Вплив на печінку

Повідомлялося про випадки розвитку печінкової недостатності (в тому числі летальні) на тлі застосування пазопанібу. У клінічних дослідженнях з пазопанібом на тлі його прийому спостерігалося підвищення сироваткових рівнів трансаміназ (АЛТ, аспартатамінотрансферази [АСТ]) та білірубіну (див. розділ «Побічні реакції»). У більшості випадків повідомлялося про ізольоване збільшення рівнів АЛТ та АСТ без супутнього підвищення рівнів лужної фосфатази або білірубіну. У пацієнтів віком понад 60 років більший ризик помірного (АЛТ > 3 ВМН) або значного (АЛТ > 8 ВМН) підвищення АЛТ. Пацієнти, що є носіями алеля HLA-B*57:01, також мають більший ризик підвищень рівня АЛТ, пов’язаного із застосуванням пазопанібу. Слід контролювати функцію печінки у всіх пацієнтів, що отримують лікування пазопанібом незалежно від їх генотипу або віку. Необхідно визначати сироватковий вміст печінкових ферментів перед початком лікування пазопанібом та на 3, 5, 7 та 9 тижні застосування лікарського засобу. Потім контроль слід проводити на 3-му та 4-му місяці лікування і додатково за клінічними показаннями. Після 4 місяця терапії слід продовжувати періодичний контроль рівня печінкових ферментів, враховуючі клінічні показання.

Для пацієнтів з вихідними (до початку застосування пазопанібу) рівнями загального білірубіну ≤ 1,5 ВМН та АСТ і АЛТ ≤ 2 ВМН слід дотримуватися таких рекомендацій. Пацієнти з ізольованим підвищенням рівня АЛТ в діапазоні між 3 ВМН та 8 ВМН можуть продовжувати лікування пазопанібом за умови щотижневого контролю стану печінкової функції, поки рівень АЛТ не знизиться до 1 ступеня або не повернеться до вихідного рівня. Пацієнти з АЛТ > 8 ВМН мають припинити прийом пазопанібу, поки рівень цього показника не знизиться до 1 ступеня або не повернеться до вихідного рівня. Якщо потенційні переваги повторного призначення лікарського засобу розцінені як такі, що переважують ризик гепатотоксичності пазопанібу, можна знову розпочати лікування пазопанібом у меншій дозі (400 мг 1 раз на добу), визначаючи при цьому сироваткові рівні печінкових ферментів щотижня протягом 8 тижнів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Якщо після повторного призначення пазопанібу знову спостерігається підвищення рівня АЛТ > 3 ВМН, слід остаточно відмінити цей лікарський засіб.

Якщо підвищення рівня АЛТ > 3 ВМН спостерігається одночасно з підвищенням рівня білірубіну > 2 ВМН, потрібно остаточно відмінити пазопаніб. У таких пацієнтів необхідно проводити моніторинг рівнів цих показників, поки останні не знизяться до 1 ступеня або не повернуться до вихідних значень. Пазопаніб є інгібітором UGT1A1. У пацієнтів із синдромом Жильбера на тлі прийому пазопанібу може розвинутися легка непряма (незв’язана) гіпербілірубінемія. Ведення пацієнтів, які мають лише легку непряму гіпербілірубінемію, раніше діагностований або підозрюваний синдром Жильбера та підвищення рівня АЛТ > 3 ВМН, слід здійснювати відповідно до рекомендацій для випадків ізольованого підвищення рівня АЛТ.

Сумісне застосування пазопанібу і симвастатину збільшує ризик підвищення рівня АЛТ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») і повинно здійснюватися обережно і з ретельним спостереженням.

Окрім рекомендацій, що пацієнтам з незначними відхиленнями печінкових проб (підвищення рівня АЛТ при нормальному рівні білірубіну або підвищення рівня білірубіну в 1,5 раза від ВМН незалежно від рівня АЛТ) слід призначати 800 мг пазопанібу 1 раз на день і хворим з помірною печінковою недостатністю (рівень білірубіну перевищує ВМН в 1,5–3 рази незалежно від рівня АЛТ) слід зменшувати початкову дозу до 200 мг на день, інших рекомендацій щодо модифікації дози з огляду на результати печінкових тестів для хворих з уже існуючою печінковою недостатністю поки що не розроблено. Пазопаніб не рекомендується пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (загальний білірубін більш ніж у 3 рази вищий за ВМН незалежно від рівня АЛТ) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Артеріальна гіпертензія.

Під час клінічних досліджень пазопанібу спостерігалися випадки артеріальної гіпертензії, включаючи гіпертонічні кризи. Артеріальний тиск має бути добре контрольованим ще до початку лікування пазопанібом. У пацієнтів потрібно контролювати рівень артеріального тиску на самому початку лікування (не пізніше ніж за тиждень після початку лікування пазопанібом), а потім з частотою, необхідною для забезпечення контролю за артеріальним тиском крові, і швидко призначати стандартну антигіпертензивну терапію у комбінації зі зниженням дози або перервою у лікуванні пазопанібом відповідно до клінічного стану хворого (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»). Артеріальна гіпертензія (рівень систолічного тиску крові ≥ 150 або діастолічного ≥ 100 мм рт. ст) на тлі лікування пазопанібом розвивається у ранні строки (приблизно у 40% випадків вона розвивається до 9 доби, приблизно у 90% випадків — у перші 18 тижнів). Пазопаніб необхідно відмінити, якщо є ознаки гіпертонічного кризу або артеріальна гіпертензія тяжка і при цьому персистує, незважаючи на антигіпертензивну терапію і зниження дози пазопанібу.

Синдром задньої оборотної енцефалопатії / задньої оборотної лейкоенцефалопатії.

Під час застосування пазопанібу повідомлялось про випадки синдрому задньої оборотної енцефалопатії / задньої оборотної лейкоенцефалопатії. Синдром може проявлятися головним болем, артеріальною гіпертензією, судомами, летаргією, сплутаністю свідомості, сліпотою, іншими розладами зору та неврологічними порушеннями і може мати летальний наслідок. У разі виникнення цього синдрому лікування пазопанібом слід припинити назавжди.

Інтерстиційне захворювання легенів (ІЗЛ) / пневмоніт.

У зв’язку із застосуванням пазопанібу повідомлялося про розвиток ІЗЛ, яке може мати смертельний наслідок (див. розділ «Побічні реакції»). Слід встановити пильний нагляд за пацієнтами з індикативними симптомами ІЗЛ/пневмоніту та припинити лікування пазопанібом пацієнтів, у яких встановлено розвиток ІЗЛ або пневмоніту.

Порушення функції серця / серцева недостатність.

Слід оцінити співвідношення ризиків і користі лікування пазопанібом перед початком терапії у пацієнтів, у яких в анамнезі є порушення функції серця. Безпека та фармакокінетика пазопанібу у пацієнтів з помірною або тяжкою серцевою недостатністю і в пацієнтів з фракцією викиду лівого шлуночка нижче нормального рівня не досліджувались. У клінічних дослідженнях з пазопанібом спостерігались випадки порушення функції серця, такі як застійна серцева недостатність та зменшення фракції викиду лівого шлуночка. В рандомізованому клінічному дослідженні лікування хворих на нирковоклітинну карциному пазопанібом в порівнянні з сунітинібом у пацієнтів, які мали контроль за фракцією викиду лівого шлуночка з початку та протягом дослідження, порушення функції міокарда спостерігали у 13% (47/362) пацієнтів групи пазопанібу, в порівнянні з 11% (42/369) пацієнтів групи сунітинібу. Застійна серцева недостатність спостерігалася у 0,5% пацієнтів у кожній групі пацієнтів. У ході клінічних досліджень ІІІ фази хворих на саркому м’яких тканин (СМТ) застійна серцева недостатність спостерігалася у 3 з 240 пацієнтів (1%). У цьому дослідженні зменшення фракції викиду лівого шлуночка у суб’єктів дослідження, які проходили вимірювання на початку та в процесі лікування, спостерігалось у 11% (15/140) у групі, що отримувала пазопаніб, порівняно з 3% (1/39) у групі, що отримувала плацебо.

Фактори ризику. 13 із 15 суб’єктів у групі пазопанібу під час дослідження фази ІІІ при СМТ мали супутню гіпертензію, що могло посилити серцеву дисфункцію у пацієнтів групи ризику внаслідок збільшення серцевого постнавантаження. 99% пацієнтів (243/246), які брали участь у дослідженні фази ІІІ при СМТ, включаючи 15 суб’єктів, отримували антрациклін. Попередня терапія антрациклінами може бути фактором ризику серцевої дисфункції. Результати. 4 з 15 суб’єктів повністю одужали (у межах 5% від вихідного рівня), а 5 одужали частково (у межах норми, але на > 5% нижче вихідного рівня). Один суб’єкт не одужав, а щодо інших 5 суб’єктів дані спостереження були недоступні.

Лікування. У пацієнтів зі значним зниженням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) переривання застосування та/або зниження дози пазопанібу слід поєднувати з лікуванням гіпертензії (якщо вона присутня, див. попередження про гіпертензію вище) відповідно до клінічних показань.

Подовження інтервалу QT і поліморфна шлуночкова тахікардія типу «пірует» (torsade de pointes).

Під час клінічних досліджень щодо вивчення пазопанібу були зафіксовані випадки подовження інтервалу QT і розвитку torsade de pointes (див. розділ «Побічні реакції»). Пазопаніб слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мають подовження інтервалу QT в анамнезі, які приймають протиаритмічні або інші лікарські засоби, що можуть бути потенційною причиною подовження інтервалу QT, або які мають значущі серцево-судинні захворювання. При застосуванні пазопанібу рекомендовано зробити електрокардіограму перед початком лікування і робити її періодично протягом терапії, а також підтримувати рівні електролітів (кальцію, магнію, калію) в межах нормального діапазону значень цих показників.

Артеріальний тромбоз.

Під час клінічних досліджень щодо вивчення пазопанібу спостерігалися випадки розвитку інфаркту міокарда, ішемії міокарда, стенокардії, ішемічного інсульту та транзиторних ішемічних атак на тлі прийому лікарського засобу (див. розділ «Побічні реакції»). Мали місце летальні випадки в результаті цих ускладнень. Лікарський засіб слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мають підвищений ризик тромботичних явищ або мають такі явища в анамнезі. Застосування пазопанібу не вивчали для лікування пацієнтів, які мали тромботичні явища за попередні 6 місяців. Рішення про призначення лікування пазопанібом має ґрунтуватися на оцінці співвідношення користь/ризик для кожного окремого пацієнта.

Венозна тромбоемболія.

Під час клінічних досліджень дії пазопанібу спостерігалися випадки розвитку венозної тромбоемболії, включаючи венозний тромбоз та летальні випадки тромбоемболії легеневої артерії. Частота цих випадків у групі пацієнтів із карциномою м’яких тканин була вищою (5%), ніж у групі з нирковоклітинною карциномою (2%).

Тромботична мікроангіопатія.

Повідомлялось про випадки тромботичної мікроангіопатії у ході клінічних досліджень застосування пазопанібу як монотерапії, у комбінації з бевацизумабом та у комбінації з топотеканом (див. розділ «Побічні реакції»). У разі виникнення у хворого тромботичної мікроангіопатії лікування пазопанібом слід припинити назавжди. Після припинення лікування спостерігався зворотний розвиток ефекту від тромботичної мікроангіопатії. Пазопаніб не призначений для застосування у комбінації з іншими лікарськими засобами.

Геморагічні ускладнення.

Під час клінічних досліджень пазопанібу реєструвалися випадки появи геморагічних ускладнень на тлі прийому лікарського засобу (див. розділ «Побічні реакції»). Мали місце летальні наслідки у результаті геморагічних ускладнень. Пазопаніб не вивчався у пацієнтів, які в анамнезі мали епізоди кровохаркання, внутрішньочерепні крововиливи або клінічно значущі шлунково-кишкові кровотечі протягом попередніх 6 місяців. Пазопаніб слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мають суттєвий ризик геморагічних явищ.

Аневризми та розшарування артерій.

Застосування інгібіторів VEGF у пацієнтів з артеріальною гіпертензією або без неї може сприяти утворенню аневризм та/або розшаруванню артерій. Перш ніж застосовувати пазопаніб, цей ризик слід ретельно зважити для пацієнтів з такими факторами ризику, як артеріальна гіпертензія або аневризма в анамнезі.

Перфорації та фістули шлунково-кишкового тракту (ШКТ).

Під час клінічних досліджень пазопанібу були випадки перфорацій та утворення фістул ШКТ на тлі прийому лікарського засобу (див. розділ «Побічні реакції»). Мали місце летальні випадки після перфорацій. Пазопаніб слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мають ризик виникнення перфорацій та утворення фістул ШКТ.

Загоєння ран.

Дослідження впливу пазопанібу на загоєння ран відсутні. Оскільки інгібітори фактора росту ендотелію судин можуть погіршувати процес загоєння ран, терапію пазопанібом слід припинити принаймні за 7 днів до запланованого хірургічного втручання. Рішення про відновлення терапії пазопанібом має ґрунтуватися на клінічній оцінці, яка свідчитиме про адекватне загоєння операційної рани. Пазопаніб необхідно відмінити пацієнтам із відкритими ранами.

Гіпотиреоз.

Під час клінічних досліджень пазопанібу були випадки розвитку гіпотиреозу на тлі прийому лікарського засобу (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендований проактивний (упереджуючий) моніторинг функції щитовидної залози.

Протеїнурія.

Під час клінічних досліджень пазопанібу реєструвалися випадки появи протеїнурії на тлі прийому лікарського засобу (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендовано робити аналіз сечі до початку лікування та періодично під час терапії, а також контролювати можливе посилення вже наявної протеїнурії. Пазопаніб слід відмінити, якщо у пацієнта розвивається нефротичний синдром.

Синдром лізису пухлин (СЛП).

Виникнення СЛП, включаючи летальні випадки, було пов’язано із застосуванням пазопанібу (див. розділ «Побічні реакції»). Підвищений ризик розвитку СЛП мають пацієнти зі швидкозростаючими пухлинами, високим пухлинним навантаженням, порушенням функції нирок або зневодненням. Перед початком застосування пазопанібу слід розглянути запобіжні заходи, такі як зниження високого рівня сечової кислоти та внутрішньовенна гідратація. Пацієнти групи ризику повинні перебувати під ретельним наглядом і лікуватися відповідно до клінічних показань.

Пневмоторакс.

У клінічних дослідженнях із залученням пацієнтів із розповсюдженою саркомою м’яких тканин повідомлялося про випадки пневмотораксу (див. розділ «Побічні реакції»). Під час лікування пазопанібом пацієнтів слід ретельно обстежувати на наявність ознак та симптомів пневмотораксу.

Інфекції

Повідомлялося про випадки серйозних інфекцій (з нейтропенією або без неї), іноді летальні.

Комбінація з іншими системними протипухлинними лікарськими засобами.

Клінічні дослідження дії пазопанібу (у комбінації з пеметрекседом, лапатинібом та пембролізумабом) були припинені раніше через загрозу перевищеної токсичності та/або смертності. Безпечної та ефективної комбінації доз цих лікарських засобів встановити не вдалося. Пазопаніб не призначений для застосування у комбінації з цими лікарськими засобами.

Ювенільна токсичність у тварин.

З огляду на механізм дії пазопаніб може сильно впливати на розвиток органів та дозрівання у ранньому постнатальному періоді, тому його не можна призначати дітям до 2 років.

Вагітність.

Доклінічні дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність пазопанібу. Якщо лікарський засіб застосовується під час вагітності або якщо пацієнтка завагітніла під час застосування пазопанібу, необхідно інформувати пацієнтку про його потенційну небезпеку для плода. Жінкам дітородного віку слід рекомендувати запобігати вагітності під час лікування пазопанібом та протягом 2 тижнів після його припинення (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодії.

Слід уникати сумісного застосування з сильними інгібіторами CYP3A4, Р-gp або BCRP через ризик підвищення експозиції пазопанібу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Потрібно розглянути можливість застосування альтернативних лікарських засобів з відсутнім або мінімальним потенціалом інгібіції CYP3A4, Р-gp або BCRP.

Слід уникати сумісного застосування з індукторами CYP3A4 через ризик зменшення експозиції пазопанібу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При сумісному застосуванні з кетоконазолом спостерігалися випадки гіперглікемії. З обережністю слід застосовувати пазопаніб із субстратами UGT1A1 (наприклад іринотеканом), оскільки пазопаніб є інгібітором UGT1A1 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Рекомендується уникати прийому грейпфрутового соку під час лікування пазопанібом.

Важлива інформація про допоміжні речовини.

Одна таблетка лікарського засобу містить 26,2 мг натрію (таблетка по 200 мг) або 52,4 мг натрію (таблетка по 400 мг). Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які дотримуються натрієвої дієти.