нижеприведенные взаимодействия возникают при многократном приеме препарата и не были отмечены при однократном применении.
Антикоагулянты
У здоровых мужчин-добровольцев, применявших варфарин, флуконазол увеличивал протромбиновое время на 12%. Были сообщения о кровотечениях (образование гематом, кровотечение из носа, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена), связанные с увеличением протромбинового времени у пациентов, получавших флуконазол одновременно с варфарином. Необходим тщательный контроль протромбинового времени у больных, применявших кумариновые антикоагулянты.
Азитромицин
Одновременное однократное применение азитромицина в дозе 1200 мг внутрь и флуконазола в дозе 800 мг внутрь не привело к значимым фармакокинетическим взаимодействиям между флуконазолом и азитромицином. Нет значимого влияния на фармакокинетику при взаимодействии флуконазола и азитромицина.
Астемизол
Применение флуконазола у пациентов, одновременно принимающих астемизол или другие препараты, которые метаболизируются системой цитохрома P450, может сопровождаться повышением концентрации данных препаратов в сыворотке крови. При отсутствии достоверной информации необходимо соблюдать осторожность во время одновременного применения флуконазола. Пациенты требуют тщательного наблюдения.
Бензодиазепины короткого действия
После перорального применения мидазолама флуконазол повышал его концентрацию, что приводило к возникновению психомоторных реакций. Такое влияние флуконазола более выражено при приеме мидазолама внутрь, чем при в/в введении. Если пациенту необходимо одновременно принимать флуконазол и бензодиазепин, дозу последнего следует снизить, а за состоянием пациента необходимо тщательно наблюдать.
Гидрохлоротиазид
Исследование, в котором здоровые добровольцы, принимавшие флуконазол, в течение продолжительного времени получали гидрохлоротиазид, продемонстрировало повышение концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Однако нет оснований для изменения режима дозирования флуконазола у больных, которые одновременно получают диуретики, но следует помнить о возможном взаимодействии.
Зидовудин
Высокие дозы флуконазола (≥400 мг) приводят к повышению концентраций зидовудина, что, вероятнее всего, было связано со снижением преобразования зидовудина в его основной метаболит. Пациенты, получающие такую комбинацию, требуют тщательного наблюдения с целью выявления побочного действия зидовудина.
Пероральные контрацептивы
При одновременном приеме 50 мг флуконазола и пероральных контрацептивов не наблюдалось существенных изменений в концентрациях этинилэстрадиола и левоноргестрела, тогда как при приеме 200 мг/сут наблюдалось повышение показателя АUС этинилэстрадиола и левоноргестрела на 40 и 24% соответственно. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может существенно влиять на эффективность комбинированного перорального противозачаточного средства.
Препараты сульфонилмочевины
При одновременном применении флуконазол повышает плазменные концентрации и удлиняет Т_½ пероральных препаратов сульфонилмочевины (глибенкламида, глипизида и толбутамида). При одновременном применении этих препаратов с флуконазолом больным сахарным диабетом необходимо тщательно контролировать параметры компенсации.
Рифабутин
Существует вероятность, что одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего. У пациентов, одновременно получавших флуконазол и рифабутин, описаны случаи увеита, поэтому они требуют тщательного наблюдения.
Рифампицин
Наблюдается уменьшение биологического Т_½ флуконазола на 20% и снижение его концентрации в плазме крови на 25%. У больных, применяющих одновременно рифампицин и флуконазол, необходимо повысить дозу последнего.
Такролимус
Флуконазол повышает концентрацию такролимуса в плазме крови, что может приводить к возникновению токсического действия последнего (нефротоксичность, гипергликемия, гиперкалиемия). При одновременном применении этих препаратов необходимо регулярно определять концентрацию такролимуса в плазме крови и в случае необходимости — снижать его дозы. Необходимо тщательное наблюдение больных, получающих такролимус и флуконазол одновременно.
Теофиллин
Флуконазол повышает концентрацию теофиллина в плазме крови. В исследовании взаимодействия лекарственных средств прием флуконазола по 200 мг на протяжении 14 дней привел к снижению средней скорости выведения теофиллина из плазмы крови на 18%. Во время лечения флуконазолом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов, получающих теофиллин в высоких дозах или у которых существует повышенный риск возникновения токсического действия теофиллина; при их возникновении терапию следует корригировать надлежащим образом.
Терфенадин
Некоторые азолы вызвали возникновение тяжелых нарушений сердечного ритма, связанных с увеличением интервала Q–Т, у больных, получавших азольные противогрибковые средства в сочетании с терфенадином. Поэтому в связи с этим были проведены исследования и для флуконазола. Если флуконазол назначали в дозе 200 мг/сут, увеличение интервала Q–Т не наблюдалось. При применении флуконазола в дозе 400 и 800 мг/сут наблюдалось значительное повышение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременное назначение флуконазола в дозе ≥400 мг/сут с терфенадином противопоказано. При сочетанном применении терфенадина и флуконазола в дозе 400 мг/сут необходимо тщательно контролировать состояние пациента.
Фенитоин
Одновременное применение флуконазола и фенитоина приводит к повышению концентраций последнего и может иметь клинически важное значение. Поэтому требуется проведение наблюдения и в случае необходимости — коррекция дозы фенитоина.
Цизаприд
Описаны случаи нежелательных реакций со стороны сердца, такие как пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу пируэт, у пациентов, одновременно получавших флуконазол и цизаприд. В исследовании установлено, что одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к значительному повышению концентрации цизаприда в плазме крови и увеличению интервала Q–T. Цизаприд нельзя назначать пациентам, получающим флуконазол.
Циклоспорин
По данным фармакокинетического исследования применение флуконазола в дозе 200 мг/сут у пациентов, перенесших трансплантацию почки, приводило к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако в другом исследовании с применением повторных доз флуконазола 100 мг/сут изменений уровня циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга, не наблюдали. У пациентов, получавших флуконазол, рекомендуется регулярно определять концентрацию циклоспорина в крови.
Исследование взаимодействия лекарственных средств продемонстрировали, что при применении флуконазола внутрь одновременно с приемом пищи, циметидином, антацидами, а также после полного облучения тела при трансплантации костного мозга, клинически значимого уменьшения абсорбции флуконазола не происходит.
Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось, поэтому взаимодействие потенциально возможно.