Фармакодинаміка.

Механізм дії

Фарицимаб є гуманізованим біспецифічним антитілом IgG1, що діє через пригнічення двох окремих шляхів передачі сигналу за рахунок нейтралізації як Ang-2 (ангіопоетин-2), так і фактора росту ендотелію судин A (VEGF-A). Ang-2 спричиняє васкулярну нестабільність шляхом стимуляції дестабілізації ендотелію, втрати перицитів і патологічного ангіогенезу, потенціюючи таким чином випотівання рідини через судини і запалення. Ang-2 також сенсибілізує кровоносні судини до дії VEGF-A, що призводить до подальшої васкулярної дестабілізації. Ang-2 і VEGF-A синергічно збільшують проникність судин і стимулюють неоваскуляризацію. Шляхом подвійного пригнічення Аng-2 і VEGF-A фарицимаб зменшує проникність судин і запалення, iнгібує патологічний ангіогенез і відновлює васкулярну стабільність.

У описаних нижче чотирьох клінічних дослідженнях III фази було виявлено супресію середньої концентрації вільного ANG-2 і вільного VEGF-A в органах зору, починаючи з дня 7, порівняно із вихідним рівнем.

Неоваскулярна (ексудативна) вікова макулярна дегенерація (нВМД)

Подібне при застосуванні aфлібeрцепту зменшення середньої товщини центру фовеолярної зони (товщина центрального підполя, CST) спостерігалося, починаючи з вихідного рівня по 48 тиждень під час застосування препарату Вабісмо. Середнє зменшення CST від вихідного рівня до візитів для оцінки первинної кінцевої точки (усереднено на 40, 44 і 48 тижнях) становило -137 мкм і -137 мкм для препарату Вабісмо з інтервалом введення 8 тижнів (кожні 8 тижнів), 12 тижнів (кожні 12 тижнів) або 16 тижнів (кожні 16 тижнів) порівняно із -129 мкм і -131 мкм при застосуванні aфлібeрцепту в дослідженнях TENAYA і LUCERNE відповідно. Tаке середнє зменшення CST підтримувалось впродовж року 2. Спостерігався порівнянний ефект препаратів Вабісмо і aфлібeрцепту щодо зменшення інтраретинальної рідини (IRF), субретинальної рідини (SRF) і відшарування пігментного епітелію (ВПЕ). Під час візитів для оцінки первинної кінцевої точки в дослідженнях TENAYA і LUCERNE частка пацієнтів із відсутністю IRF становила відповідно 76–82% і 78–85% при лікуванні препаратом Вабісмо порівняно з 74–85% та 78–84% при лікуванні aфлібeрцептом. Відсоток пацієнтів із відсутністю SRF у двох дослідженнях становив 70–79% і 66–78% при лікуванні препаратом Вабісмо порівняно з 66–78% і 62–76% при лікуванні aфлібeрцептом. Відсоток пацієнтів із відсутністю ВПЕ у двох дослідженнях становив 3–8% і 3–6% при лікуванні препаратом Вабісмо порівняно з 8–10% та 7–9% при лікуванні aфлібeрцептом. Таке зменшення IRF, SRF і ВПЕ підтримувалось впродовж року 2 (тижні 104–108).

На 48 тижні порівнянні зміни від вихідного рівня показника загальної площі ураження, спричиненого хоріоїдальною неоваскуляризацією (CNV), і порівнянне зменшення зони випотівання CNV з eкскрецією крові та рідини спостерігалися в обох дослідженнях у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Вабісмо та aфлібeрцептом.

Діабетичний макулярний набряк (ДМН)

Зниження середнього значення CST від вихідного рівня, що спостерігалося в дослідженнях YOSEMITE і RHINE, було чисельно більшим у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Вабісмо з інтервалом кожні 8 тижнів та з інтервалом до кожних 16 тижнів коригованого дозування, порівняно з тими, хто отримував aфлібeрцепт кожні 8 тижнів у період з 4 по 100 тиждень. В обох дослідженнях у більшої частки пацієнтів у групах препарату Вабісмо з часом було досягнуто відсутності IRF і відсутності ДМН (визначено як досягнення CST менше 325 мкм за результатами оптичної когерентної томографії [ОКТ]) порівняно з групою aфлібeрцепту. Порівнянне зменшення SRF з часом спостерігалося в групах лікування препаратами Вабісмо і aфлібeрцептом в обох дослідженнях. Середнє зниження CST від вихідного рівня до візитів для оцінки первинної кінцевої точки (усереднено на 48, 52 і 56 тижнях) у дослідженні YOSEMITE становило 207 мкм і 197 мкм у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Вабісмо з інтервалом кожні 8 тижнів та з інтервалом до кожних 16 тижнів коригованого дозування, порівняно зі 170 мкм у пацієнтів, які отримували лікування aфлібeрцептом кожні 8 тижнів; у дослідженні RHINE результати становили 196 мкм, 188 мкм і 170 мкм відповідно. Таке зменшення середнього значення CST зберігалося до 2 року. Частка пацієнтів із відсутністю ДМН під час візитів для оцінки первинної кінцевої точки (мінімальне/максимальне значення) в дослідженні YOSEMITE становила 77–87% і 80–82% у групі лікування препаратом Вабісмо з інтервалом кожні 8 тижнів і з інтервалом до кожних 16 тижнів коригованого дозування відповідно порівняно з 64–71% у групі лікування aфлібeрцептом кожні 8 тижнів; у дослідженні RHINE рeзультати становили 85–90%, 83–87% і 71–77% відповідно. Ці результати зберігались до 2 року.

У дослідженні YOSEMITE частка пацієнтів із відсутністю IRF під час візитів для оцінки первинної кінцевої точки (усереднено на 48, 52 і 56 тижнях) становила 42–48% і 34–43% у групі лікування препаратом Вабісмо з інтервалом кожні 8 тижнів і з інтервалом до кожних 16 тижнів коригованого дозування відповідно порівняно з 22–25% у групі лікування aфлібeрцептом кожні 8 тижнів; у дослідженні RHINE результати становили 39–43%, 33–41% і 23–29% відповідно. Ці результати зберігалися до 2 року.

Клінічна ефективність та безпека

Лікування нВМД

Ефективність та безпека застосування фарицимабу порівняно з aнти-VEGF лікуванням вивчалися в двох рандомізованих (1:1) багатоцентрових подвійно сліпих дослідженнях з двома групами (TENAYA і LUCERNE) за участю пацієнтів із нВМД. Лікування (фарицимаб, 6 мг, або aфлібeрцепт, 2 мг) проводилося шляхом інтравітреальної ін’єкції початково із 4-тижневими інтервалами. В групі aфлібeрцепту після 3 початкових ін’єкцій інтервал між введеннями становив 8 тижнів до кінця дослідження (кожні 8 тижнів). У групі фарицимабу інтервал між введеннями було скориговано індивідуально після 4 початкових доз. Заключний (фіксований) інтервал між введеннями становив 8 тижнів (кожні 8 тижнів), 12 тижнів (кожні 12 тижнів) або максимум 16 тижнів (кожні 16 тижнів) залежно від встановленої протоколом зміни CST, визначеної за результатами спектральної оптичної когерентної томографії та/або зміни BCVA, визначеної за кількістю літер за дослідженням ефективності раннього лікування діабетичної ретинопатії (ETDRS), a також від клінічної оцінки лікарем наявності/відсутності крововиливу в жовту пляму на 20 і 24 тижні. Починаючи з тижня 60 і далі, пацієнти групи лікування Вабісмо були переведені на гнучкий режим дозування, відповідно до якого інтервал між введеннями можна було збільшувати з кроком до 4 тижнів (до кожних 16 тижнів) або можна було зменшувати з кроком до 8 тижнів (до кожних 8 тижнів) на основі автоматизованої об’єктивної оцінки попередньо визначених критеріїв візуальної та анатомічної активності захворювання. Пацієнти в групі афліберсепту продовжували отримувати режим дозування кожні 8 тижнів протягом усього періоду дослідження. Обидва дослідження тривали 112 тижнів.

Дослідження включали загалом 1329 раніше нелікованих пацієнтів, при цьому 1135 (85%) пацієнтів завершили дослідження до тижня 112. Загалом 1326 пацієнтів отримали щонайменше одну дозу (включно з 664 пацієнтами групи фарицимабу). Середній вік [діапазон віку] досліджуваної популяції становив 75,9 року [від 50 дo 99 років]. Первинною кінцевою точкою ефективності була середня зміна BCVA від вихідного рівня (на основі середнього значення протягом 40, 44 і 48 тижнів), визначена за допомогою таблиці літер ETDRS з відстані 4 метри. В обох дослідженнях первинна гіпотеза (не менша ефективність) була підтверджена: пацієнти, які отримували лікування препаратом Вабісмо з інтервалом до кожних 16 тижнів, і пацієнти, які отримували лікування aфлібeрцептом кожні 8 тижнів, продемонстрували порівнянну середню зміну BCVA від відповідного вихідного показника через 1 рік. Значне покращення зору від вихідного стану відмічалось до тижня 112 в обох групах лікування. Детальні результати обох досліджень наведено в таблицях 1 і 2, а також на рисунку 1.

Частка пацієнтів в групах персоналізованих інтервалів введення препарату на 48 тижні в дослідженнях TENAYA і LUCERNE відповідно становила: кожні 16 тижнів — 46%, 45%; кожні 12 тижнів — 34%, 33%; кожні 8 тижнів — 20%, 22%.

Частка пацієнтів в групах персоналізованих інтервалів введення препарату на 112 тижні в дослідженнях TENAYA і LUCERNE відповідно становила: кожні 16 тижнів — 59%, 67%; кожні 12 тижнів — 15%, 14%; кожні 8 тижнів — 26%, 19%.

Taблиця 1

Результати щодо ефективності під час візитів для оцінки первинної кінцевої точки^а через 2 роки^b в дослідженні TENAYA

^a Середнє тижнів 40, 44 і 48.

^b Середнє тижнів 104, 108, 112.

BVCA — найкраща скоригована гострота зору; ETDRS — дослідження ефективності раннього лікування діабетичної ретинопатії; ДI — довірчий інтервал; СMH — метод Кокрана — Мантеля — Хензеля, статистичний тест, який генерує оцінку зв’язку з бінарним результатом і використовується для оцінки категоріальних змінних.

Taблиця 2

Результати щодо ефективності під час візитів для оцінки первинної кінцевої точки^а через 2 роки^b в дослідженні LUCERNE

^a Середнє тижнів 40, 44 і 48.

^b Середнє тижнів 104, 108, 112.

Фарицимаб, 6 мг, до кожні 16 тижнів (N = 665)

Афліберцепт, 2 мг, кожні 8 тижнів (N = 664)

Рис. 1.Об’єднані дослідження III фази нВМД (TENAYA і LUCERNE): графік зміни BCVA від вихідного рівня в досліджуваному оці до 112 тижня, метод MMRM (первинна оцінка) (популяція ITT)

В обох дослідженнях TENAYA і LUCERNE покращення BCVA та CST від вихідного рівня на 60 тижні було порівнянним у двох групах лікування і збігалося з тим, що спостерігалося на 48 тижні.

Результати щодо ефективності в усіх підгрупах пацієнтів, що оцінювалися (наприклад, за віком, статтю, етнічним походженням, вихідною гостротою зору, типом ураження, розміром ураження) в кожному дослідженні та в сукупному аналізі, збігалися з результатами в загальній популяції.

В обох дослідженнях препарат Вабісмо, який вводили з інтервалом до кожних 16 тижнів, продемонстрував клінічно значуще покращення від вихідного рівня до 48 тижня сумарного індексу за опитувальником для оцінки зорової функції Національного офтальмологічного інституту США (NEI VFQ-25), що був порівнянним із таким при застосуванні афліберцепту кожні 8 тижнів. У пацієнтів у групах лікування препаратом Вабісмо в дослідженнях TENAYA і LUCERNE було досягнуто покращення сумарного індексу за NEI VFQ-25 на ≥ 4 бали від вихідного показника на 48 тижні. Таке покращення зберігалось до 112 тижня.

Лікування ДМН

Безпека та ефективність застосування фарицимабу порівняно з aнти-VEGF лікуванням вивчались у двох рандомізованих (1:1:1) багатоцентрових подвійно сліпих дослідженнях з трьома групами (YOSEMITE і RHINE) тривалістю 2 роки за участю пацієнтів із ДМН. Пацієнти в трьох досліджуваних групах отримували інтравітреальні ін’єкції фарицимабу по 6 мг кожні 8 тижнів (після 6 щомісячних ін’єкцій на початку лікування), фарицимаб по 6 мг із персоналізованим інтервалом між ін’єкціями максимум до 16 тижнів (після 4 щомісячних ін’єкцій на початку лікування) або афліберцепт по 2 мг кожні 8 тижнів (після 5 щомісячних ін’єкцій на початку лікування).

У групі фарицимабу з подовженим інтервалом між введенням до кожних 16 тижнів дозування препарату виконувалося за стандартизованою схемою лікування з продовженням інтервалів між введеннями доз препарату. Залежно від зміни показника CST за результатами OКT та/або зміни BCVA, визначеної за показником кількості літер за ETDRS, персоналізований інтервал між ін’єкціями в групі фарицимабу міг бути подовжений на 4 тижні або скорочений на 4 або 8 тижнів під час кожного візиту введення лікарського засобу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У дослідження було включено загалом 1891 пацієнта (з яких приблизно 94% мали цукровий діабет 2 типу), 1622 (85,8%) пацієнти завершили участь у дослідженні до тижня 100. Загалом 1887 пацієнтів отримали щонайменше одну дозу до тижня 56 (1262 пацієнти отримали препарат Вабісмо). Середній вік [діапазон віку] досліджуваних пацієнтів становив 62,2 року [від 24 дo 91 року]. Досліджувана популяція включала пацієнтів, які раніше не отримували aнти-VEGF лікування (78%), і пацієнтів, які раніше отримували aнти-VEGF терапію (22%).

Первинною кінцевою точкою ефективності була середня зміна показника BCVA від вихідного рівня до кінця першого року (середнє 48, 52 і 56 тижнів), визначена за допомогою таблиці літер ETDRS з відстані 4 метри. В обох дослідженнях первинна гіпотеза (не менша ефективність) була підтверджена для обох груп лікування: пацієнти, які отримували препарат Вабісмо кожні 8 тижнів, та пацієнти, які отримували препарат Вабісмо в режимі подовженого інтервалу між введеннями до кожних 16 тижнів, мали порівнянну середню зміну показника BCVA від вихідного рівня, як і пацієнти, які отримували лікування афліберцептом кожні 8 тижнів, через 1 рік, і це покращення зору зберігалось до 2 року.

Після 4 початкових щомісячних введень пацієнти з групи препарату Вабісмо із коригованим інтервалом введень до кожних 16 тижнів могли отримати загалом щонайменше 6 і максимум 21 ін’єкцію до 96 тижня. На 52 тижні у дослідженнях YOSEMITE і RHINE відповідно у 74% і 71% пацієнтів у відповідних групах препарату Вабісмо з коригованим режимом дозування кожні 16 тижнів досягнуто інтервалу між введеннями кожні 16 або 12 тижнів (53% і 51% — кожні 16 тижнів, 21% і 20% — кожні 12 тижнів). Відповідно у 75% і 84% цих пацієнтів у дослідженнях YOSEMITE і RHINE зберігався інтервал між введеннями кожні ≥ 12 тижнів без скорочення цього інтервалу менше 12 тижнів до 96 тижня; на 52 тижні 70% і 82% пацієнтів, які отримували препарат у режимі кожні 16 тижнів, продовжували отримувати препарат кожні 16 тижнів без зменшення інтервалу до 96 тижня. На 96 тижні в обох дослідженнях у 78% пацієнтів відповідної групи лікування препаратом Вабісмо із коригованим режимом введення кожні 16 тижнів досягнуто частоти введення кожні 16 або кожні 12 тижнів (60% і 65% пацієнтів — кожні 16 тижнів, 18% і 14% пацієнтів — кожні 12 тижнів). У 4% та 6% пацієнтів у дослідженнях YOSEMITE і RHINE відповідно інтервал було подовжено до 8 тижнів і пацієнти продовжили отримувати препарат з інтервалом введення кожні ≤ 8 тижнів до 96 тижня; 3% і 5% отримували препарат з режимом введення кожні 4 тижні до кінця 96 тижня.

Taблиця 3

Результати щодо ефективності під час візитів для оцінки первинної кінцевої точки у 1^aі на 2^b роки в дослідженні YOSEMITE

^a Середнє тижнів 48, 52, 56.

^b Середнє тижнів 92, 96, 100.

BVCA — найкраща скоригована гострота зору; ETDRS — дослідження ефективності раннього лікування діабетичної ретинопатії; ДI — довірчий інтервал; CMH — метод Кокрана — Мантеля — Хензеля, статистичний тест, який генерує оцінку зв’язку з бінарним результатом і використовується для оцінки категоріальних змінних.

Примітка: дані щодо CMH-зваженого%, продемонстровані для групи афліберцепту, призначені для порівняння між дозуванням препарату Вабісмо кожні 8 тижнів і афліберцепту, однак відповідний CMH-зважений% для порівняння коригованого режиму препарату Вабісмо з афліберцептом є подібним до зазначеного вище.

ETDRS-DRSS: шкала тяжкості діабетичної ретинопатії за дослідженням ефективності раннього лікування діабетичної ретинопатії (шкала оцінки діабетичної ретинопатії з дослідження ефективності раннього лікування діабетичної ретинопатії).

Taблиця 4

Частка пацієнтів із покращенням ETDRS-DRSS на ≥ 2 ступеня на 52 і 96 тижнях порівняно з вихідним станом в дослідженні YOSEMITE (оцінювана популяція щодо діабетичної ретинопатії)

ETDRS-DRSS — шкала тяжкості діабетичної ретинопатії за дослідженням ефективності раннього лікування діабетичної ретинопатії.

ДI — довірчий інтервал; CMH — метод Кокрана — Мантеля — Хензеля, статистичний тест, який генерує оцінку зв’язку з бінарним результатом і використовується для оцінки категоріальних змінних.

Taблиця 5

Результати щодо ефективності під час візитів для оцінки первинної кінцевої точки у 1^aі на 2^b роки в дослідженні RHINE

^a Середнє тижнів 48, 52, 56.

^b Середнє тижнів 92, 96, 100.

ETDRS-DRSS — шкала тяжкості діабетичної ретинопатії за дослідженням ефективності раннього лікування діабетичної ретинопатії (шкала оцінки діабетичної ретинопатії з дослідження ефективності раннього лікування діабетичної ретинопатії).

Taблиця 6

Частка пацієнтів із покращенням ETDRS-DRSS на ≥ 2 ступеня на 52 і 96 тижнях порівняно з вихідним станом в дослідженні RHINE (оцінювана популяція щодо діабетичної ретинопатії)

ETDRS — дослідження ефективності раннього лікування діабетичної ретинопатії.

Фарицимаб, 6 мг, кожні 16 тижнів коригованого дозування (N = 632)

Фарицимаб, 6 мг, кожні 8 тижнів (N = 632)

Афліберцепт, 2 мг, кожні 8 тижнів (N = 627)

Рис. 2. Об’єднані дослідження ІII фази ДМН (YOSEMITE і RHINE): графік зміни BCVA від вихідного рівня в досліджуваному оці до тижня 100: метод MMRM (первинна оцінка) (популяція ITT)

Результати щодо ефективності у пацієнтів, які не отримували aнти-VEGF лікування до участі в цьому дослідженні, і в усіх інших підгрупах пацієнтів, що підлягали оцінці (зокрема, за віком, статтю, етнічним походженням, вихідним рівнем HbA1c, вихідним показником гостроти зору), в кожному дослідженні збігалися з результатами у відповідній популяції.

Ефект лікування не залежав від глікемічного контролю, і порівнянні результати були досягнуті при лікуванні фарицимабом пацієнтів із покращенням або погіршенням з часом рівня HbA1c на > 0,5% або залишався в межах 0,5% від вихідного рівня.

Пацієнти літнього віку

У чотирьох клінічних дослідженнях III фази приблизно 60% (1149/1929) пацієнтів, рандомізованих для лікування препаратом Вабісмо, були віком ≥ 65 років. Популяційний фармакокінетичний аналіз показав вплив віку на фармакокінетику фарицимабу в органі зору, який був розцінений як клінічно незначущий (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакокінетика»).

Імуногенність

Існує потенціал для розвитку імунної відповіді у пацієнтів, які отримують лікування препаратом Вабісмо (див. розділ «Особливості застосування»).

Після введення препарату Вабісмо до 48 (нВМД) і 100 (ДМН) тижнів антитіла до фарицимабу, які утворилися під час лікування, були виявлені приблизно у 10% пацієнтів. Клінічне значення антитіл до фарицимабу щодо безпеки дотепер невідоме. У пацієнтів з антитілами до фарицимабу спостерігалася вища частота побічних реакцій у вигляді внутрішньоочного запалення. Однак загальна частота виявлення антитіл до фарицимабу та внутрішньоочного запалення в усій досліджуваній популяції становить приблизно 1%. Aнтитіла до фарицимабу не асоціювались із впливом на клінічну ефективність або системну фармакокінетику.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Препарат Вабісмо вводиться iнтравітреально для здійснення місцевого впливу на око. Клінічні дослідження інших шляхів введення не проводились.

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу (включаючи нВМД і ДМН, N = 2246), максимальна концентрація в плазмі крові (C_max) вільного (незв’язаного з VEGF-A та Ang-2) фарицимабу за розрахунками досягається приблизно через 2 дні після введення. Середня (± стандартне відхилення) C_max в плазмі крові вільної форми розрахована на рівні 0,23 (0,07) мкг/мл і 0,22 (0,07) мкг/мл відповідно у пацієнтів із нВМД та ДМН/діабетичною ретинопатією (ДР). Після повторних введень середня мінімальна концентрація вільного фарицимабу в плазмі крові прогнозується на рівні 0,002–0,003 мкг/мл при введенні кожні 8 тижнів.

Фарицимаб продемонстрував пропорційну дозі фармакокінетику (на основі C_max та AUC) в діапазоні доз 0,5–6 мг. Не відмічалося кумуляції фарицимабу в склистому тілі або в плазмі крові після щомісячного введення з огляду на показники експозиції, отримані в популяційній фармакокінетичній моделі.

Розподіл

Немає даних.

Метаболізм

Метаболізм фарицимабу безпосередньо не вивчався. Припускається, що фарицимаб катаболізується на невеликі пептиди та амінокислоти в лізосомах подібно до ендогенних молекул IgG.

Виведення

Профіль концентрація-час фарицимабу в плазмі крові знижувався паралельно з профілем концентрація-час у склистому тілі та внутрішньоочній рідині. Розрахунковий середній період напіввиведення із ока та очевидний системний період напіввиведення фарицимабу становлять по 7,5 дня.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції печінки

Формальне дослідження фармакокінетики у пацієнтів із порушенням функції печінки не проводилось.

Порушення функції нирок

Формальне дослідження фармакокінетики у пацієнтів із порушенням функції нирок не проводилось.

Фармакокінетичний аналіз даних пацієнтів в усіх клінічних дослідженнях, включаючи 857 пацієнтів із легким, 532 пацієнти із помірним та 37 пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок, не виявив відмінності в системній фармакокінетиці фарицимабу після iнтравітреального введення препарату Вабісмо.

Пацієнти літнього віку

У чотирьох клінічних дослідженнях III фази приблизно 60% (1149/1929) пацієнтів, рандомізованих для лікування препаратом Вабісмо, були віком ≥ 65 років. Популяційний фармакокінетичний аналіз показав вплив віку на фармакокінетику фарицимабу в органах зору, який, однак, був розцінений як клінічно незначущий.

Інші демографічні фактори

Популяційний фармакокінетичний аналіз показав вплив маси тіла на фармакокінетику фарицимабу в оці, а також на системну фармакокінетику фарицимабу. Цей ефект був розцінений як клінічно незначущий; з огляду на це корекція дози не потрібна.

Популяційно-кінетичний аналіз свідчить про відсутність будь-якого впливу етнічного походження або статі пацієнта на системну фармакокінетику препарату Вабісмо.