного индинавира в дозе 800 мг 3 раза в сутки. Надлежащие дозы для этой комбинации с точки зрения эффективности и безопасности не устанавливались.

Саквинавир. При одновременном применении саквинавира в дозе 1000 мг 2 раза в сутки с лопинавир/ритонавиром дальнейшего увеличения концентраций саквинавира в плазме крови не наблюдалось. Коррекция дозы не требуется.

Типранавир/ритонавир. Одновременное применение этих лекарственных средств не рекомендуется поскольку уменьшается концентрация лопинавира в плазме крови на 55%.

Нелфинавир. Ожидается, что лопинавир/ритонавир будет повышать концентрации нелфинавира (нелфинавир 1000 мг 2 раза в сутки). Одновременное применение лопинавира/ритонавира и нелфинавира приводит к снижению концентрации лопинавира. Возможно, дозу лопинавира/ритонавира необходимо будет повысить при сопутствующем применении с нелфинавиром, особенно пациентам с длительным опытом применения ингибиторов протеазы или с пониженной вирусной чувствительностью к лопинавиру. Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки при комбинированной терапии с нелфинавиром.

Ритонавир. При одновременном приеме дополнительно 100 мг ритонавира 2 раза в сутки с лопинавиром/ритонавиром AUC и Cmin лопинавира увеличивались на 33% и 64% соответственно.

Средства, снижающие кислотность желудка.

Омепразол, ранитидин. Изменение дозы лопинавира/ритонавира не требуется.

Антагонисты α1-адренорецепторов.

Альфузозин. В связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром, ожидается увеличение концентраций альфузозина. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и альфузозина противопоказано, учитывая возможное увеличение связанной с альфузозином токсичности, включая артериальную гипотонию.

Анальгетики.

Фентанил. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A4, в результате чего можно ожидать повышения плазменных концентраций фентанила. При одновременном применении фентанила и лопинавира/ритонавира рекомендуется тщательно следить за терапевтическими и побочными эффектами, включая угнетение дыхания и седативный эффект.

Антиангинальные средства.

Ранолазин. В связи с подавлением CYP3A лопинавиром/ритонавиром ожидается повышение концентраций ранолазина. Одновременное назначение лопинавира/ритонавира с ранолазином противопоказано.

Антиаритмические препараты.

Амиодарон, дронедарон. Концентрации амиодарона и дронедарона могут увеличиваться в связи с угнетением CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и амиодарона или дронедарона противопоказано, поскольку в таких случаях может увеличиваться риск аритмий или других серьезных нежелательных реакций.

Дигоксин. Плазменные концентрации могут увеличиваться в связи с угнетением P-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Повышенный уровень дигоксина может со временем уменьшаться с возрастанием индукции P-гликопротеина. В случае совместного применения лопинавира/ритонавира и дигоксина следует быть осторожными и, по возможности, осуществлять мониторинг концентраций дигоксина в крови. Следует быть внимательным, назначая лопинавир/ритонавир пациентам, принимающим дигоксин, поскольку предполагается, что острое ингибирующее действие ритонавира на P-гликопротеин существенно повышать уровень дигоксина. Назначение дигоксина пациентам, которые уже принимают лопинавир/ритонавир, вероятно, приведет к меньшему, чем ожидается, повышению концентраций дигоксина.

Бепридил, лидокаин при системном применении и хинидин. Концентрации этих препаратов увеличиваются при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Следует быть осторожными и, по возможности, осуществлять терапевтический лекарственный мониторинг концентраций лекарственных средств.

Антибиотики.

Кларитромицин. Ожидается умеренное увеличение AUC кларитромицина в связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) следует рассмотреть возможность снижения дозы кларитромицина. Следует соблюдать осторожность при назначении кларитромицина одновременно с лопинавиром/ритонавиром пациентам с нарушением функции печени или почек.

Антинеобластические средства.

Абемациклиб. Концентрация абемациклиба в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A ритонавиром. Следует избегать одновременного применения абемациклиба и лопинавира/ритонавира. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо ознакомиться с инструкцией по применению абемациклиба. Требуется тщательное наблюдение относительно возникновения возможных побочных реакций, связанных с абемациклибом.

Апалутамид. Апалутамид является индуктором CYP3A4 от умеренного до сильного и может привести к снижению экспозиции лопинавира/ритонавира и потенциальной потере вирусологического ответа. Концентрация апалутамида в сыворотке крови может увеличиться из-за ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром, что может вызвать серьезные побочные эффекты, в том числе судороги. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и апалутамида противопоказано.

Афатиниб. Ожидается увеличение AUC концентрации афатиниба в плазме крови. Степень увеличения зависит от времени приема ритонавира и связана с угнетением BCRP (белка резистентности рака молочной железы/ABCG2) и острым угнетением P-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при назначении афатиниба в сочетании с лопинавиром/ритонавиром. Перед применением ознакомьтесь с инструкцией по применению афатиниба. Нужно наблюдать за возможными нежелательными реакциями на препарат афатиниб.

Церитиниб. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с угнетением CYP3A и P-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при назначении церитиниба в сочетании с лопинавиром/ритонавиром. Перед применением ознакомьтесь с инструкцией по применению церитиниба. Нужно наблюдать за возможными нежелательными реакциями на препарат церитиниб.

Большинство ингибиторов тирозинкиназы, такие как дасатиниб, нилотиниб, винбластин, винкристин). При одновременном назначении повышаются их сывороточные концентрации в связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Следует проводить тщательное наблюдение на предмет переносимости этих противораковых средств.

Энкорафениб и ивосидениб. Концентрация этих лекарственных средств в сыворотке крови может увеличиться из-за ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение потенциально повышает риск возникновения побочных реакций, таких как пролонгация QT-интервала.

Ибрутиниб. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A. Одновременное назначение ибрутиниба и лопинавира/ритонавира может увеличивать экспозицию ибрутиниба, что потенциально может повысить риск возникновения токсичности, включая риск возникновения синдрома лизиса опухоли. Следует избегать одновременного применения ибрутиниба и лопинавира/ритонавира.

Если польза от одновременного применения превышает риск, дозу ибрутиниба необходимо уменьшить до 140 мг и внимательно следить за состоянием пациента относительно появления признаков токсичности.

Нератиниб. Концентрация нератиниба в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A ритонавиром. Одновременное применение нератиниба и лопинавира/ритонавира противопоказано из-за возможности серьезных и/или угрожающих жизни реакций, включая гепатотоксичность.

Венетоклакс. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A. Одновременное назначение венетоклакса и лопинавира/ритонавира может увеличивать показатели экспозиции венетоклакса. Повышается риск возникновения синдрома лизиса опухоли при инициальной дозе и во время фазы насыщения. Для пациентов, которые завершили фазу насыщения и находятся на поддерживающей дозе венетоклакса, необходимо уменьшить дозу венетоклакса минимум на 75% при применении с сильными ингибиторами CYP3A. Пациентов следует тщательно контролировать относительно проявлений любой токсичности, связанной с венетоклаксом.

Для получения рекомендаций относительно дозирования венетоклакса, нилотиниба и дасатиниба обратитесь к инструкциям по применению этих лекарственных средств.

Антикоагулянты.

Варфарин. Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром может изменять концентрации в связи с индуцированием CYP2C9. Рекомендуется наблюдать за МНО (международным нормализованным отношением).

Ривароксабан. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и ривароксабана может увеличивать экспозицию ривароксабана, что приводит к увеличению риска кровотечения. Применение ривароксабана не рекомендуется пациентам, получающим терапию лопинавиром/ритонавиром.

Ворапаксар. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться на 153% в связи с подавлением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение ворапаксара с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется.

Противоэпилептические препараты.

Фенитоин. Концентрация фенитоина в равновесном состоянии умеренно снижается в связи с индуцированием CYP2C9 и CYP2C19 лопинавиром/ритонавиром. Концентрация лопинавира снижается в связи с индуцированием CYP3A фенитоином. Следует соблюдать осторожность при назначении фенитоина в сочетании с лопинавиром/ритонавиром. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром нужно следить за уровнями фенитоина. При одновременном применении с препаратом фенитоин возможно предусмотреть увеличение дозы лопинавира/ритонавира. В клинической практике повышение дозы не оценивалось.

Лопинавир/ритонавир не следует принимать один раз в сутки в комбинации с препаратом фенитоин.

Карбамазепин и фенобарбитал. Концентрация карбамазепина в сыворотке крови может увеличиваться в связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром.

Концентрация лопинавира может уменьшаться в связи с индуцированием CYP3A карбамазепином и фенобарбиталом. Следует соблюдать осторожность при назначении карбамазепина или фенобарбитала в сочетании с лопинавиром/ритонавиром. Уровни карбамазепина и фенобарбитала нужно мониторить при одновременном приеме препарата с лопинавиром/ритонавиром. При одновременном применении с карбамазепином или фенобарбиталом можно предусмотреть увеличение дозы лопинавира/ритонавира. В клинической практике повышение дозы не оценивалось. Лопинавир/ритонавир не следует принимать один раз в сутки в комбинации с карбамазепином и фенобарбиталом.

Ламотриджин и вальпроат. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и ламотриджина было связано с сокращением AUC ламотриджина на 50%, в связи с индуцированием глюкуронизации ламотриджина. За пациентами нужно вести тщательное наблюдение на предмет снижения действия вальпроевой кислоты при одновременном применении лопинавира/ритонавира и вальпроевой кислоты. Для пациентов, которые начинают или прекращают прием лопинавира/ритонавира во время приема поддерживающей дозы ламотриджина: может потребоваться повышение дозы ламотриджина, когда лопинавир/ритонавир добавляется, или снижение дозы ламотриджина, когда прием лопинавира/ритонавира прекращается. Так что следует проводить мониторинг концентрации ламотриджина в плазме крови, особенно в начале совместного применения лопинавира/ритонавира и в течение первых 2 недель после начала или отмены лопинавира/ритонавира, для определения необходимости изменения дозы ламотриджина. Для пациентов, которые уже принимают лопинавир/ритонавир и начинают принимать ламотриджин, не должно возникнуть необходимости в корректировке рекомендованной схемы увеличения дозы ламотриджина.

Антидепрессанты и анксиолитики.

Тразодон. Одновременное однократное применение ритонавира (200 мг два раза в сутки) и тразодона приводило к увеличению концентрации тразодона в плазме крови (AUC увеличивается в 2,4 раза). После одновременного применения тразодона и ритонавира наблюдались такие нежелательные явления, как тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и обмороки. Неизвестно, вызывает ли комбинация лопинавира/ритонавира аналогичное увеличение экспозиции тразодона. Такую комбинацию следует использовать с осторожностью и нужно рассмотреть возможность снижения дозы тразодона.

Противогрибковые средства.

Кетоконазол и итраконазол. Лопинавир/ритонавир может повышать концентрации кетоконазола и итраконазола в плазме крови за счет угнетения CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Высокие дозы кетоконазола и итраконазола (> 200 мг/сут) не рекомендуются.

Вориконазол. Концентрация вориконазола может уменьшаться. Одновременного применения вориконазола и низкой дозы ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), содержащийся в препарате Алувиа, следует избегать, если только оценка соотношения пользы и риска не свидетельствует в пользу применения вориконазола пациентом.

Средства для лечения подагры.

Колхицин. Ожидается увеличение концентрации колхицина в 3 раза при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром в связи с угнетением P-гликопротеина и/или CYP3A4 ритонавиром. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с колхицином у пациентов с нарушением функции почек и/или печени противопоказано в связи с возможным развитием серьезных и/или угрожающих жизни реакций, связанных с колхицином, таких как нейромышечная токсичность (включая рабдомиолиз). Если пациентам с нормальной функцией почек и печени рекомендуется терапия лопинавиром/ритонавиром, рекомендуется снижение дозы колхицина или прекращение его применения. Следует ознакомиться с инструкцией по применению колхицина.

Антигистаминные лекарственные средства.

Астемизол, терфенадин. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A, в результате чего можно ожидать повышения плазменных концентраций астемизола и терфенадина. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, так как возможен риск появления серьезной аритмии.

Антибактериальные средства.

Фусидовая кислота. Концентрация фусидовой кислоты может увеличиваться в связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с фусидовой кислотой противопоказано для применения в дерматологической практике в связи с повышенным риском побочных эффектов, связанных с фусидовой кислотой, особенно рабдомиолизом. При применении для лечения инфекций костей и суставов, когда совместного применения этих препаратов не избежать, рекомендуется внимательно наблюдать за пациентом на предмет возможных нежелательных явлений со стороны мышц.

Противотуберкулезные препараты.

Бедаквилин. При одновременном применении бедаквилина 400 мг однократно и лопинавира/ритонавира 400/100 мг два раза в сутки в течение 24 суток концентрация бедаквилина в плазме крови (AUC) увеличивалась на 22% за счет угнетения CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром. Необходимо осторожно применять бедаквилин одновременно с ритонавиром и только в случае, когда польза от одновременного применения будет превышать риск. Рекомендуется более часто осуществлять мониторинг электрокардиограмм и мониторинг уровня трансаминаз.

Деламанид. При одновременном применении деламанида (100 мг два раза в сутки) с лопинавиром/ритонавиром (400/100 мг два раза в сутки), концентрация деламанида и его активного метаболита DM-6705 повышалась на 22 и 30% соответственно. Учитывая риск пролонгации QTc, ассоциированной с DM-6705, если одновременное применение деламанида с лопинавиром/ритонавиром необходимо, рекомендуется проведение мониторинга ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом.

Рифабутин. При одновременном применении рифабутина (150 мг 1 раз в сутки) с лопинавиром/ритонавиром в течение 10 дней Cmax и AUC рифабутина увеличивались в 3,5 и 5,7 раза соответственно. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром рекомендуемая доза рифабутина составляет 150 мг 3 раза в неделю (например, в понедельник, среду и пятницу). Необходим усиленный мониторинг на предмет связанных с рифабутином нежелательных реакций, включая нейтропению и увеит, в связи с ожидаемым повышением AUC рифабутина. Пациентам, которые не переносят дозу 150 мг три раза в неделю, рекомендуется снижение дозы рифабутина до 150 мг два раза в неделю. Следует помнить, что доза 150 мг два раза в неделю может не обеспечивать оптимальную AUC рифабутина, приводя, таким образом, риску возникновения резистентности к рифабутину и, как следствие, к неэффективному лечению. Корректировать дозу лопинавира/ритонавира не нужно.

Рифампицин. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с рифампицином не рекомендуется, поскольку наблюдаться существенное снижение концентраций лопинавира в связи с индуцированием CYP3A рифампицином. Корректировка дозы лопинавира/ритонавира до 400 мг/400 мг (то есть лопинавир/ритонавир 400/100 мг + ритонавир 300 мг) дважды в сутки позволила устранить индуцирующее действие рифампицина на CYP3A4. Однако такая корректировка дозы может быть связана с повышением уровней АлАТ/АсАТ и с увеличением частоты расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта. Следовательно, такой комбинации следует избегать, если только в ней нет четкой необходимости. Если такого одновременного применения препаратов избежать не возможно, увеличены до 400 мг/400 мг дважды в сутки дозы лопинавира/ритонавира могут назначаться в комбинации с рифампицином при условии тщательного наблюдения за безопасностью и концентрацией препарата в крови. Дозу лопинавира/ритонавира нужно повышать постепенно только после начала приема рифампицина.

Антипсихотические средства.

Луразидон. Ожидается повышение концентраций луразидона вследствие угнетения CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное назначение с луразидоном противопоказано.

Пимозид. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A, в результате чего ожидается повышение концентрации пимозида в крови. Одновременное применение этих препаратов может повысить риск возникновения серьезных гематологических нарушений и других серьезных побочных реакций.

Кветиапин. В связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром, ожидается увеличение концентраций кветиапина. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и кветиапина противопоказано, поскольку может привести к повышению токсичности, связанной с кветиапином.

Бензодиазепины.

Мидазолам. Лопинавир/ритонавир не следует назначать в комбинации с мидазоламом, который принимается перорально, или назначать с осторожностью с мидазоламом для парентерального введения в связи с повышением AUC мидазолама в 13 раз при его пероральном приеме и в 4 раза при парентеральном введении. При назначении лопинавира/ритонавира в комбинации с мидазоламом для парентерального введения, применение такой комбинации должно происходить в отделении интенсивной терапии или аналогичном учреждении, которое обеспечивает возможность тщательного клинического мониторинга и лечения в случае угнетения дыхания и/или длительного седативного эффекта. Нужно рассмотреть возможность корректировки дозы мидазолама, особенно при назначении более чем одной дозы мидазолама.

β2-адреномиметики (длительного действия).

Сальметерол. Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром противопоказано (см. «Противопоказания»).

Блокаторы кальциевых каналов.

Фелодипин, нифедипин, никардипин. Лопинавир/ритонавир может повышать их концентрации в плазме крови в связи с угнетением CYP3A. При одновременном применении этих лекарственных средств с лопинавиром/ритонавиром рекомендуется клинический мониторинг терапевтического эффекта и побочных эффектов.

Кортикостероиды.

Дексаметазон. Концентрация лопинавира может уменьшаться в связи с индуцированием CYP3A дексаметазоном. При одновременном применении лопинавира/ритонавира с дексаметазоном рекомендуется проводить клинический мониторинг антивирусного эффекта.

Флутиказона пропионат (ингаляционно, интраназально или в виде инъекций), будесонид, триамцинолона. При одновременном применении флутиказона пропионата интраназально в дозе 50 мкг 4 раза в сутки с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови и снижение уровня кортизола на 86%. Большее влияние ожидается при ингаляционном применении флутиказона пропионата. Сообщалось о явлениях, связанных с системным действием кортикостероидов, включая синдром Кушинга и адренальную супрессию у пациентов, получавших ритонавир и флутиказона пропионат в форме ингаляций или интраназально. Это также может быть характерно и для других кортикостероидов, которые метаболизируются путем СYP3A4, например будесонида и триамцинолона. Таким образом, одновременное применение лопинавира/ритонавира и глюкокортикоидов не рекомендуется, если только потенциальная польза от лечения не перевешивает риски возникновения явлений, связанных с системным действием кортикостероидов. Нужно рассмотреть возможность снижения дозы глюкокортикоидов с тщательным мониторингом местных и системных явлений или переход на глюкокортикоиды, которые не являются субстратами CYP3A4 (например, беклометазон). Кроме того, в случае отмены глюкокортикоидов может потребоваться более длительное, чем обычно, постепенное снижение дозы.

Ингибиторы фосфодиэстеразы.

Аванафил. Одновременное применение ритонавира 600 мг 2 раза в сутки с аванафилом приводило к повышению концентрации аванафила в плазме крови (AUC) в 13 раз в связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение аванафила с лопинавиром/ритонавиром противопоказано.

Тадалафил. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с тадалафилом для лечения легочной артериальной гипертензии противопоказано, поскольку концентрация тадалафила в крови увеличивается в 2 раза в связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром.

Силденафил. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с силденафилом для лечения легочной артериальной гипертензии противопоказано, поскольку концентрация силденафила в крови увеличивается в 11 раз в связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром.

Следует с осторожностью применять силденафил, тадалафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, принимающих лопинавир/ритонавир, с тщательным мониторингом возникновения побочных явлений, включая такие, как артериальная гипотензия, синкопе, изменения зрения и пролонгированная эрекция. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром дозы силденафила не должны превышать 25 мг в течение 48 часов, а дозы тадалафила не должны превышать 10 мг каждые 72 часа.

Варденафил. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с варденафилом противопоказано, поскольку концентрация варденафила в крови увеличивается в 49 раз в связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром.

Антагонисты рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона.

Элаголикс. Одновременное применение элаголикса с лопинавиром/ритонавиром может увеличить экспозицию элаголикса вследствие ингибирования OATP, CYP3A и P-gp. Известны серьезные побочные реакции при применении элаголикса, такие как суицидальные намерения и повышение уровня печеночных трансаминаз. Кроме того, элаголикс является слабым/ умеренным индуктором CYP3A, что может привести к снижению экспозиции лопинавира/ритонавира. Обратитесь к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства элаголикс относительно дозировки при применении с сильными CYP3A4 ингибиторами.

Ингибиторы киназы (также см. антинеобластические средства выше).

Фостаматиниб. Одновременное применение фостаматиниба с лопинавиром/ритонавиром может увеличить экспозицию метаболита R406 фостаматиниба, что приводит к дозозависимым побочным реакциям, таким как гепатотоксичность и нейтропения.

Алкалоиды спорыньи.

Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин. Плазменные концентрации могут увеличиваться из-за подавления CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, так как это может привести к острой токсичности рожков, в том числе вазоспазму и ишемии.

Средства, действующие на моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Цизаприд. Плазменная концентрация цизаприда может увеличиваться вследствие угнетения CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, поскольку может повыситься риск возникновения серьезной аритмии.

Противовирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С.

Элбасвир/гразопревир. Плазменные концентрации могут увеличиваться вследствие угнетения CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано.

Глекапревир/пибрентасвир. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования P-gp, BCRP и OATP1B лопинавиром/ритонавиром. Не рекомендуется одновременное применение глекапревира/пибрентасвира и лопинавира/ритонавира из-за риска повышения АлАТ, связанного с повышением концентрации глекапревира в плазме крови.

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без него. Для паритапревира повышается AUC в 2,17 раза, Cmax в 2,04 раза, Cmin в 2,36 раза. Экспозиция паритапревира может увеличиваться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение не рекомендуется.

Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир. Концентрация софосбувира, велпатасвира и воксилапревира в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования P-gp, BCRP и OATP1B1/3 лопинавиром/ритонавиром. Однако только увеличение экспозиции воксилапревира считается клинически значимым. Не рекомендуется одновременно применять лопинавир/ритонавир и софосбувир/велпатасвир/воксилапревир.

Ингибитор протеазы вируса гепатита С.

Боцепревир. Одновременное применение боцепревира (800 мг 3 раза в сутки) и лопинавира/ритонавира привело к снижению AUC босепревира на 45% и AUC лопинавира на 34%. Не рекомендуется одновременное применение лопинавира/ритонавира и боцепревира.

Симепревир. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и симепревира может увеличивать концентрацию симепревира в плазме крови (AUC) в 7,2 раза. Не рекомендуется одновременное применение лопинавира/ритонавира и симепревира.

Телапревир. Одновременное применение телапревира 750 мг 3 раза в сутки и лопинавира/ритонавира приводит к снижению AUC телапревира на 54%, максимальная и минимальная концентрация в плазме крови снижается на 53% и 52% соответственно, в то время как показатели концентрации лопинавира не изменяются. Не рекомендуется одновременно применять лопинавир/ритонавир и телапревир.

Препараты растительного происхождения.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Пациентам, получающим терапию лопинавиром/ритонавиром не следует применять препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), из-за риска снижения плазменных концентраций ингибиторов протеазы в результате индукции CYP3A препаратами зверобоя, что в свою очередь, может привести к уменьшению клинической эффективности и развитию резистентности к лопинавиру или к классу ингибиторов протеазы. Если пациент уже принимает зверобой продырявленный, нужно его отменить и, по возможности, проверить уровни вирусной нагрузки. После отмены зверобоя продырявленного, уровни лопинавира и ритонавира могут повыситься. Может потребоваться корректировка дозы лопинавира/ритонавира. Индуцирующий эффект может сохраняться в течение как минимум 2 недель после прекращения лечения с применением зверобоя продырявленного. Таким образом, можно безопасно начинать прием лопинавира/ритонавира через 2 недели после отмены зверобоя продырявленного.

Иммуносупрессанты.

Циклоспорин, сиролимус (рапамицин) и такролимус. Одновременный прием с лопинавиром/ритонавиром может повысить их концентрации в крови вследствие индукции CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется чаще определять терапевтическую концентрацию этих препаратов до стабилизации плазменных уровней этих лекарственных средств.

Гиполипидемические средства.

Ловастатин и симвастатин. Комбинация этих веществ с лопинавиром/ритонавиром противопоказана, поскольку при одновременном применении значительно повышаются концентрации ловастатина и симвастатина в крови вследствие индукции CYP3A лопинавиром/ритонавиром, что может вызвать миопатию, в том числе рабдомиолиз.

Ломитапид. Сильные ингибиторы CYP3A4 повышают экспозицию ломитапида примерно в 27 раз. Ожидается, что ингибирование CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром будет повышать концентрацию ломитапида. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с ломитапидом противопоказано.

Аторвастатин в меньшей степени метаболизируется CYP3A. При одновременном применении с аторвастатином отмечалось увеличение максимальной концентрации и AUC аторвастатина в среднем в 4,7 и 5,9 раза соответственно. Комбинация лопинавира/ритонавира с аторвастатином не рекомендуется. Если существует несомненная потребность в применении аторвастатина, следует принимать наименьшую возможную дозу аторвастатина на фоне тщательного мониторинга безопасности.

Розувастатин. При одновременном применении с розувастатином в дозе 20 мг один раз в сутки отмечалось увеличение максимальной концентрации и AUC розувастатина в среднем в 5 и 2 раза соответственно. Хотя розувастатин слабо метаболизируется CYP3A4, наблюдалось увеличение его плазменных концентраций. Механизм этого взаимодействия может объясняться подавлением транспортных белков. При одновременном применении лопинавира/ритонавира и розувастатина нужно быть осторожными и рассмотреть возможность применения пониженных доз.

Флувастатин или правастатин. Клинически значимое взаимодействие не ожидается. Правастатин не метаболизируется изоферментом CYP450. Флувастатин частично метаболизируется CYP2C9. В случаях, когда показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Опиоиды.

Бупренорфин. 16 мг 1 раз в сутки. Коррекция дозы не требуется.

Метадон. Лопинавир/ритонавир снижает концентрацию метадона в плазме крови. Рекомендуется мониторинг концентрации метадона в плазме крови.

Пероральные контрацептивы.

Этинилэстрадиол. В случае одновременного применения лопинавира/ритонавира с контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (независимо от лекарственной формы контрацептива, например, пероральный контрацептив или пластырь), могут понадобиться дополнительные противозачаточные меры, поскольку концентрация этинилэстрадиола может снижаться.

Средства, помогающие избавиться от курения.

Бупропион. У здоровых добровольцев AUC и Cmax бупропиона и его активного метаболита — гидроксибупропиона, уменьшались примерно на 50% при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Этот эффект возможен благодаря индукции метаболизма бупропиона. Поэтому, если совместное применение лопинавира/ритонавира вместе с бупропионом необходимо, оно должно проходить под пристальным клиническим контролем эффективности бупропиона без превышения рекомендуемой дозы, несмотря на наблюдаемую индукцию.

Заместительная терапия гормонами щитовидной железы.

Левотироксин. Сообщалось о взаимодействии между ритонавирсодержащими лекарственными средствами и левотироксином. Пациентам, получающим левотироксин, необходимо контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ) как минимум в течение месяца после начала и/или окончания лечения лопинавиром/ритонавиром.

Сосудорасширяющие средства.

Босентан. При одновременном применении босентана и лопинавира/ритонавира Cmax и AUC босентана увеличивались в 6 и 5 раз соответственно, а Сmin увеличивалась в 48 раз в начале совместного применения в связи с индуцированием CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром. Плазменные концентрации лопинавира/ритонавира могут уменьшаться в связи с индуцированием CYP3A4 босентаном. Следует соблюдать осторожность при назначении лопинавира/ритонавира с босентаном. При одновременном применении этих препаратов, нужно вести мониторинг эффективности терапии против ВИЧ, а также следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет токсичности босентана, особенно в течение первой недели сопутствующего применения лекарственных средств.

Риоцигуат. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с угнетением CYP3A и P-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение этих препаратов не рекомендуется.

Противопаразитарные средства.

Атоваквон. При одновременном приеме лопинавира/ритонавира и атоваквона возможно снижение терапевтической концентрации атоваквона, поэтому может потребоваться повышение дозы атоваквона.

Другие лекарственные средства.

Исходя из известных метаболических профилей, клинически значимые взаимодействия между лопинавиром/ритонавиром и флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом (у пациентов с нормальной функцией почек и печени) не ожидаются.