Фармакодинаміка.

Механізм дії

Тіотропій є специфічним антихолінергічним агентом тривалої дії. Тіотропій має подібну спорідненість до всіх підтипів мускаринових рецепторів (від М₁ до М₅). У дихальних шляхах інгібіція М₃-рецепторів спричиняє розслаблення гладкої мускулатури. У доклінічних дослідженнях in vitro та in vivo бронхопротективний ефект був дозозалежним та тривав більше 24 годин.

Тривалість ефекту зумовлена дуже повільним вивільненням із М₃-рецепторів; період напіврозпаду тіотропію значно довший, ніж в іпратропію. Як N-четвертинний антихолінергік, тіотропій є місцево (бронхо-) селективним при інгаляційному застосуванні, він демонструє прийнятний терапевтичний діапазон до виявлення системних антихолінергічних ефектів. Дисоціація із M₂-рецепторів є швидшою, ніж із M₃у функціональних дослідженнях in vitro. М₃ — більш прийнятний (кінетично контрольований) рецептор підтипу селективності, ніж М₂. Висока активність та повільна дисоціація з рецепторів клінічно корелювали зі значною та тривалою бронходилатацією у пацієнтів із хронічними обструктивними захворюваннями легень (ХОЗЛ).

Фармакодинамічні ефекти

Бронходилатація після інгаляції тіотропію, у першу чергу, є місцевим ефектом на дихальні шляхи, який не є системним.

При застосуванні тіотропію один раз на добу відзначалося значне покращання функції легень (збільшення об'єму форсованого видиху за першу секунду (ОФВ₁) та форсованої життєвої ємності легень) протягом 30 хвилин після першої дози, ефект тривав 24 години. Фармакодинамічний стабільний стан досягається протягом одного тижня. У більшості пацієнтів бронходилатація виникає на третю добу.

За результатами щоденних вимірювань, тіотропій значно покращує ранкову та вечірню максимальну швидкість видиху.

Покращання функції легень зберігається без ознак толерантності.

Бронходилатація триває протягом 24-годинного інтервалу дозування порівняно з такою при застосуванні плацебо. При цьому не враховувалося, призначали тіотропій вранці або ввечері.

Тіотропій значно зменшує задишку; покращання стану зберігалося протягом усього періоду лікування.

Тіотропій значно зменшує кількість загострень ХОЗЛ та збільшує час до настання першого тяжкого загострення.

Тіотропій значно покращує якість життя, що стосується здоров’я; покращання зберігалося протягом усього періоду лікування.

Тіотропій значно скорочує кількість госпіталізованих пацієнтів із загостреннями ХОЗЛ та затримує час до першої госпіталізації.

У двох дослідженнях тіотропій значно покращив толерантність до фізичного навантаження, обмеженого симптомами захворювання, на 19,7% та 28,3%.

У дослідженні застосування тіотропію по 18 мкг та 54 мкг (тричі по 18 мкг) протягом 12 днів не спричиняло подовження QT-інтервалу за показниками електрокардіограми.

У чотирирічному дослідженні з участю 5993 пацієнтів тіотропій підтримував покращання показника ОФВ₁ протягом усього періоду, що, проте, не змінювало загальнорічний показник зниження ОФВ₁.

Протягом лікування на 16% зменшувався ризик летальності. Загальна частота летальних випадків становила 4,79 на 100 пацієнто-років у групі плацебо порівняно з 4,10 на 100 пацієнто-років у групі тіотропію (співвідношення ризиків (тіотропій/плацебо) 0,84, 95% CI — 0,73; 0,97). Лікування тіотропієм зменшувало ризик дихальної недостатності на 19% (2,09 порівняно з 1,68 випадку на 100 пацієнто-років, відносний ризик (тіотропій/плацебо) — 0,81, 95% CI — 0,65; 1,00).

Фармакокінетика.

Тіотропій є четвертинною амонієвою сполукою, що помірно розчиняється у воді. Тіотропій застосовувати у вигляді сухого порошку для інгаляцій. Як правило, при інгаляційному способі застосування більша частина дози, що вивільняється, осідає у шлунково-кишковому тракті та в меншій кількості — у легенях.

Абсорбція

Після інгаляції сухого порошку абсолютна біодоступність становить 19,5%, що є ознакою високої біодоступності фракції, яка досягає легень. Абсолютна біодоступність розчину тіотропію для перорального застосування становить 2–3%. Максимальна концентрація тіотропію у плазмі крові спостерігається через 5–7 хвилин після інгаляції.

При стабільному стані максимальний рівень тіотропію у плазмі крові пацієнтів із ХОЗЛ становить 12,9 пг/мл і швидко знижується за багатокамерною моделлю. Мінімальна концентрація тіотропію у плазмі крові при стабільному стані становить 1,71 пг/мл. Системний вплив після інгаляції тіотропію у вигляді порошку був схожий на вплив після інгаляції тіотропію у вигляді розчину.

Розподіл

72% препарату зв’язується з білками плазми крові. Об’єм розподілу становить 32 л/кг. Локальна концентрація у легенях невідома, але, виходячи зі способу застосування, припускається висока концентрація в легенях. У дослідженнях на тваринах доведено, що тіотропій не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр у значному об’ємі.

Біотрансформація

Ступінь біотрансформації малий, оскільки 74% відсотки незміненої субстанції виводилося з сечею після внутрішньовенного введення здоровим добровольцям. Тіотропій як складний ефір неферментативно розпадається до спирту N-метилскопіну і дитієнілгліколевої кислоти, які не зв’язуються з мускариновими рецепторами.

Далі за дослідженнями in-vitro на мікросомах печінки та гепатоцитах тіотропій (< 20% дози після внутрішньовенного введення) метаболізується шляхом залежного від цитохрому Р450 окиснення та подальшої глутатіонової кон’югації до різних метаболітів фази ІІ. Цей ферментний ланцюг може пригнічуватися інгібіторами CYP450 2D6 (та 3А4), хінідином, кетоконазолом та гестоденом. Указані CYP450 2D6 та 3А4 беруть участь у метаболічних перетвореннях, які відповідають за виведення меншої частини дози. Тіотропій навіть у супратерапевтичних концентраціях не інгібує цитохром Р450 1А1, 1А2, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 та 3А на мікросомах печінки.

Елімінація

Ефективний період напіврозпаду тіотропію відзначається у межах між 27 та 45 годинами після застосування пацієнтам із ХОЗЛ. Загальний кліренс становив 880 мл/хв після внутрішньовенного введення молодим здоровим волонтерам. Після внутрішньовенного введення тіотропій головним чином виводиться з сечею у незміненому вигляді. Після інгаляції сухим порошком виділення з сечею становить 7% (1,3 мкг) від незміненої кількості протягом 24 годин, залишок не абсорбується кишечником і виводиться з калом. Нирковий кліренс тіотропію перевищує кліренс креатиніну, що вказує на виділення в сечу. Після постійного щоденного інгаляційного застосування у пацієнтів із ХОЗЛ фармакокінетичний стабільний стан досягався через 7 днів без подальшої кумуляції.

Лінійність/нелінійність

Тіотропій продемонстрував лінійні фармакокінетичні властивості у терапевтичному діапазоні незалежно від лікарської форми.

Фармакокінетика у пацієнтів літнього віку

Як і для всіх інших лікарських засобів, які здебільшого виводяться із сечею, при застосуванні тіотропію у пацієнтів літнього віку знижується нирковий кліренс (365 мл/хв у пацієнтів із ХОЗЛ віком < 65 років порівняно з 271 мл/хв у пацієнтів із ХОЗЛ віком ≥ 65 років). Це не призведе до відповідного збільшення значень AUC_0–6,_ss або C_max,_ss.

Фармакокінетика у пацієнтів із порушеннями функції нирок

Інгаляційне застосування тіотропію 1 раз на добу у пацієнтів із ХОЗЛ у рівноважному стані з легкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв) призвело до незначного зростання значень AUC_0–6,_ss (на 1,8–30%) та отримання схожих показників C_max порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну > 80 мл/хв).

У пацієнтів із ХОЗЛ із середнім або тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <50 мл/хв) внутрішньовенне введення тіотропію призводить до збільшення вдвічі загальної експозиції (показник AUC_0–4год вищий на 82%, показник C_max вищий на 52%) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, що підтверджується даними про концентрацію у плазмі крові після інгаляції сухого порошку.

Фармакокінетика у пацієнтів із порушеннями функції печінки

Печінкова недостатність не має суттєвого впливу на фармакокінетику тіотропію. Тіотропій здебільшого виділяється шляхом ниркової елімінації (до 74% у молодих здорових добровольців) та шляхом простого неферментативного розщеплення ефіру до продуктів, які не зв'язуються з мускариновими рецепторами.

Пацієнти з ХОЗЛ японської національності

Під час перехресного порівняння середня максимальна концентрація тіотропію у плазмі крові через 10 хвилин після введення у стані рівноваги була на 20–70% вищою у японців порівняно з європейцями після інгаляцій тіотропію, але ознак підвищеної летальності або ризику ускладнень з боку серця у японських пацієнтів порівняно з європейцями не було. Щодо інших рас або етнічних груп існує недостатньо фармакокінетичних даних.

Взаємозв’язок фармакокінетика/фармакодинаміка

Немає прямого взаємозв’язку між фармакокінетикою та фармакодинамікою.