Фармакодинаміка.

Механізм дії

Летермовір інгібує комплекс цитомегаловірусної (ЦМВ) ДНК-термінази, який необхідний для відщеплення та пакування ДНК вірусного потомства. Летермовір впливає на формування геномів належної довжини та перешкоджає дозріванню віріону.

Противірусна активність

Середнє значення напівмаксимальної ефективної концентрації (EC₅₀) летермовіру щодо колекції клінічних ізолятів ЦМВ в моделі клітинної культури інфекції становило 2,1 нМ (діапазон від 0,7 нМ до 6,1 нМ, n = 74).

Вірусна стійкість

У клітинній культурі

Гени ЦМВ UL51, UL56 та UL89 кодують субодиниці термінази ДНК ЦМВ. У культурі клітин підтверджено наявність мутантів ЦМВ зі зниженою чутливістю до летермовіру. Значення EC₅₀ для рекомбінантних мутантів ЦМВ із заміщеннями, що відображаються на pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) та pUL89 (N320H, D344E), були в 1,6 — <10 разів вищими, ніж значення для референтного вірусу дикого типу; ці заміни навряд чи будуть клінічно значущими. Значення EC₅₀ для рекомбінантних мутантів ЦМВ, що експресують pUL51 заміну A95V або pUL56 заміни N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S і R369T, були у 10–9300 разів вищими, ніж у референтного вірусу дикого типу; деякі з цих заміщень спостерігались у пацієнтів з неефективною профілактикою в клінічних дослідженнях.

У клінічних дослідженнях

У фазі 2b дослідження, в якому оцінювали застосування летермовіру у дозах 60, 120 або 240 мг/добу або плацебо протягом 84 днів у 131 реципієнта з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК), аналіз послідовності ДНК вибраної області UL56 (амінокислоти від 231 до 369) проводили на зразках від 12 пацієнтів, які отримували лікування летермовіром, у яких була неефективною профілактика та зразки яких були доступні для аналізу. Один пацієнт (який отримував 60 мг на добу) мав резистентний до летермовіру генотипний варіант (V236M).

У фазі 3 дослідження (P001) аналіз послідовності ДНК всіх кодуючих областей UL56 та UL89 проводили на зразках, отриманих від 40 пацієнтів, які лікувались летермовіром, у популяції для повного аналізу (FAS), у яких була неефективною профілактика та для яких були доступні зразки для аналізу. У двох пацієнтів були виявлені стійкі до летермовіру генотипні варіанти, обидва із заміщеннями, що відображаються на pUL56. Один пацієнт мав заміщення V236M, а інший — заміщення E237G. У одного додаткового пацієнта з виявленою ДНК ЦМВ на вихідному рівні (тому не включений в популяцію FAS) були заміщення pUL56 (C325W та R369T), виявлені після припинення прийому летермовіру.

У фазі 3 дослідження (P040) аналіз послідовності ДНК всіх кодуючих областей UL51, UL56 та UL89 проводили на зразках, отриманих від 32 пацієнтів (незалежно від групи лікування), у яких була неефективною профілактика або які достроково припинили лікування через ЦМВ-віремію. Не було виявлено жодних заміщень, пов’язаних з резистентністю до летермовіру, що перевищували б валідовану межу аналізу 5%.

У фазі 3 дослідження (P002) аналіз послідовності ДНК всіх кодуючих областей UL51, UL56 та UL89 проводили на зразках, отриманих від 52 пацієнтів, які лікувались летермовіром, перенесли ЦМВ-захворювання або достроково припинили лікування через ЦМВ-віремію. Не було виявлено жодних заміщень, пов’язаних з резистентністю до летермовіру, що перевищували б валідовану межу аналізу 5%.

Перехресна резистентність

Перехресна резистентність малоймовірна для лікарських засобів з іншим механізмом дії. Летермовір повністю активний проти вірусних популяцій із заміщеннями, що дають резистентність до інгібіторів ДНК-полімерази ЦМВ (ганцикловір, цидофовір та фоскарнет). Панель рекомбінантних штамів ЦМВ із заміщеннями, що дають резистентність до летермовіру, була повністю сприйнятливою до цидофовіру, фоскарнету та ганцикловіру, за винятком рекомбінантного штаму із заміщенням pUL56 E237G, який передбачає зниження чутливості до ганцикловіру у 2,1 рази порівняно з диким типом.

Електрофізіологія серця

Вплив летермовіру в дозах до 960 мг, що вводяться внутрішньовенно, на інтервал QTc оцінювали у рандомізованому, із застосуванням разової дози, плацебо та активно контрольованому (моксифлоксацин 400 мг перорально) 4-періодному перехресному дослідженні впливу на інтервал QT у 38 здорових осіб. Летермовір не подовжує інтервал QTc до будь-якої клінічно значущої міри після внутрішньовенного застосування у дозі 960 мг. При цьому концентрація у плазмі крові приблизно в 2 рази перевищує таку при застосуванні дози 480 мг внутрішньовенно.

Клінічна ефективність та безпека

Дорослі ЦМВ-серопозитивні реципієнти [R+] алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

P001: Профілактика до 14-го тижня (~ 100 днів) після ТГСК

Для оцінки профілактики летермовіром як превентивної стратегії щодо ЦМВ-інфекції (ЦМВІ) або захворювання визначали ефективність летермовіру в багатоцентровому, подвійно сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні 3 фази (P001) у дорослих ЦМВ-серопозитивних реципієнтів [R+] алогенного ТГСК. Пацієнти були рандомізовані (2:1), щоб отримувати або летермовір у дозі 480 мг один раз на добу, скориговану до 240 мг при одночасному застосуванні з циклоспорином, або плацебо. Рандомізація була стратифікована за центром дослідження та ризиком (високий проти низького) реактивації ЦМВ під час вступу в дослідження. Застосування летермовіру починали після ТГСК (0–28 день після ТГСК) і продовжували протягом 14 тижнів після ТГСК. Летермовір застосовували перорально або внутрішньовенно; доза летермовіру була однаковою незалежно від способу застосування. За станом пацієнтів спостерігали до 24-го тижня після ТГСК щодо первинної кінцевої точки ефективності з подальшим спостереженням до 48-го тижня після ТГСК.

У пацієнтів проводили моніторинг ДНК ЦМВ щотижня до 14-го тижня після ТГСК, а потім кожні 2 тижні до 24-го тижня після ТГСК, починаючи стандартну превентивну терапію ЦМВ, якщо ДНК-емія ЦМВ вважалася клінічно значущою. Пацієнти продовжували перебувати під подальшим спостереженням до 48-го тижня після ТГСК.

Із 565 пацієнтів, які отримували лікування, 373 пацієнти отримували летермовір (у тому числі 99 пацієнтів отримували принаймні одну внутрішньовенну дозу) та 192 пацієнти отримували плацебо (у тому числі 48 пацієнтів отримували щонайменше одну внутрішньовенну дозу). Середній час до початку лікування летермовіром становив 9 днів після трансплантації. У 37% пацієнтів було приживлення на початковому рівні. Середній вік становив 54 роки (діапазон від 18 до 78 років); 56 (15,0%) учасників були віком від 65 років: 58% — чоловіки; 82% — європеоїдної раси; 10% — азіати; 2% — негроїдної раси або африканці і 7% — іспаномовні або латиноамериканці. На вихідному рівні 50% пацієнтів отримували мієлоаблятивне лікування, 52% отримували циклоспорин і 42% отримували такролімус. Найпоширенішими та основними причинами трансплантації були гострий мієлоїдний лейкоз (38%), мієлобластний синдром (15%) та лімфома (13%). Дванадцять відсотків (12%) учасників були позитивними щодо ДНК ЦМВ на початковому рівні.

На вихідному рівні 31% пацієнтів мали високий ризик реактивації, як визначено одним або кількома з таких критеріїв: донор, пов’язаний з людським лейкоцитарним антигеном (HLA) (брат або сестра), принаймні з однією невідповідністю в одному з трьох локусів гена HLA: HLA-A, -B або -DR, ідентичний за гаплотипом донор; неспоріднений донор принаймні з однією невідповідністю в одному з чотирьох локусів гена HLA: HLA-A, -B, -C та -DRB1; використання пуповинної крові як джерела стовбурових клітин; використання без-Т-клітинних трансплантатів ex vivo; реакція трансплантат проти господаря (РТПХ) 2 ступеня або вище, що потребує застосування системних кортикостероїдів.

Первинна кінцева точка ефективності

Первинна кінцева точка ефективності клінічно значущої ЦМВІ у дослідженні P001 визначалася частотою ДНК-емії ЦМВ, що обґрунтовує превентивну терапію (ПET) проти ЦМВ або виникнення ЦМВ-захворювання у органі-мішені. Був використаний підхід незавершення = неефективність (NC=F), згідно з яким результат у пацієнтів, які припинили дослідження до 24-го тижня після ТГСК або у яких були відсутні результати на 24-му тижні після ТГСК, враховувався як неефективність.

Летермовір продемонстрував більшу ефективність порівняно з плацебо в аналізі первинної кінцевої точки, як показано в таблиці 1. Розрахункова різниця в лікуванні -23,5% була статистично значущою (однобічне р-значення < 0,0001).

Таблиця 1

P001: Результати ефективності у реципієнтів ТГСК (підхід NC = F, популяція FAS)

Фактори, пов’язані з ДНК-емією ЦМВ після 14-го тижня після ТГСК, в учасників, які лікувались летермовіром, включали високий ризик реактивації ЦМВ на початковому рівні, РТПХ, застосування кортикостероїдів та ЦМВ-негативний донорський серологічний статус.

Рис. 1. P001: Графік Каплана — Мейєра часу до початку анти-ЦМВ превентивної терапії або початку ЦМВ-захворювання органа-мішені до 24-го тижня після трансплантації у реципієнтів ТГСК (популяція FAS).

Не було різниці між частотою або часом приживлення трансплантата у групах препарату Превиміс та плацебо.

Ефективність летермовіру послідовно підвищувалась в усіх підгрупах, включаючи низький та високий ризик реактивації ЦМВ, схеми кондиціонування та супутні схеми застосування імунодепресантів (див. рисунок 2).

Рис. 2. P001: Діаграма частки учасників, які почали превентивну терапію проти ЦМВ або які мали ЦМВ-захворювання органа-мішені до 24-го тижня після ТГСК, по вибраних підгрупах (підхід NC = F, популяція FAS).

Незавершення = неефективність (NC=F). При підході NC = F результати учасників, які припинили дослідження до 24-го тижня після трансплантації або у яких були відсутні результати на 24-му тижні після трансплантації, зараховувались як неефективність.

P040: Профілактика з 14-го тижня (~100 днів) до 28-го тижня (~200 днів) після ТГСК

Ефективність продовження профілактики летермовіром з 14-го тижня (~100 днів) до 28-го тижня (~200 днів) після ТГСК у пацієнтів з ризиком розвитку пізньої ЦМВІ та захворювання оцінювали у багатоцентровому, подвійно сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні фази 3 (P040) за участю дорослих ЦМВ-серопозитивних реципієнтів [R+] алогенної ТГСК. Відповідні пацієнти, які завершили профілактику летермовіром протягом ~100 днів після ТГСК, були рандомізовані (2:1) для отримання летермовіру або плацебо з 14-го по 28-й тиждень після ТГСК. За станом пацієнтів спостерігали до 28-го тижня після ТГСК для визначення первинної кінцевої точки ефективності з подальшим спостереженням без лікування до 48-го тижня після ТГСК.

Із 218 пацієнтів, які отримували лікування, 144 пацієнти отримували летермовір, а 74 — плацебо. Середній вік становив 55 років (діапазон від 20 до 74 років); 62% були чоловіками; 79% — представники європеоїдної раси; 11% — азіати; 2% — представники негроїдної раси; 10% — іспаномовні або латиноамериканці. Найпоширенішими причинами трансплантації були гострий мієлоїдний лейкоз (42%), гострий лімфоцитарний лейкоз (15%) та мієлодиспластичний синдром (11%).

На момент включення в дослідження всі учасники мали фактори ризику розвитку пізньої ЦМВІ та захворювання, причому 64% мали два або більше фактори ризику. Фактори ризику включали: HLA-споріднений донор (рідний брат або сестра) принаймні з однією невідповідністю в одному з трьох локусів гена HLA: HLA-A, -B або -DR; гаплоідентичний донор; неспоріднений донор принаймні з однією невідповідністю в одному з чотирьох локусів гена HLA: HLA-A, -B, -C та -DRB1; використання пуповинної крові як джерела стовбурових клітин; використання трансплантатів ex vivo, збіднених Т-клітинами; отримання антитимоцитарного глобуліну; отримання алемтузумабу; застосування системного преднізону (або еквівалента) в дозі ≥ 1 мг/кг маси тіла на добу.

Первинна кінцева точка ефективності

Первинною кінцевою точкою ефективності P040 була частота виникнення клінічно значущої ЦМВІ до 28 тижня після ТГСК. Клінічно значуща ЦМВІ визначалася як виникнення ЦМВ-ураження у органі-мішені або початок анти-ЦМВ ПЕТ на основі задокументованої ЦМВ-віремії та клінічного стану пацієнта. Був використаний підхід спостережуваної неефективності (OF), згідно з яким результат у пацієнтів, у яких розвинулася клінічно значуща ЦМВІ або які достроково припинили участь у дослідженні з віремією, визначався як неефективність.

Летермовір продемонстрував більшу ефективність порівняно з плацебо в аналізі первинної кінцевої точки, як показано в таблиці 2. Розрахункова різниця в лікуванні -16,1% була статистично значущою (однобічне р-значення 0,0005). Ефективність летермовіру була стабільно вищою в усіх підгрупах пацієнтів за їхніми характеристиками (вік, стать, раса) і наявністю факторів ризику розвитку пізньої ЦМВІ та захворювання.

Таблиця 2

P040: Результати ефективності у реципієнтів ТГСК з ризиком розвитку пізньої ЦМВІ та захворювання (підхід OF, популяція FAS)

P002: Дорослі ЦМВ-серонегативні реципієнти трансплантата нирки від ЦМВ-серопозитивного донора [D+/R-]

Для оцінки профілактики летермовіром як профілактичної стратегії ЦМВ-захворювання у реципієнтів ниркових трансплантатів ефективність летермовіру оцінювали в багатоцентровому, подвійно сліпому, контрольованому активним препаратом порівняння дослідженні не меншої ефективності фази 3 (P002) у дорослих реципієнтів трансплантатів нирки з високим ризиком [D+/R-]. Суб’єкти були рандомізовані (1:1) для отримання летермовіру або валганцикловіру. Летермовір призначали одночасно з ацикловіром. Валганцикловір призначали одночасно з плацебо до ацикловіру. Рандомізація була стратифікована за застосуванням або незастосуванням високоцитолітичної антилімфоцитарної імунотерапії під час індукції. Летермовір або валганцикловір починали застосовувати з 0-го по 7-й день після трансплантації нирки і продовжували до 28-го тижня (~ 200 днів) після трансплантації. Спостереження за станом пацієнтів тривало до 52-го тижня після трансплантації.

Із 589 пацієнтів, які отримували лікування, 292 пацієнти отримували летермовір та 297 — валганцикловір. Середній вік становив 51 рік (діапазон від 18 до 82 років); 72% були чоловіками; 84% — представники європеоїдної раси; 2% — азіати; 9% — представники негроїдної раси; 17% — іспаномовні або латиноамериканці; 60% отримали нирку від померлого донора. Найпоширенішими причинами трансплантації були вроджена кістозна хвороба нирок (17%), гіпертензія (16%) та діабет/діабетична нефропатія (14%).

Первинна кінцева точка ефективності

Первинною кінцевою точкою ефективності P002 була частота розвитку ЦМВ-захворювання (ЦМВ-захворювання органа-мішені або ЦМВ-синдром, підтверджений незалежною експертною комісією) до 52-го тижня після трансплантації. Був використаний підхід OF, згідно з яким результат у пацієнтів, які передчасно припинили участь у дослідженні з будь-якої причини або у яких були відсутні дані на певний момент часу, не вважався неефективністю.

Летермовір продемонстрував не меншу ефективність порівняно з валганцикловіром в аналізі первинної кінцевої точки, як показано в таблиці 3.

Таблиця 3

P002: Результати ефективності у реципієнтів трансплантата нирки (підхід OF, популяція FAS)

Ефективність була порівнянною у всіх підгрупах пацієнтів, включаючи підгрупи за статтю, віком, расою, регіоном та застосуванням/незастосуванням високоцитолітичної антилімфоцитарної імунотерапії під час індукції.

Фармакокінетика.

У здорових осіб фармакокінетика летермовіру була охарактеризована після перорального та внутрішньовенного застосування. Експозиція летермовіру зростала більше ніж пропорційно дозі при його пероральному або внутрішньовенному введенні. Механізм, ймовірно, полягає у сатурації/автоінгібуванні OATP1B1/3. Фармакокінетика летермовіру також була охарактеризована після перорального та внутрішньовенного застосування у реципієнтів ТГСК (таблиця 4) та після перорального застосування у реципієнтів трансплантата нирки (таблиця 5).

Здорові особи

Середні геометричні значення загальної експозиції (AUC) та максимальних рівнів (C_max) у рівноважному стані становили 71 500 нг × год/мл та 13 000 нг/мл відповідно при пероральному застосуванні 480 мг летермовіру 1 раз на добу.

Летермовір досягає рівноважного стану через 9–10 днів із коефіцієнтом накопичення 1,2 для AUC та 1,0 для C_max.

Реципієнти ТГСК

Показник AUC летермовіру оцінювали за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу, використовуючи дані фази 3 P001 (див. таблицю 4). Відмінності в експозиції залежно від схеми лікування не є клінічно значущими; ефективність була стабільною в усьому діапазоні експозицій у дослідженні P001.

Таблиця 4

Значення AUC летермовіру (нг × год/мл) у реципієнтів ТГСК

Реципієнти трансплантата нирки

Показник AUC летермовіру оцінювали за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу, використовуючи дані фази 3 P002 (див. таблицю 5). Ефективність була стабільною в усьому діапазоні експозицій, що спостерігалися в P002.

Таблиця 5

Значення AUC летермовіру (нг × год/мл) у реципієнтів трансплантата нирки

Абсорбція

Летермовір швидко абсорбується із середнім часом досягнення максимальної концентрації у плазмі крові (T_max) 1,5–3,0 години та знижується двофазно. У реципієнтів ТГСК біодоступність летермовіру становить приблизно 35% при пероральному застосуванні 480 мг летермовіру 1 раз на добу без циклоспорину. Міжіндивідуальна мінливість біодоступності становила приблизно 37%. У реципієнтів трансплантата нирки біодоступність летермовіру становить приблизно 60% при його пероральному прийомі у дозі 480 мг один раз на добу без циклоспорину.

Вплив циклоспорину

У реципієнтів ТГСК одночасне застосування циклоспорину збільшувало концентрацію летермовіру в плазмі крові через інгібування OATP1B. Біодоступність летермовіру у пацієнтів становила приблизно 85% при пероральному застосуванні летермовіру 240 мг 1 раз на добу одночасно з циклоспорином. Якщо летермовір призначають одночасно з циклоспорином, рекомендована доза летермовіру становить 240 мг один раз на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив їжі

У здорових осіб пероральний прийом разової дози летермовіру 480 мг зі стандартною їжею з високим вмістом жиру та з високим вмістом калорій не впливав на загальну експозицію (AUC) і призвів до збільшення максимальних рівнів (C_max) летермовіру приблизно на 30%. Летермовір можна застосовувати перорально незалежно від прийому їжі, як це було зроблено в клінічних дослідженнях (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

На підставі аналізів популяційної фармакокінетики, середній об’єм розподілу у рівноважному стані становить 45,5 л після внутрішньовенного введення реципієнтам ТГСК. Летермовір значною мірою (98,2%) зв’язується з білками плазми крові людини незалежно від діапазону оцінених концентрацій (від 3 до 100 мг/л) in vitro. Спостерігалась деяка сатурація при менших концентраціях. Співвідношення летермовіру у крові та плазмі становить 0,56 і не залежить від діапазону оцінених концентрацій (0,1–10 мг/л) in vitro.

У доклінічних дослідженнях розподілу летермовір розподіляється по органах і тканинах з найвищими концентраціями в шлунково-кишковому тракті, жовчних протоках та печінці і низькими концентраціями в головному мозку.

Біотрансформація

Більшість пов’язаних з летермовіром компонентів у плазмі крові є вихідною речовиною у незміненому вигляді (96,6%). У плазмі крові не виявлено основних метаболітів. Летермовір частково виводиться шляхом глюкуронідації, опосередкованої UGT1A1/1A3.

Виведення

Середній видимий кінцевий період напіввиведення летермовіру становить приблизно 12 годин у здорових добровольців при внутрішньовенному введенні 480 мг летермовіру. Основними шляхами виведення летермовіру є екскреція з жовчю, а також безпосередня глюкуронідація. Процес включає транспортери печінкового захоплення OATP1B1 та 3 з подальшою каталізованою глюкуронідацією UGT1A1/3.

На підставі аналізів популяційної фармакокінетики, очевидний кліренс летермовіру у рівноважному стані становить 4,84 л/год після внутрішньовенного введення у дозі 480 мг реципієнтам ТГСК. Міжіндивідуальна мінливість кліренсу оцінюється у 24,6%.

Виведення

Після перорального прийому радіоактивно міченого летермовіру у фекаліях було виявлено 93,3% радіоактивності. Більша частина летермовіру виводилась з жовчю у незміненому вигляді та незначна кількість (6% від дози) — у вигляді метаболіту ацилглюкуроніду з фекаліями. Ацилглюкуронід нестійкий у фекаліях. Виведення летермовіру з сечею було незначним (< 2% від дози).

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів

Порушення функції печінки

Значення AUC незв’язаного летермовіру було приблизно на 81% і в 4 рази вищим у пацієнтів із помірним (клас B за шкалою Чайлда — П’ю, бал 7–9) та тяжким (клас С за шкалою Чайлда — П’ю, бал 10–15) порушенням функції печінки відповідно, порівняно з таким показником у здорових осіб. Зміни експозиції летермовіру у пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня тяжкості не є клінічно значущими.

У пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня тяжкості у поєднанні з помірною або тяжкою формою порушення функції нирок очікується виражене збільшення експозиції незв’язаного летермовіру (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок

Клінічне дослідження в популяції з порушенням функції нирок

Значення AUC незв’язаного летермовіру було приблизно на 115 і 81% вищим у пацієнтів із помірним (розрахована швидкість клубочкової фільтрації — від 31,0 до 56,8 мл/хв/1,73 м²) та тяжким (розрахована швидкість клубочкової фільтрації — від 11,9 до 28,1 мл/хв/1,73 м²) порушенням функції нирок відповідно, порівняно з таким показником у здорових осіб. Зміни експозиції летермовіру внаслідок помірної або тяжкої форми порушення функції нирок не вважаються клінічно значущими. Показники у пацієнтів із кінцевою стадією захворювання нирок (КСЗН) не вивчались.

Після трансплантації нирки (P002)

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, показник AUC летермовіру був приблизно на 12%, 27% та 35% вищим у пацієнтів з легкою (кліренс креатиніну від ≥ 60 до < 90 мл/хв), помірною (кліренс креатиніну від ≥ 30 до < 60 мл/хв) та тяжкою (кліренс креатиніну від ≥ 15 до < 30 мл/хв) нирковою недостатністю відповідно, порівняно з пацієнтами з кліренсом креатиніну ≥ 90 мл/хв. Ці зміни не вважаються клінічно значущими.

Маса тіла

На підставі аналізів популяційної фармакокінетики у здорових осіб, значення AUC летермовіру на 18,7% нижче у осіб із масою тіла 80–100 кг порівняно з таким у осіб з масою тіла 67 кг. На основі популяційного фармакокінетичного аналізу у реципієнтів трансплантата нирки (P002), значення AUC летермовіру у пацієнтів з масою тіла понад 80 кг на 26% нижче порівняно з пацієнтами з масою тіла 80 кг або менше. Ці зміни не вважаються клінічно значущими.

Раса

На підставі аналізів популяційної фармакокінетики у здорових осіб, значення AUC летермовіру на 33,2% вище у представників монголоїдної раси порівняно з такою у представників європеоїдної раси. Ця зміна не має клінічного значення.

Стать

На підставі аналізів популяційної фармакокінетики, не спостерігається різниці у фармакокінетиці летермовіру у жінок та чоловіків.

Пацієнти літнього віку

На підставі аналізів популяційної фармакокінетики, відсутній вплив віку пацієнта на фармакокінетику летермовіру. Корекція дози залежно від віку пацієнта не потрібна.