Фармакодинаміка.

Корсар^® АМ містить два антигіпертензивні компоненти з додатковими механізмами контролю артеріального тиску у пацієнтів з есенціальною гіпертензією: амлодипін належить до класу антагоністів кальцію, а валсартан — до класу антагоністів ангіотензину ІІ. Комбінація цих інгредієнтів має адитивний антигіпертензивний ефект, знижуючи артеріальний тиск більшою мірою, ніж кожен із компонентів окремо.

Амлодипін.

Амлодипін інгібує трансмембранне проникнення іонів кальцію у гладкі м’язи серця і судин. Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну зумовлений прямим релаксуючим впливом на гладкі м’язи судин, що призводить до зменшення периферичного судинного опору і до зниження артеріального тиску. Експериментальні дані підтверджують, що амлодипін зв’язується по дигідропіридинових і негідропіридинових місцях зв’язку. Скоротливі процеси серцевого м’яза і гладких м’язів судин залежать від проходження позаклітинного кальцію в ці клітини через специфічні іонні канали.

Після введення терапевтичних доз пацієнтам з артеріальною гіпертензією амлодипін спричиняє вазодилатацію, що призводить до зниження артеріального тиску в положеннях пацієнта лежачи і стоячи. Таке зниження артеріального тиску не супроводжується істотною зміною швидкості серцевих скорочень або рівнів катехоламінів у плазмі крові при тривалому застосуванні.

Ефект корелює з концентраціями у плазмі крові у молодих пацієнтів і пацієнтів літнього віку.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією та нормальною функцією нирок терапевтичні дози амлодипіну призводять до зниження ренального судинного опору і підвищення рівня гломерулярної фільтрації, а також ефективного ниркового потоку плазми без змін фракції, що фільтрується, або протеїнурії.

Як і у випадку з іншими блокаторами кальцієвих каналів, вимірювання гемодинаміки серцевої функції у спокої та при навантаженні (або при ходьбі) у пацієнтів з нормальною функцією шлуночків, пролікованих амлодипіном, у цілому показали невелике підвищення серцевого індексу без істотного впливу на dP/dt або на кінцевий діастолічний тиск чи об’єм лівого шлуночка. У гемодинамічних дослідженнях амлодипін не проявляв негативного інотропного ефекту при застосуванні терапевтичних доз в інтактних тварин та людей, навіть при сумісному введенні з бета-блокаторами людям.

Амлодипін не змінює функцію синусно-передсердного вузла або передсердно-шлуночкової провідності у здорових тварин або людини. У клінічних дослідженнях, в яких амлодипін застосовували в комбінації з бета-блокаторами у пацієнтів з артеріальною гіпертензією або стенокардією, змін показників електрокардіограми не було відзначено.

Спостерігалися позитивні клінічні ефекти амлодипіну у пацієнтів з хронічною стабільною стенокардією, вазоспастичною стенокардією та ішемічною хворобою, що була підтверджена ангіографічно.

Застосування пацієнтам з артеріальною гіпертензією

При дослідженні антигіпертензивної та гіполіпідемічної терапії попередження серцевого нападу при легкій та помірній артеріальній гіпертензії у пацієнтів з наявним хоча б по одним додатковим фактором ризику розвитку ішемічної хвороби серця із застосуванням амлодипіну (у дозі 2,5–10 мг на добу) або із застосуванням лізиноприлу (у дозі 10–40 мг на добу) як першої лінії терапії порівняно із застосуванням тіазидного діуретика хлорталідону (у дозі 12,5–25 мг на добу), було виявлено, що значущих відмінностей у кількісті випадків ішемічної хвороби серця з летальним результатом або інфаркту міокарда без летального результату не спостерігалося. Кількість випадків розвитку серцевої недостатності була значущо більшою в групі застосування амлодипіну порівняно з групою застосування хлорталідону. Однак не було відзначено значущих відмінностей за показником летальності з усіх причин між групами застосування амлодипіну та хлорталідону.

Валсартан.

Валсартан є активним, потужним і специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ, що призначений для внутрішнього застосування. Він діє вибірково на рецептори підтипу АТ_1,які рідко поширені і є відповідальними за ефекти ангіотензину ІІ. Підвищені рівні ангіотензину II внаслідок блокади АТ₁-рецепторів валсартаном можуть стимулювати вільні АТ₂-рецептори, що врівноважує ефект АТ₁-рецепторів. Валсартан не має будь-якої часткової активності агоніста відносно АТ₁-рецепторів і має набагато більшу (приблизно у 20000 разів) спорідненість з АТ₁-рецепторами, ніж з АТ₂-рецепторами.

Валсартан не пригнічує АПФ, відомий також під назвою кінінази ІІ, який перетворює ангіотензин І в ангіотензин ІІ і руйнує брадикінін. Виходячи з відсутності впливу на АПФ та потенціювання активності брадикініну або субстанції Р, застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ зазвичай не супроводжується кашлем. У клінічних дослідженнях, де валсартан порівнювали з інгібітором АПФ, частота випадків сухого кашлю була значно меншою у пацієнтів, які лікувалися валсартаном, ніж у пацієнтів, які приймали інгібітор АПФ. У пацієнтів, які раніше лікувалися інгібітором АПФ, розвивався сухий кашель, при лікуванні валсартаном це ускладнення було відзначено у 19,5% випадків, а при лікуванні тіазидним діуретиком — у 19% випадків, тоді як у групі хворих, які отримували лікування інгібітором АПФ, кашель спостерігався у 68,5% випадків. Валсартан не вступає у взаємодію і не блокує рецептори інших гормонів або іонні канали, які, як відомо, відіграють важливу роль у регуляції функцій серцево-судинної системи.

Призначення препарату пацієнтам з артеріальною гіпертензією призводить до зниження артеріального тиску, не впливаючи при цьому на частоту пульсу.

У більшості пацієнтів після призначення внутрішньо разової дози препарату початок антигіпертензивної активності відзначається у межах 2 годин, а максимальне зниження артеріального тиску досягається у межах 4–6 годин.

Антигіпертензивний ефект зберігається більше 24 годин після прийому разової дози. За умови регулярного застосування препарату максимальний терапевтичний ефект зазвичай досягається протягом 2–4 тижнів і утримується на досягнутому рівні в ході тривалої терапії. Раптова відміна валсартану не призводить до відновлення артеріальної гіпертензії або до інших побічних клінічних явищ.

Встановлено, що валсартан значно знижує рівень госпіталізації пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю (NYHA класу II–IY). Більш значущий ефект досягався у пацієнтів, які не отримували інгібітори АПФ або бета-блокатори. Також встановлено, що валсартан знижував серцево-судинну летальність у клінічно стабільних пацієнтів з патологією лівого шлуночка або лівошлуночковою дисфункцією після інфаркту міокарда.

Згідно з даними досліджень не слід сумісно застосовувати інгібітори АПФ та антагоністи рецепторів ангіотензиногену (АРА) пацієнтам із діабетичною нефропатією, оскільки встановлений підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотензії. При вивченні доцільності додаткової терапії аліскіреном до терапії АПФ/АРА у пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу та хронічною хворобою нирок, серцево-судинним захворюванням або поєднанням обох був встановлений підвищений ризик виникнинення ускладнення терапії, розвитку небажаних явищ та серйозних небажаних явищ особливого значення (гіперкаліємія, гіпотензія та порушення функції нирок) при застосуванні аліскірену.

Валсартан/амлодипін.

Комбінація амлодипіну і валсартану забезпечує дозозалежне адитивне зниження артеріального тиску у всьому інтервалі терапевтичних доз. Гіпотензивна дія після прийому разової дози комбінації зберігається протягом 24 годин.

Комбінацію валсартан/амлодипін вивчали у дослідженнях з участю пацієнтів з неускладненою есенціальною гіпертензією легкого або помірного ступеня, крім пацієнтів з високим ризиком серцево-судинних порушень. Була встановлена нормалізація артеріального тиску у пацієнтів, артеріальний тиск яких не контролювали належним чином за допомогою монотерапії валсартаном у дозі 160 мг. Артеріальний тиск нормалізувався у 75% пацієнтів, які застосовували 10 мг/160 мг амлодипіну/валсартану, у 62% пацієнтів, які застосовували 5 мг/160 мг амлодипіну/валсартану порівняно з 53% пацієнтів, які застосовували 160 мг валсартану. Додавання 10 мг та 5 мг амлодипіну зумовлювало додаткове зниження систолічного/діастолічного тиску порівняно з пацієнтами, які застосовували тільки 160 мг валсартану.

При додаванні валсартану встановлена нормалізація артеріального тиску у пацієнтів, артеріальний тиск яких не контролювали належним чином за допомогою монотерапії амлодипіном у дозі 10 мг. Артеріальний тиск нормалізувався у 78% пацієнтів, які застосовували 10 мг/160 мг амлодипіну/валсартану порівняно з 67% пацієнтів, які продовжували застосовувати тільки 10 мг амлодипіну. Додавання 160 мг валсартану зумовлювало додаткове зниження систолічного/діастолічного тиску порівняно з пацієнтами, які застосовували тільки 10 мг амлодипіну.

Комбінація амлодипіну/валсартану від 5 мг/160 мг до 10 мг/160 мг у хворих на есенціальну гіпертензію більш виражено знижує сталий артеріальний тиск порівняно зі схемою дозування лізиноприлу/гідрохлоротіазиду від 10 мг/12,5 мг до 20 мг/12,5 мг.

Було доведено, що ефект комбінації валсартану/амлодипіну зберігався більше 1 року. Раптова відміна препарату не призводила до швидкого підвищення артеріального тиску.

У пацієнтів, у яких артеріальний тиск адекватно контролюється амлодипіном, при неприйнятних набряках комбінована терапія може забезпечити аналогічний контроль артеріального тиску при зменшенні набряків.

Є дані, що вік, стать, расова приналежність та індекс маси тіла (≥ 30 кг/м², < 30 кг/м²) не впливають на клінічну відповідь при застосуванні комбінації варсартану/амлодипіну.

Дослідження комбінації валсартану/амлодипіну з участю пацієнтів інших популяцій, крім хворих на артеріальну гіпертензію, не проводили. Існують дослідження валсартану з участю пацієнтів із серцевою недостатністю та у постінфарктному періоді. Проведені дослідження амлодипіну з участю пацієнтів з хронічною стабільною стенокардією, вазоспастичною стенокардією та ангіографічно підтвердженою ішемічною хворобою серця.

Фармакокінетика.

Лінійність

Валсартан і амлодипін проявляють лінійність фармакокінетики.

Амлодипін.

Всмоктування

Після внутрішнього застосування терапевтичних доз амлодипіну окремо максимальна концентрація (С_max) у плазмі крові досягається протягом 6–12 годин. Розрахована абсолютна біодоступність становить від 64% до 80%. Вживання їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.

Розподіл

Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. У дослідженнях амлодипіну in vitro доведено, що у пацієнтів, хворих на есенціальну гіпертензію, приблизно 97,5% циркулюючого препарату зв’язується з білками плазми крові.

Біотрансформація

Амлодипін інтенсивно (приблизно 90%) метаболізується у печінці до неактивних метаболітів.

Виведення

Виведення амлодипіну з плазми двофазне, з періодом напіввиведення приблизно 30–50 годин. Рівноважні рівні у плазмі крові досягаються після постійного введення протягом 7–8 днів. 10% початкового амлодипіну і 60% метаболітів амлодипіну виводяться із сечею.

Валсартан.

Всмоктування

Після прийому препарату внутрішньо С_max валсартану у плазмі крові досягається протягом 2–4 годин. Середня величина абсолютної біодоступності препарату становить 23%. Їжа знижує експозицію, як показує AUC (концентрація у плазмі — час), валсартану приблизно на 40%, а С_max — на 50%, хоча через 8 годин після застосування концентрація валсартану у плазмі однакова для групи, яка приймала препарат натще, і групи пацієнтів, яка приймала препарат після їди. Зниження AUC не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, тому валсартан можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Рівноважний об’єм розподілу валсартану після внутрішньовенного введення становить приблизно 17 л, що вказує на те, що валсартан розподіляється у тканинах неінтенсивно. Валсартан міцно зв’язується з білками плазми крові (94–97%), головним чином із сироватковим альбуміном.

Біотрансформація

Валсартан значною мірою не трансформується, оскільки тільки 20% дози переходить у метаболіти. У плазмі крові в низьких концентраціях (менше 10% AUC валсартану) ідентифікований гідроксиметаболіт, який фармакологічно неактивний.

Виведення

Для валсартану характерна багатоекспоненціальна кінетика виведення (час напіввиведення Т_1/2a < 1 години і Т_1/2b приблизно 9 годин). Валсартан виводиться головним чином у незміненому стані з калом (приблизно 83% дози) і сечею (близько 13% дози). Після внутрішньовенного введення кліренс валсартану у плазмі крові становить приблизно 2 л/год, а його ренальний кліренс — приблизно 0,62 л/год (приблизно 30% загального кліренсу). Період напіввиведення валсартану — 6 годин.

Валсартан/амлодипін.

Після перорального застосування Корсар^® АМ С_max валсартану і амлодипіну у плазмі крові досягається за 3 і 6–8 годин відповідно. Швидкість і ступінь всмоктування Корсар^® АМ еквівалентні біодоступності валсартану та амлодипіну при призначенні в окремих таблетках.

Особливі популяції.