ЦЕФДИНІР (CEFDINIRUM) Діюча речовина
фармакодинаміка. Цефдинір - напівсинтетичний цефалоспориновий антибіотик широкого спектра дії ІІІ покоління для прийому внутрішньо. Як і інші антибіотики групи цефалоспоринів, цефдинір чинить бактерицидну дію щодо чутливих мікроорганізмів завдяки пригніченню синтезу пептидоглікану клітинної стінки бактерій шляхом порушення кінцевого етапу трансамінування, необхідного для утворення поперечних зв’язків. Цефдинір стійкий до дії багатьох, але не всіх, β-лактамаз, що продукуються грампозитивними і грамнегативними бактеріями. Завдяки цьому більшість мікроорганізмів, резистентних до пеніцилінів і деяких цефалоспоринів, чутливі до цефдиніру.
Спектр дії цефдиніру: Аеробні грампозитивні мікроорганізми: Staphylococcus aureus (включно зі штамами, які продукують β-лактамази), Staphylococcus pneumonia (тільки штами, чутливі до пеніциліну), Staphylococcus pyogenes. Аеробні грамнегативні мікроорганізми: Haemophilus influenza (включаючи штами, що продукують β-лактамази), Haemophilus parainfluenza (включаючи штами, що продукують β-лактамази), Moraxella catarrhalis (включаючи штами, що продукують β-лактамази).
Нижченаведені дані були отримані in vitro, але їхня клінічна значущість невідома.
МПК цефдиніру in vitro — 1 мкг/мл або менше щодо (≥90%) штамів таких мікроорганізмів:
– аеробні грампозитивні мікроорганізми: Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus групи viridans.
– аеробні грамнегативні мікроорганізми: Citrobacter diversus, Escherichia coli, Klebsiela pneumonia, Proteus mirabilis.
Цефдинір неактивний щодо штамів: Pseudomonas, Enterobacter, Enterococcus і метицилін-резистентних штамів стафілококів.
Канцерогенний потенціал цефдиніру не вивчався.
Цефдинір не виявляв мутагенних властивостей у тестах.
Цефдинір не продемонстрував негативного впливу на репродуктивну функцію щурів чоловічої та жіночої статі при призначенні у дозах до 1000 мг/кг/добу перорально (що у 70 разів перевищують рекомендовані максимальні терапевтичні дози, виходячи з розрахунку мг/кг/добу, в 11 разів, виходячи з розрахунку мг/м2/добу).
Фармакокінетика
Біодоступність. Час досягнення Cmax цефдиніру при прийомі внутрішньо у формі капсул або суспензії становить від 2 до 4 год після прийому. Плазмова концентрація цефдиніру підвищується зі збільшенням дози, однак підвищення стає менш пропорційним в інтервалі доз від 300 мг (7 мг/кг) до 600 мг (14 мг/кг).
Цефдинір може прийматися незалежно від прийому їжі.
Розподіл. Середній Vd цефдиніру у дорослих пацієнтів становить 0.35 л/кг (±0.29); у дітей від 6 міс до 12 років, середній Vd становить 0.67 л/кг (±0.38). Ступінь зв’язування цефдиніру з білками плазми крові становить 60-70% у дорослих і дітей; ступінь зв’язування не залежить від концентрації цефдиніру. Препарат добре розподіляється в рідині шкірних пухирів, у тканині мигдаликів, пазухах носа, середньому вусі, легенях. Даних про проникнення цефдиніру в СМР немає.
Метаболізм та екскреція. Цефдинір не піддається істотному метаболізму. Елімінується цефдинір переважно нирками, середній T½ з плазми крові — 1.7 (±0.6) год. У здорових добровольців без порушень функції нирок нирковий кліренс становить 2,0 (±1.0) мл/хв/кг. Кліренс цефдиніру знижується у пацієнтів із порушенням функції нирок.
Оскільки ниркова екскреція є основним шляхом елімінації, дозування препарату повинне бути відповідним чином зменшене у пацієнтів із вираженими порушеннями функції нирок або у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі.
– негоспітальна пневмонія, спричинена Haemophilus influenza (зокрема штами, що продукують β-лактамазу), Haemophilus parainfluenzae (у т.ч. штами, що продукують β-лактамазу), Streptococcus pneumonia (лише штами, чутливі до пеніциліну), та Moraxella catarrhalis (у т.ч. штами, що продукують β-лактамазу);
– загострення хронічного бронхіту, спричинене Haemophilus influenza (у т.ч. штами, які продукують β-лактамазу), Haemophilus parainfluenzae (у т.ч. штами, які продукують β-лактамазу), Streptococcus pneumonia (лише штами, чутливі до пеніциліну), та Moraxella catarrhalis (у т.ч. штами, які продукують β-лактамазу);
– гострий гайморит, спричинений Haemophilus influenza (у т.ч. штами, що продукують β-лактамазу), Streptococcus pneumonia (лише штами, чутливі до пеніциліну) та Moraxella catarrhalis (у т.ч. штами, що продукують β-лактамазу);
– фарингіт/тонзиліт, спричинений Streptococcus pyogenes.
– інфекції шкіри та м’яких тканин, спричинені Staphylococcus aureus (у т.ч. штами, що продукують β-лактамазу) та Streptococcus pyogenes.
Діти.
– гострий бактеріальний середній отит, спричинений Haemophilus influenza (у т.ч. штами, що продукують β-лактамазу), Streptococcus pneumonia (лише штами, чутливі до пеніциліну) та Moraxella catarrhalis (у т.ч. штами, що продукують β-лактамазу);
– фарингіт/тонзиліт, спричинений Streptococcus pyogenes;
– інфекції шкіри та шкірних структур, спричинені Staphylococcus aureus (у т.ч. штами, що продукують β-лактамазу) і Streptococcus pyogenes.
режим дозування встановлюється індивідуально залежно від віку, маси тіла, функції нирок пацієнта та ступеня тяжкості інфекції.
Дорослим: 600 мг/добу.
Дітям (від 6 міс. до 12 років у вигляді суспензії): 14 мг/кг/добу.
Добова доза при всіх інфекційних захворюваннях становить 600 мг. Цефдинір може прийматися незалежно від прийому їжі. Тривалість курсу — 5–10 днів.
Дорослі та підлітки (вік 13 років і старше)
Негоспітальна пневмонія: 300 мг кожні 12 год. Тривалість — 10 днів
Загострення хронічного бронхіту: 300 мг кожні 12 год або 600 мг кожні 24 год. Тривалість — 5–10 днів.
Гострий синусит: 300 мг кожні 12 год або 600 мг кожні 24 год. Тривалість — 10 днів.
Фарингіт/Тонзиліт: 300 мг кожні 12 год або 600 мг кожні 24 год. Тривалість — 5–10 днів.
Неускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин: 300 мг кожні 12 год. Тривалість — 10 днів.
Діти (вік від 6 місяців і до 12 років включно)
Гострий бактеріальний середній отит: 7 мг/кг кожні 12 год або 14 мг/кг кожні 24 год. Тривалість — 5–10 днів.
Гострий синусит: 7 мг/кг кожні 12 год або 14 мг/кг кожні 24 год. Тривалість — 10 днів.
Фарингіт/Тонзиліт: 7 мг/кг кожні 12 год або 14 мг/кг кожні 24 год. Тривалість — 5–10 днів.
Неускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин: 7 мг/кг кожні 12 год. Тривалість — 10 днів.
Для дітей вагою ≥43 кг максимальна добова доза не повинна перевищувати 600 мг.
Пацієнтам із кліренсом креатиніну <30 мл/хв цефдинір слід призначати в дозі 300 мг 1 раз/добу.
Гемодіаліз сприяє виведенню цефдиніру з організму. Для пацієнтів, які перебувають на постійному гемодіалізі рекомендована початкова доза становить 300 мг або 7 мг/кг на кожен наступний день. Наприкінці кожного сеансу гемодіалізу призначається 300 мг (або 7 мг/кг) цефдиніру. Наступні дози (300 мг або 7 мг/кг) призначаються через день.
цефдинір протипоказаний пацієнтам з алергією до цефалоспоринового класу антибіотиків в анамнезі.
безпеку цефдиніру вивчали в клінічних дослідженнях за участю 5093 дорослих і підлітків із призначенням у дозі 600 мг/добу. Цефдинір характеризувався доброю переносимістю, виявлені побічні реакції були легкими за характером свого прояву і минали після відміни. Більшість випадків відміни були пов’язані з порушеннями з боку ШКТ, які в основному проявлялися діареєю або нудотою. У 0.4% дорослих пацієнтів і 0.2% дітей відміна препарату була зумовлена розвитком висипу на тлі прийому цефдиніру.
Побічні реакції, пов’язані з прийомом цефдиніру в дослідженнях за участю дорослих пацієнтів, підлітків і дітей:
частота ≥1%: діарея, вагінальний кандидоз, нудота, головний біль, вагініт, абдомінальний біль, висип;
частота <1% і >0.1%: висипання, диспепсія, метеоризм, нудота, порушення випорожнення, анорексія, закреп, запаморочення, сухість слизової оболонки рота, астенія, безсоння, білі, кандидоз, шкірний кандидоз, вагінальний кандидоз, вагініт, свербіж, сонливість, гіперкінезія, підвищення АсАТ, макулопапульозні висипання, абдомінальний боль, лейкопенія.
Побічні реакції характерні для цефалоспоринів. Наступні побічні реакції та зміни лабораторних параметрів повідомлялися у взаємозв’язку з призначенням антибіотиків групи цефалоспоринів загалом: алергічні реакції, анафілаксія, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, токсичний епідермальний некроліз, порушення функції нирок, токсична невропатія, порушення функції печінки, включно з холестазом, апластична анемія, гемолітична анемія, геморагічні порушення, псевдопозитивний тест на вміст глюкози в сечі, нейтропенія, панцитопенія та агранулоцитоз. Псевдомембранозний коліт може розвинутися як під час, так і після закінчення призначення антибіотика. Застосування деяких цефалоспоринів супроводжувалося розвитком судом, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок, яким не проводився перерахунок дози.
перед початком терапії цефдиніром необхідно виключити наявність в анамнезі реакцій підвищеної чутливості до пеніцилінів та цефалоспоринів.
У разі розвитку алергічної реакції, застосування цефдиніру слід негайно припинити. У разі розвитку серйозної реакції гіперчутливості може знадобитися введення епінефрину та вжиття інших невідкладних заходів.
При застосуванні практично всіх антибактеріальних засобів, включаючи цефдинір, можливий розвиток Clostridium difficile-асоційованої діареї з різним ступенем тяжкості - від легкої діареї до коліту з летальним наслідком.
У разі розвитку Clostridium difficile-асоційованої діареї, призначену антибактеріальну терапію слід відмінити. Виходячи з клінічного стану, пацієнту показано введення розчинів електролітів та амінокислот, антибіотикотерапія Clostridium difficile, хірургічне втручання.
У пацієнтів з короткочасною або персистуючою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) добова доза цефдиніру має бути зменшена, оскільки призначення у рекомендованих дозах може призвести до значного збільшення плазмових концентрацій і T½ цефдиніру.
Застосування цефалоспоринів може призводити до позитивного результату тесту Кумбса.
Застосування в період вагітності та годуванні груддю.
Вагітність. У доклінічних дослідженнях не було виявлено тератогенної дії цефдиніру при введенні щурам у дозах до 1000 мг/кг/добу (які в 70 разів перевищують рекомендовані максимальні терапевтичні дози) або кроликам у дозах до 10 мг/кг/добу (які в 0.7 раза перевищують рекомендовані максимальні терапевтичні дози). Цефдинір не чинив впливу на репродуктивну функцію самок, виживаність потомства, а також на його розвиток, поведінку та репродуктивну функції.
Дані клінічних досліджень щодо застосування цефдиніру у вагітних відсутні. Оскільки дослідження з оцінки впливу на репродуктивну функцію на тваринах не завжди дають змогу передбачити результати впливу на організм людини, цефдинір може застосовуватися під час вагітності тільки у разі обґрунтованої клінічної необхідності. Вплив застосовуватися цефдиніру на пологи не вивчався.
Годування груддю. При призначенні у дозі 600 мг, цефдинір не визначався у грудному молоці у жінок, які годують груддю.
одночасне призначення цефдиніру та антациду призводить до зниження швидкості Cmax і AUC приблизно на 40%. Якщо потрібен прийом антацидів під час курсу лікування цефдиніром, його слід приймати щонайменше за 2 год до або через 2 год після прийому антациду.
При одночасному застосуванні пробеніцид порушує ниркову екскрецію цефдиніру, що призводить до збільшення AUC приблизно в 2 рази, збільшення Cmax цефдиніру на 54% і подовження T½ на 50%.
Одночасне призначення цефдиніру із залізовмісними препаратами знижує абсорбцію цефдиніру.
Дитяче харчування, збагачене залізом, не чинить істотного впливу на абсорбцію цефдиніру. Виходячи з цього, цефдинір у формі суспензії може призначатися одночасно зі збагаченим залізом дитячим харчуванням.
Були повідомлення про випадки червонуватого забарвлення випорожнень у пацієнтів, які приймають цефдинір. У більшості випадків ці пацієнти одночасно приймали збагачені залізом продукти. Червонувате забарвлення може бути пов’язане з утворенням у ШКТ невсмоктуваного комплексу цефдиніру або продуктів його розкладання та заліза.
інформація про передозування цефдиніром у людей недоступна. Токсичні ознаки та симптоми після передозування іншими β-лактамними антибіотиками включали нудоту, блювання, дискомфорт в епігастрії, діарею та судоми. Цефдинір виводиться із організму шляхом гемодіалізу. Цю інформацію слід враховувати у разі серйозної інтоксикації внаслідок передозування, особливо при порушенні функції нирок.