Фармакодинаміка.

Тіоконазол — синтетичний протигрибковий засіб з високою активністю in vitro щодо дріжджоподібних та інших грибів (в тому числі дерматофітів). Він також ефективний щодо Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis, бактерій родини Bacteroides та деяких грампозитивних бактерій (включаючи бактерії родини Staphylococcus і Sreptococcus). У клінічних дослідженнях було показано, що тіоконазол ефективний у лікуванні захворювань, викликаних Candida Albicans та іншими видами Candida (Torulopsis glabrata), та вагінальних інфекцій, викликаних Trichomonas vaginalis.

Тіоконазол діє шляхом зміни проникності клітинної мембрани гриба. Ергостерол є важливим компонентом клітинної мембрани гриба. Тіоконазол пригнічує синтез ергостеролу, взаємодіючи з 14α-деметалазою, ферментом цитохрому Р450, що перетворює ланостерол у ергостерол. Пригнічення синтезу ергостеролу призводить до збільшення клітинної проникності і, отже, до витоку внутрішньоклітинних сполук фосфору та калію через клітинні мембрани.

Тинідазол ефективний відносно найпростіших збудників та анаеробних бактерій. Його антипротозойний ефект поширюється на Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica і Giardia lamblia. Тинідазол ефективний щодо Gardnerella vaginalis і більшості анаеробних бактерій (Bacteroides fragilis, Bacteroides melaninogenicus, бактерії родини Bacteroides, бактерії родини Clostridium, бактерії родини Eubacterium, Peptostreptococcus та Veillonella).

Механізм дії тинідазолу до кінця не вивчений. Відновлення нітрогрупи відбувається за допомогою фередоксинової системи та за рахунок низького окисно-відновного потенціалу, що виділяється тільки анаеробними бактеріями. Це може бути причиною того, що поглинання тинідазолу відбувається активніше у анаеробів, ніж у аеробів, хоча тинідазол проникає через клітинні мембрани обох типів мікроорганізмів. Процес зниження створює реактивні проміжні речовини та дифузію градієнта, який посилює захоплення тинідазолу.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Тинідазол.

Абсорбція тинідазолу після інтравагінального застосування складає приблизно 10%.

Середня пікова концентрація в плазмі становила 1,0 мкг/мл; у 6 здорових добровольців час досягнення цього рівня (t_max) після введення вагінального супозиторію, який містить 500 мг тинідазолу, становив 8,7 години.

Тіоконазол.

При інтравагінальному застосуванні тіоконазол поглинається в низьких концентраціях слизовою оболонкою. Середня пікова концентрація в плазмі після введення разової дози 300 мг тіоконазолу у вигляді мазі жінкам з кандидозним вульвовагінітом становила 18 мкг/мл.

Розподіл

Тинідазол.

Тинідазол майже повністю розподіляється у всіх тканинах та рідинах організму, а також проникає через гематоенцефалічний бар’єр. Відомий об’єм розподілу становить близько 50 літрів. Зв’язування тинідазолу з білками плазми становить 12%. Тинідазол проникає через плацентарний бар’єр та виділяється в грудне молоко.

Тіоконазол.

В більшості клінічних досліджень після інтравагінального застосування однократної дози 300 мг тіоконазолу було визначено, що його концентрації у вагінальній рідині забезпечують пригнічення зростання Candida albicans протягом 2–3 днів.

Невідомо, чи виділяється тіоконазол у грудне молоко.

Біотрансформація

Тинідазол.

Тинідазол частково метаболізується шляхом окислення, гідроксиляції та коагуляції.

Тинідазол біотрансформується, головним чином, за допомогою цитохрому CYP3A4.

Тіоконазол.

Основним метаболітом тіоконазолу є глюкуронідний кон’югат.

Тіоконазол не метаболізується у вагінальній рідині, однак метаболізується частина препарату, яка всмоктується системно після інтравагінального застосування. Один зареєстрований метаболіт утворюється в результаті N-глюкуронізації азоту на імідазольному кільці, інший утворюється шляхом О-детіенілізації хлортіенілової групи, гідратації в спирті та глюкуронізації.

Виведення

Тинідазол.

Період напіввиведення тинідазолу становить близько 12–14 годин. Тинідазол виводиться через печінку та нирками. Тинідазол переважно виводиться в незміненому вигляді з сечею (близько 20–25% від введеної дози). Приблизно 12% препарату виводиться з калом.

Тіоконазол.

Після інтравагінального застосування лікарського засобу тіоконазол виводиться з плазми, як правило, через 72 години.

Після перорального застосування тіоконазолу 25–27% дози виводиться з сечею у вигляді метаболітів, а 59% дози виводиться з калом (переважно в незміненому вигляді).