влияние на аторвастатин лекарственных средств, назначаемых вместе с ним
Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4 (CYP 3A4) и является субстратом для транспортных белков, например для транспортера OATP1B1, который опосредует печеночный захват препарата. Одновременное применение лекарственных средств, которые являются ингибиторами CYP 3A4 или транспортных белков, может обусловливать повышение концентрации аторвастатина в плазме крови и повышение риска развития миопатии. Этот риск также может возрастать при одновременном применении аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые способны индуцировать миопатию, например производными фиброевой кислоты и эзетимибом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Ингибиторы CYP 3A4
Показано, что мощные ингибиторы CYP 3A4 обусловливают значительное повышение концентрации аторвастатина (см. табл. 1 и соответствующую информацию ниже). По возможности следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP 3A4 (таких как циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, а также ингибиторы ВИЧ-протеазы, такие как ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.). В тех случаях, когда применения этих лекарственных средств вместе с аторвастатином избежать нельзя, следует взвесить целесообразность назначения аторвастатина в низших начальных и максимальных дозах, и таким пациентам рекомендовано должное клиническое мониторирование (см. табл. 1).
Ингибиторы CYP 3A4 умеренной силы действия (такие как эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. табл. 1). При применении эритромицина в комбинации со статинами отмечено повышение риска развития миопатии. Исследования по изучению лекарственного взаимодействия, в которых бы оценивалось влияние амиодарона или верапамила на аторвастатин, не проводились. И для амиодарона, и для верапамила известна их способность ингибировать активность CYP 3A4, и назначение этих препаратов с аторвастатином может приводить к увеличению экспозиции аторвастатина. В связи с этим при одновременном применении ингибиторов CYP 3A4 умеренной силы действия следует взвесить целесообразность применения более низкой максимальной дозы аторвастатина, и таким пациентам рекомендовано должное клиническое мониторирование. Надлежащее клиническое мониторирование показано после начала приема ингибитора или после изменений его дозы в дальнейшем.
Индукторы CYP 3A4
Одновременное применение аторвастатина и индукторов цитохрома P450 3A (таких как эфавиренз, рифампицин, препараты зверобоя продырявленного) может приводить к вариабельному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. По причине двоякого механизма взаимодействия рифампицина (индуцирование цитохрома P450 3A и ингибирование транспортера OATP1B1, который опосредует печеночный захват) при применении аторвастатина вместе с рифампицином рекомендован их одновременный (единовременный) прием, поскольку прием аторвастатина через некоторое время после приема рифампицина был ассоциирован со значимым снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. Однако влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно, и если сопутствующего применения этих препаратов избежать нельзя, такие пациенты требуют тщательного наблюдения для оценки эффективности лечения.
Ингибиторы транспортных белков
Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин) могут увеличивать системную экспозицию аторвастатина (см. табл. 1). Влияние ингибирования транспортеров, опосредующих печеночный захват, на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. Если одновременного применения этих препаратов избежать нельзя, рекомендуется снижение дозы аторвастатина и клиническое мониторирование для оценки эффективности лечения (см. табл. 1).
Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты
Применение фибратов в качестве монотерапии ассоциировалось с отдельными случаями побочных явлений со стороны мышц, в том числе со случаями рабдомиолиза. Риск этих побочных явлений может возрастать при применении производных фиброевой кислоты вместе с аторвастатином. Если одновременного применения этих препаратов избежать нельзя, следует применять аторвастатин в низкой дозе, которая позволит достичь терапевтических целей, и осуществлять у таких пациентов должное клиническое мониторирование (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Эзетимиб
Применение эзетимиба в качестве монотерапии ассоциировалось с отдельными случаями побочных явлений со стороны мышц, в том числе со случаями рабдомиолиза. Риск этих побочных явлений может возрастать при применении эзетимиба вместе с аторвастатином. У таких пациентов рекомендуется осуществлять надлежащее клиническое мониторирование.
Колестипол
При применении колестипола вместе с препаратом Торвакард концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови были ниже (примерно на 25%). Однако благоприятное влияние на липидный обмен при применении колестипола вместе с препаратом Торвакард был более выражен, чем при применении каждого из этих лекарственных средств в качестве монотерапии.
Фузидовая кислота
Исследования по изучению лекарственного взаимодействия аторвастатина и фузидовой кислоты не проводились. Как и при применении других статинов, по результатам постмаркетингового опыта при одновременном применении аторвастатина и фузидовой кислоты сообщалось о случаях побочных явлений со стороны мышц, в том числе случаях рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Такие пациенты требуют тщательного наблюдения, и может быть целесообразна временная отмена аторвастатина.
Влияние аторвастатина на лекарственные средства, назначаемые вместе с ним
Дигоксин
При применении 10 мг аторвастатина на фоне многократного приема дигоксина равновесные концентрации дигоксина несколько повышались. Пациенты, принимающие дигоксин, нуждаются в надлежащем наблюдении.
Пероральные контрацептивы
Назначение аторвастатина с пероральными контрацептивами повышало концентрации норэтиндрона и этинилэстрадиола в плазме крови.
Варфарин
В одном клиническом исследовании, где пациенты получали длительную терапию варфарином, одновременное применение аторвастатина в дозе 80 мг/сут приводило к небольшому снижению (на ≈1,7 с) протромбинового времени в течение первых 4 дней применения препарата, после чего этот показатель возвращался к нормальному уровню в течение первых 15 дней применения аторвастатина. Хотя сообщалось лишь об очень редких случаях клинически значимого лекарственного взаимодействия с антикоагулянтами, у пациентов, принимающих антикоагулянты кумаринового ряда, следует определить протромбиновое время перед назначением аторвастатина и определять его с достаточной частотой в первое время после начала такой сопутствующей терапии, чтобы удостовериться в том, что не возникли никакие значимые изменения протромбинового времени. Как только будет документировано стабильное протромбиновое время, этот показатель может в дальнейшем контролироваться через интервалы, которые обычно рекомендуются для пациентов, применяющих антикоагулянты кумаринового ряда. Если изменяется доза аторвастатина или препарат отменяется, следует повторить такую же процедуру контроля этого показателя. Применение аторвастатина у пациентов, не принимающих антикоагулянты, не ассоциировалось ни с геморрагическими явлениями, ни с изменениями протромбинового времени.
Влияние на фармакокинетику аторвастатина лекарственных средств, назначаемых вместе с ним
Таблица 1

Лекарственное средство, которое назначается вместе с аторвастатином, и режим его дозирования	Аторвастатин
	Доза, мг	Замена AUC^&	Клинические рекомендации^#
Типранавир 500 мг BID/ритонавир 200 мг BID, в течение 8 дней (дни 14–21-й)	40 мг в день 1-й, 10 мг в день 20-й	⇑ в 9,4 раза	В тех случаях, когда назначение этих препаратов с аторвастатином необходимо, доза аторвастатина не должна превышать 10 мг/сут. У таких пациентов рекомендуется осуществлять клиническое мониторирование
Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, стабильная доза	10 мг OD в течение 28 дней	⇑ в 8,7 раза
Лопинавир 500 мг BID/ритонавир 100 мг BID, в течение 14 дней	20 мг OD в течение 4 дней	⇑ в 5,9 раза	В тех случаях, когда назначение этих препаратов с аторвастатином необходимо, рекомендуется применение аторвастатина в более низких поддерживающих дозах. При применении аторвастатина в дозе >20 мг у таких пациентов рекомендуется клиническое мониторирование
Кларитромицин 500 мг BID, в течение 9 дней	80 мг OD в течение 8 дней	⇑ в 4,4 раза
Саквинавир 400 мг BID/ритонавир (300 мг BID в дни 5–7-й, доза повышена до 400 мг BID в день 8-й) в дни 5–18-й, через 30 мин после приема аторвастатина	40 мг OD в течение 4 дней	⇑ в 3,9 раза	В тех случаях, когда назначение этих препаратов с аторвастатином необходимо, рекомендуется применение аторвастатина в более низких поддерживающих дозах. При применении аторвастатина в дозе >40 мг у таких пациентов рекомендуется клиническое мониторирование
Дарунавир 300 мг BID/ритонавир 100 мг BID, в течение 9 дней	10 мг OD в течение 4 дней	⇑ в 3,3 раза
Итраконазол 200 мг OD, в течение 4 дней	40 мг, SD	⇑ в 3,3 раза
Фосампренавир 700 мг BID/ритонавир 100 мг BID, в течение 14 дней	10 мг OD в течение 4 дней	⇑ в 2,5 раза
Фосампренавир 1400 мг BID, в течение 14 дней	10 мг OD в течение 4 дней	⇑ в 2,3 раза
Нелфинавир 1250 мг BID, в течение 14 дней	10 мг OD в течение 28 дней	⇑ в 1,7 раза^{^}	Специфические рекомендации отсутствуют
Грейпфрутовый сок, 240 мл OD^*	40 мг, SD	⇑ 37%	Потребление больших количеств грейпфрутового сока на фоне приема аторвастатина не рекомендуется
Дилтиазем 240 мг OD, в течение 28 дней	40 мг, SD	⇑ 51%	После начала приема дилтиазема или после дальнейших изменений его дозы для пациентов рекомендовано должное клиническое мониторирование
Эритромицин 500 мг QID, в течение 7 дней	10 мг, SD	⇑ 33%^{^}	У таких пациентов рекомендуется применение в низкой максимальной дозе и клиническое мониторирование
Амлодипин 10 мг, одноразовый прием	80 мг, SD	⇑ 18%	Специфические рекомендации отсутствуют
Циметидин 300 мг QID, в течение 2 нед	10 мг OD в течение 4 нед	⇓ <1%^{^}	Специфические рекомендации отсутствуют
Антацидная суспензия гидроксидов магния и алюминия, 30 мл QID, в течение 2 нед	10 мг OD в течение 4 нед	⇓ 35%^{^}	Специфические рекомендации отсутствуют
Эфавиренз 600 мг OD, в течение 14 дней	10 мг в течение 3 дней	⇓ 41%	Специфические рекомендации отсутствуют
Рифампицин 600 мг OD, в течение 7 дней (одновременный прием)	40 мг, SD	⇑ 30%	Если одновременного применения аторвастатина и рифампицина избежать нельзя, рекомендуется их одновременный (единовременный) прием, а также клиническое мониторирование
Рифампицин 600 мг OD, в течение 5 дней (раздельный прием)	40 мг, SD	⇓ 80%
Гемфиброзил 600 мг BID, в течение 7 дней	40 мг, SD	⇑ 35%	У таких пациентов рекомендуется применение в низкой максимальной дозе и клиническое мониторирование
Фенофибрат 160 мг OD, в течение 7 дней	40 мг, SD	⇑ 3%	У таких пациентов рекомендуется применение в низкой максимальной дозе и клиническое мониторирование

^&Данные, представленные в виде изменения в х раз, представляют собой простое отношение между показателем, полученным при одновременном применении препаратов, и показателем, наблюдаемым при монотерапии аторвастатином (то есть изменение в 1 раз = отсутствие изменений). Данные, представленные в виде изменения в%, отражают разницу в% по сравнению с показателем, наблюдаемым при монотерапии аторвастатином (то есть изменение 0% = отсутствие изменений).
^#Информация о клинической значимости см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.
^*Содержит 1 или несколько компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повышать концентрацию лекарственных средств в плазме крови, метаболизирующихся CYP 3A4. Потребление 240 мл грейпфрутового сока также приводит к снижению AUC активного метаболита (продукта ортогидроксилирования) аторвастатина на 20,4%. Большие количества грейпфрутового сока (>1,2 л/сут в течение 5 дней) обусловливали увеличение AUC аторвастатина в 2,5 раза, а также AUC активных соединений препарата (аторвастатина и метаболитов).
^{^}Общая эквивалентная активность аторвастатина.
Увеличение обозначается символом «⇑», уменьшение — символом «⇓».
OD=1 раз в сутки; SD=однократный прием; BID=2 раза в сутки; QID=4 раза в сутки.
Влияние аторвастатина на фармакокинетику лекарственных средств, назначаемых вместе с ним
Таблица 2

Аторвастатин и режим дозирования	Лекарственное средство, назначаемое сочетанно с аторвастатином
Аторвастатин и режим дозирования	Лекарственное средство/доза (мг)	Изменение AUC^&	Клинические рекомендации
80 мг OD в течение 10 дней	Дигоксин 0,25 мг OD, в течение 20 дней	⇑ 15%	Пациенты, принимающие дигоксин, требуют надлежащего наблюдения
40 мг OD в течение 22 дней	Пероральный контрацептив, OD, в течение 2 мес: - норетиндрон 1 мг; - этинилэстрадиол 35 мкг	⇑ 28% ⇑ 19%	Специфические рекомендации отсутствуют
80 мг OD в течение 15 дней	^*Феназон, 600 мг, SD	⇑ 3%	Специфические рекомендации отсутствуют

^&Данные, представленные в виде изменения в%, отражают разницу в% по сравнению с показателем, который наблюдается при монотерапии аторвастатином (то есть изменение 0% = отсутствие изменений).
^*При одновременном применении многократных доз аторвастатина и феназона влияние на клиренс феназона был небольшим либо не определялся.
Увеличение обозначается символом «⇑», уменьшение — символом «⇓».
OD=1 раз в сутки; SD=однократный прием.
Дети
Исследования по изучению лекарственных взаимодействий до сих пор выполнялись только у взрослых. Выраженность этих взаимодействий у детей неизвестна. Указанные выше взаимодействия, которые наблюдались у взрослых, и предостережения, приведенные в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, следует учитывать при применении препарата у детей.