Фармакодинаміка.

Механізм дії

Механізм дії ранолазину значною мірою залишається невідомим. Ранолазин може чинити деяку антиангінальну дію шляхом пригнічення пізнього потоку іонів натрію у клітини міокарда. Це знижує внутрішньоклітинне накопичення натрію і, відповідно, зменшує надлишок внутрішньоклітинних іонів кальцію. Ранолазин за рахунок зниження пізнього потоку іонів натрію зменшує внутрішньоклітинний іонний дисбаланс при ішемії. Це зниження надлишку внутрішньоклітинного кальцію сприятиме розслабленню міокарда і, таким чином, буде знижувати діастолічне напруження лівого шлуночка. Клінічні докази гальмування пізнього натрієвого потоку ранолазином проявлялися значним скороченням інтервалу QTc та покращенням діастолічної релаксації, що було виявлено під час відкритого дослідження за участю 5 пацієнтів зі синдромом подовженого інтервалу QT (пацієнти зі синдромом LQT3, у яких є мутація гена SCN5A ΔKPQ). Ці ефекти препарату не залежать від зміни частоти серцевих скорочень, артеріального тиску або від розширення кровоносних судин.

Фармакодинамічна дія

Вплив на гемодинаміку

Проведені клінічні дослідження засвідчили, що у хворих, які застосовували ранолазин окремо або в поєднанні з іншими антиангінальними лікарськими засобами, спостерігалося зменшення середньої частоти серцевих скорочень (< 2 ударів/хв) та середнього систолічного артеріального тиску (< 3 мм рт. ст.).

Ефекти, що виявляються при електрокардіографії (ЕКГ)

У хворих, які застосовували ранолазин, спостерігалося подовження інтервалу QTс, що залежало від дози та концентрації в плазмі крові (приблизно 6 мс при застосуванні 1000 мг 2 рази на добу), зниження амплітуди зубця Т та, у деяких випадках, двогорбі зубці Т. Вважається, що цей вплив ранолазину на характеристики ЕКГ є результатом пригнічення швидкого ректифікаційного калієвого потоку, що подовжує шлуночковий потенціал дії, а також пригнічення пізнього натрієвого потоку, що скорочує шлуночковий потенціал дії. Популяційний аналіз об’єднаних даних, отриманих у 1308 пацієнтів і здорових добровольців, показав середнє подовження QTс щодо базового рівня на 2,4 мс на 1000 нг/мл ранолазину в плазмі крові. Це значення відповідає даним, отриманим у процесі опорних клінічних досліджень, згідно з якими середні зміни QTcF порівняно з початковим рівнем (корекція за формулою Фрідерічія) після застосування дози 500 мг та 750 мг 2 рази на добу складали відповідно 1,9 мс і 4,9 мс. Нахил прямої був вищим у пацієнтів із клінічно значущим порушенням функції печінки.

За результатами великого дослідження (MERLIN-TIMI 36), проведеного за участю 6560 пацієнтів із ГКС (нестабільна стенокардія/інфаркт міокарда без підйому сегмента ST), не було виявлено відмінностей між ранолазином та плацебо щодо ризику смертності з усіх причин (відносний ризик при застосуванні ранолазину порівняно з плацебо становив 0,99), раптової серцевої смерті (відносний ризик при застосуванні ранолазину порівняно з плацебо становив 0,87) або частоти виникнення зареєстрованих симптоматичних аритмій (3,0% проти 3,1%).

У дослідженні MERLIN-TIMI 36 у 3162 пацієнтів, які застосовували ранолазин у рамках 7-денного Холтерівського спостереження, не було зафіксовано жодних проаритмічних ефектів. У пацієнтів, які отримували ранолазин, була зафіксована значущо менша частота виникнення аритмій порівняно з тими, хто отримував плацебо (80% проти 87%), включаючи шлуночкову тахікардію ≥ 8 ударів (5% проти 8%).

Клінічна ефективність і безпека

Клінічні дослідження продемонстрували ефективність і безпеку ранолазину при застосуванні його як монотерапії при хронічній стенокардії, а також при застосуванні у разі отримання недостатньої клінічної відповіді на терапію іншими лікарськими засобами, що призначені для лікування стенокардії.

Під час ключового дослідження CARISA ранолазин додавали до терапії атенололом у дозі 50 мг 1 раз на добу або амлодипіном у дозі 5 мг 1 раз на добу, або дилтіаземом у дозі 180 мг 1 раз на добу. 823 пацієнти (23% жінок) були рандомізовані у групи, які отримували протягом 12 тижнів ранолазин по 750 мг 2 рази на добу, по 1000 мг 2 рази на добу або плацебо. Ранолазин показав ефективність, що перевищувала ефективність плацебо, щодо подовження часу переносимих фізичних навантажень протягом 12 тижнів при застосуванні в обох досліджуваних дозах, що використовувалися як додаткова терапія. Проте не було зафіксовано різниці у тривалості переносимих фізичних навантажень між двома дозуваннями (24 секунди порівняно з плацебо; p ≤ 0,03).

При застосуванні ранолазину значно зменшилась кількість нападів стенокардії протягом тижня та потреба в застосуванні нітрогліцерину короткої дії порівняно з такими при прийомі плацебо. Толерантність до ранолазину під час лікування не розвинулась та не було зафіксовано підвищення частоти нападів стенокардії після раптового припинення застосування лікарського засобу. Покращення щодо тривалості переносимих навантажень у жінок становило приблизно 33% від показника, який спостерігався у чоловіків, при застосуванні дози 1000 мг 2 рази на добу. Проте і у чоловіків, і у жінок спостерігалось однакове зниження частоти нападів стенокрадії та застосування нітрогліцерину. З огляду на залежність побічних ефектів від дози та на подібну ефективність при призначенні доз 750 мг та 1000 мг 2 рази на добу, рекомендована максимальна доза становить 750 мг 2 рази на добу.

Під час другого дослідження ERICA ранолазин було додано до лікування амлодипіном у дозі 10 мг 1 раз на добу (максимальна рекомендована доза). 565 пацієнтів були рандомізовані у групи, які застосовували ранолазин у початковій дозі 500 мг 2 рази на добу чи плацебо протягом 1 тижня, а потім — у дозі 1000 мг 2 рази на добу або плацебо протягом 6 тижнів додатково до одночасного лікування амлодипіном у дозі 10 мг 1 раз на добу. Крім того, 45% досліджуваної популяції також приймали нітрати тривалої дії. При застосуванні ранолазину було досягнуто значуще зниження кількості нападів стенокардії на тиждень (р = 0,028) та потреби в застосуванні нітрогліцерину короткої дії (р = 0,014) порівняно з такими при прийомі плацебо. Як середня кількість нападів стенокардії, так і кількість прийнятих таблеток нітрогліцерину зменшилась орієнтовно на 1 одиницю в тиждень.

У дослідженні MARISA — основному дослідженні, присвяченому визначенню оптимальної дози, — ранолазин застосовували як монотерапію. 191 пацієнт був рандомізований у групи, які отримували ранолазин у дозі 500 мг 2 рази на добу, 1000 мг 2 рази на добу, 1500 мг 2 рази на добу і плацебо: кожен із лікарських засобів протягом 1 тижня за перехресною схемою. Ранолазин продемострував значущу перевагу порівняно з плацебо щодо подовження часу переносимих фізичних навантажень, часу до нападу стенокардії та часу до появи депресії сегмента ST на 1 мм для всіх досліджуваних доз; було зафіксовано залежність «доза–ефект». Порівняно зі застосуванням плацебо збільшення тривалості фізичних навантажень було статистично значущим у разі застосування ранолазину в усіх трьох дозах і становило від 24 секунд при дозі 500 мг 2 рази на добу до 46 секунд при дозі 1500 мг 2 рази на добу, демонструючи дозозалежний ефект. У цьому дослідженні тривалість фізичних навантажень була найбільшою в групі прийому дози 1500 мг, однак при цьому спостерігалося непропорційне посилення побічних реакцій. Тому доза 1500 мг 2 рази на добу була виключена з подальшого дослідження.

За результатами великого дослідження з жорсткими кінцевими точками (MERLIN-TIMI 36), проведеного за участю 6560 пацієнтів із ГКС (нестабільна стенокардія/інфаркт міокарда без підйому сегмента ST), не було виявлено відмінностей між ранолазином та плацебо щодо ризику смертності з усіх причин (співвідношення ризику при застосуванні ранолазину до ризику при застосуванні плацебо становило 0,99), раптової смерті у зв’язку зі серцевими захворюваннями (співвідношення ризику при застосуванні ранолазину до ризику при застосуванні плацебо становило 0,87) або частоти виникнення аритмій, симптоми яких були задокументовані (3,0% проти 3,1%) при додаванні до стандартної медикаментозної терапії (включаючи бета-блокатори, блокатори кальцієвих каналів, нітрати, антиагреганти, лікарські засоби для зниження рівня ліпідів та інгібітори АПФ). Приблизно у половини пацієнтів у дослідженні MERLIN-TIMI 36 була стенокардія в анамнезі. Результати показують, що тривалість переносимих фізичних навантажень збільшилася на 31 секунду у пацієнтів, які застосовували ранолазин, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (р = 0,002). Сіетлський опитувальник для хворих на стенокардію показав значущий вплив ранолазину на деякі параметри, включаючи частоту нападів стенокардії (р < 0,001), порівняно з плацебо.

У контрольовані клінічні дослідження була включена лише невелика група пацієнтів, які не належать до європеоїдної раси, тому висновки щодо ефективності та безпеки застосування лікарського засобу для цієї групи пацієнтів не можуть бути зроблені.

У фазі 3 подвійного сліпого плацебо-контрольованого клінічного дослідження (RIVER-PCI), орієнтованого на досягнення кінцевих точок, за участю 2604 пацієнтів віком ≥ 18 років, які мали в анамнезі хронічну стенокардію та неповну реваскуляризацію після черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ), доза була підвищена до 1000 мг 2 рази на добу. У первинній складовій кінцевої точки (час до перших ознак реваскуляризації під впливом ішемії чи госпіталізації, що пов’язана з ішемією, яка не супроводжувалась реваскуляризацією) не було виявлено статистично значущої різниці між групою, яка приймала ранолазин (26,2%), та групою, яка приймала плацебо (28,3%), співвідношення ризику 0,95, 95% ДІ 0,82–1,10, p = 0,48. Ризик летальності з усіх причин, смерті через серцево-судинні захворювання, виникнення тяжких небажаних серцево-судинних явищ (МАСЕ), госпіталізації з причини серцевої недостатності був схожим у всіх групах; однак тяжкі небажані серцево-судинні явища частіше спостерігалися у пацієнтів віком ≥ 75 років, які отримували ранолазин, порівняно з пацієнтами групи плацебо (17,0% проти 11,3% відповідно). Також спостерігалося значне збільшення смертності з усіх причин у пацієнтів віком ≥ 75 років (9,2% проти 5,1%, р = 0,074).

Фармакокінетика.

Після перорального застосування ранолазину максимальна концентрація (С_max) ранолазину в плазмі крові зазвичай спостерігається через 2–6 годин. При застосуванні 2 рази на добу рівноважний стан зазвичай досягається протягом 3 діб.

Всмоктування

Середня абсолютна біодоступність ранолазину після перорального застосування таблеток з негайним вивільненням становить 35–50% з високим ступенем індивідуальної варіативності. Дія ранолазину посилюється залежно від дози. При підвищенні дози з 500 мг до 1000 мг 2 рази на добу спостерігається 2,5–3-разове підвищення площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) у рівноважному стані. У фармакокінетичному дослідженні за участю здорових добровольців рівноважна концентрація С_max становила в середньому приблизно 1770 (SD 1040) нг/мл, у рівноважному стані AUC_0–12 становила в середньому 13700 (SD 8290) нг × год/мл після застосування лікарського засобу по 500 мг 2 рази на добу. Вживання їжі не впливає на швидкість та повноту всмоктування ранолазину.

Розподіл

Приблизно 62% ранолазину зв’язується з протеїнами плазми крові, переважно з альфа-1 кислим глікопротеїном і слабо — з альбуміном. Середній об’єм розподілу в рівноважному стані (V_ss) становить приблизно 180 л.

Виведення

Ранолазин виводиться головним чином метаболічним шляхом. Менше 5% дози виділяється зі сечею і калом у незміненому вигляді. Після перорального застосування одноразової дози 500 мг міченого радіоактивним вуглецем [¹⁴C] ранолазину у здорових добровольців 73% радіоактивності визначається в сечі та 25% — у калі. Кліренс ранолазину залежить від дози і знижується при її підвищенні. Період напіввиведення становить приблизно 2–3 години після внутрішньовенного введення. Термінальний період напіввиведення у рівноважному стані після перорального застосування ранолазину становить приблизно 7 годин через обмежену швидкість абсорбції.

Біотрансформація

Ранолазин зазнає швидкої та масштабної метаболізації. У молодих здорових дорослих після одноразового перорального застосування 500 мг [¹⁴C]-ранолазину приблизно 13% радіоактивності виявляється у плазмі крові.

Велика кількість метаболітів була виявлена у плазмі крові людини (47 метаболітів), сечі (> 100 метаболітів) та калі (25 метаболітів). Було визначено 14 основних метаболічних шляхів, серед яких О-деметилювання та N-деалкілування є найважливішими. Дослідження, проведені in vitro з використанням мікросом людської печінки, засвідчили, що ранолазин метаболізується головним чином CYP3А4, а також CYP2D6. При застосуванні 500 мг ранолазину 2 рази на добу у людей з недостатньою активністю CYP2D6 (повільні метаболізатори) показник AUC перевищує аналогічний у людей з нормальною активністю CYP2D6 (швидкі метаболізатори) на 62%. Відповідна різниця для дози 1000 мг 2 рази на добу становила 25%.

Особливі групи пацієнтів.

Вплив різних факторів на фармакокінетику ранолазину було оцінено в популяційному фармакокінетичному дослідженні за участю 928 пацієнтів зі стенокардією та здорових добровольців.

Вплив статі

Стать не має ніякого клінічного впливу на фармакокінетичні параметри.

Пацієнти літнього віку

Вік не має ніякого клінічного впливу на фармакокінетичні параметри, однак у хворих літнього віку можливе посилення дії ранолазину через вікове зниження функції нирок.

Маса тіла

В осіб з масою тіла 40 кг вплив ранолазину приблизно в 1,4 раза більший, ніж у осіб з масою тіла 70 кг.

Застійна серцева недостатність (ЗСН)

ЗСН класів NYHA III–IV призводить до підвищення концентрації ранолазину в плазмі крові приблизно в 1,3 раза.

Ниркова недостатність

Проведені дослідження впливу функції нирок на фармакокінетику ранолазину засвідчили, що у хворих з легкою, помірною або тяжкою нирковою недостатністю показник AUC ранолазину був у середньому в 1,7–2 рази вищим, ніж в осіб з нормальною функцією нирок. Також була зафіксована значна індивідуальна варіативність величини AUC у досліджуваних осіб з нирковою недостатністю. AUC метаболітів підвищується при зниженні функції нирок. Показник AUC одного з фармакологічно активних метаболітів ранолазину у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю був підвищений у 5 разів.

Під час популяційного фармакокінетичного аналізу було виявлено посилення впливу ранолазину в 1,2 раза у хворих з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 40 мл/хв). У людей з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 10–30 мл/хв) було виявлено посилення впливу ранолазину в 1,3–1,8 раза.

Вплив діалізу на фармакокінетику ранолазину не оцінювався.

Печінкова недостатність

Фармакокінетику ранолазину було оцінено у пацієнтів з печінковою недостатністю від легкого до середнього ступеня тяжкості. Дані щодо застосування ранолазину пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю відсутні. У пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості величина AUC ранолазину не змінювалась, а у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості величина AUC підвищувалась в 1,8 раза. У таких хворих було більш виражене збільшення інтервалу QT.