РАЗАГІЛІН (RASAGILINUM) Діюча речовина
Діюча речовина разагілін належить до класу незворотних інгібіторів моноаміноксидази. Разагілін застосовується в лікуванні хвороби Паркінсона. Препарати, що містять разагілін, часто призначають у комбінації з леводопою (L-DOPA), оскільки пацієнти з хворобою Паркінсона, які лікуються L-DOPA, отримують користь від додаткової терапії расагіліном.
Механізм дії. Разагілін є сильним, незворотнім і селективним інгібітором моноаміноксидази В (МАО-В). Разагілін призводить до підвищення рівня позаклітинного дофаміну в смугастому тілі. Підвищення дофамінергічної активності, що виникає внаслідок цього, ймовірно, опосередковує сприятливі ефекти разагіліну при хворобі Паркінсона. Основним активним метаболітом є 1-аміноіндан, який не є інгібітором МАО-В.
Фармакокінетика.
• Разагілін швидко всмоктується і досягає Cmax у плазмі крові протягом 0,5 год.
• Абсолютна біодоступність становить приблизно 36%.
• Прийом їжі не має значного впливу на AUC, тому разагілін можна приймати як з їжею, так і без неї.
• Середній об’єм розподілу після в/в введення разової дози разагіліну становить 243 л.
• Зв’язування з білками плазми крові становить приблизно 60–70%.
• Разагілін майже повністю метаболізується у печінці. Метаболізм разагіліну відбувається двома основними шляхами: N-деалкілування та/або гідроксилювання з утворенням 1-аміноіндану, 3-гідрокси-N-пропаргіл-1-аміноіндану та 3-гідрокси-1-аміноіндану.
• Дослідження in vitro показують, що обидва шляхи метаболізму разагіліну залежать від системи цитохрому Р450 і що CYP 1A2 є основним ізоферментом, який бере участь у метаболізмі разагіліну.
• Разагілін виводиться головним чином із сечею (62,6%) і вторинно — з калом (21,8%).
Разагілін має наступні сфери застосування:
• ідіопатична хвороба Паркінсона як монотерапія (без леводопи) або
• як додаткова терапія (з леводопою) у пацієнтів з коливаннями кінцевої дози.
Дозування
Рекомендована доза разагіліну становить 1 мг 1 раз на добу з леводопою або без неї.
Пацієнти літнього віку. Корекція дози для пацієнтів літнього віку не потрібна.
Порушення функції печінки. Разагілін не можна застосовувати пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки. Слід уникати застосування разагіліну пацієнтам з помірними порушеннями функції печінки. Слід з обережністю розпочинати лікування разагіліном пацієнтів з легкими порушеннями функції печінки. Пацієнтам, у яких печінкова недостатність прогресує від легкого до помірного ступеня, прийом разагіліну слід припинити.
Порушення функції нирок. Пацієнти з порушеннями функції нирок не потребують особливих застережних заходів.
Діти та підлітки. Безпека та ефективність застосування препарату разагіліну дітям та підліткам не встановлені.
Підвищена чутливість до діючої речовини.
Одночасне лікування іншими інгібіторами МАО (включаючи безрецептурні препарати та природні засоби, наприклад, звіробій) або петидином. Між припиненням прийому расагіліну та початком лікування інгібіторами МАО або петидином має пройти щонайменше 14 днів.
Тяжкі порушення функції печінки.
Побічні ефекти можуть сильно відрізнятися залежно від типу терапії (монотерапія або комбінована терапія).
Найчастіше спостерігалися такі побічні ефекти: головний біль, депресія, запаморочення та грип (грип та риніт) при застосуванні як монотерапії, дискінезія, ортостатична гіпотензія, падіння, біль у животі, нудота, блювання та сухість у роті при застосуванні як додаткової терапії до лікування леводопою, а також м’язовий біль у вигляді болю в спині та шиї та артралгії в обох режимах лікування. Ці побічні ефекти не були пов’язані з підвищеною частотою припинення прийому досліджуваного препарату.
Інгібітори МАО
Разагілін не можна застосовувати з іншими інгібіторами МАО (включаючи безрецептурні препарати та природні засоби, наприклад, звіробій) через ризик неселективного інгібування МАО, що може призвести до гіпертонічного кризу.
Петидин
Повідомлялося про серйозні побічні ефекти при одночасному застосуванні петидину та інгібіторів МАО. Одночасне застосування разагіліну та петидину протипоказане.
Симпатоміметики
Повідомлялося про взаємодію між інгібіторами МАО та симпатоміметиками при одночасному застосуванні. Через МАО-інгібуючу дію разагіліну одночасне лікування расагіліном та симпатоміметиками, наприклад, тими, що містяться в назальних та пероральних протинабрякових засобах, або препаратами від застуди, що містять ефедрин або псевдоефедрин, не рекомендується.
Декстрометорфан
Повідомлялося про лікарські взаємодії при одночасному застосуванні декстрометорфану та неселективних інгібіторів МАО. Через МАО-інгібуючий ефект разагіліну, застосування расагіліну разом з декстрометорфаном не рекомендується.
СІЗЗС/СІЗЗСН/три- та тетрациклічні антидепресанти
Слід уникати одночасного лікування разагіліном та флуоксетином або флувоксаміном.
Повідомлялося про серйозні побічні ефекти при одночасному застосуванні з СІЗЗС, СІЗЗСН, трициклічними/тетрациклічними антидепресантами та інгібіторами МАО. Через МАО-інгібуючий ефект разагіліну антидепресанти слід застосовувати з обережністю.
Активні речовини, що впливають на активність CYP 1A2
Дослідження in vitro показали, що цитохром P450 1A2 (CYP 1A2) є ферментом, головним чином відповідальним за метаболізм расагіліну.
Інгібітори CYP 1A2
При одночасному застосуванні разагіліну та ципрофлоксацину (інгібітору CYP 1A2) AUC разагіліну збільшується на 83%. Одночасне застосування разагіліну та теофіліну (субстрату CYP 1A2) не впливало на фармакокінетику цих 2-х речовин. Отже, сильні інгібітори CYP1A2 можуть впливати на рівень разагіліну в плазмі крові, тому їх слід застосовувати з обережністю.
Індуктори CYP 1A2
У пацієнтів, які палять, існує ризик зниження рівня разагіліну в плазмі крові внаслідок індукції метаболізуючого ферменту CYP 1A2.
Інші ізоферменти цитохрому Р450
Дослідження in vitro показали, що разагілін у концентрації 1 мкг/мл (що еквівалентно рівню, який у 160 разів перевищує середній показник Cmax ~ 5,9-8,5 нг/мл у пацієнтів з хворобою Паркінсона після багаторазового прийому 1 мг разагіліну) не інгібує ізоферменти цитохрому Р450 CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 та CYP 4A. Ці результати вказують на те, що малоймовірно, що разагілін у терапевтичних концентраціях спричиняє клінічно значущі втручання у субстрати цих ферментів.
Леводопа та інші лікарські засоби для лікування хвороби Паркінсона
У пацієнтів з хворобою Паркінсона, які приймали разагілін як додаткову терапію до хронічного лікування леводопою, лікування леводопою не мало клінічно значущого впливу на кліренс разагіліну.
При одночасному застосуванні разагіліну та ентакапону кліренс перорального разагіліну збільшувався на 28%.
Взаємодія тираміну/разагіліну
Результати п’яти досліджень експозиції тираміну (у добровольців та пацієнтів з хворобою Паркінсона) та результати моніторингу АТ, проведеного в домашніх умовах після прийому їжі (у 464 пацієнтів, які отримували 0,5 або 1 мг расагіліну на добу або плацебо як додаткову терапію до леводопи), а також той факт, що в клінічних дослідженнях, проведених без обмеження тираміну, не повідомлялося про взаємодію тираміну/разагіліну, свідчать про те, що разагілін можна застосовувати без ризику, не обмежуючи споживання тираміну з їжею.