Фармакодинаміка.

Фостер містить беклометазону дипропіонат та формотерол, що мають різні механізми дії та проявляють адитивний ефект щодо зниження частоти загострень бронхіальної астми аналогічно до інших комбінованих препаратів, що містять інгаляційні кортикостероїди та бета₂-агоністи.

Беклометазону дипропіонат

Беклометазону дипропіонат — інгаляційний глюкокортикостероїд (ГКС), який у рекомендованих дозах чинить протизапальну дію, призводячи до полегшення симптомів та зниження частоти загострень бронхіальної астми, при цьому має меншу частоту побічних ефектів, ніж системні ГКС.

Формотерол

Формотерол — селективний агоніст бета₂-адренергічних рецепторів, який викликає релаксацію гладкої мускулатури бронхів у пацієнтів з оборотною обструкцією дихальних шляхів. Бронхолітична дія настає швидко, протягом 1–3 хвилин після інгаляції, та зберігається протягом 12 годин після одноразової дози.

Бронхіальна астма

Клінічна ефективність підтримуючої терапії препаратом Фостер

Клінічні випробування за участю дорослих пацієнтів показали, що додавання формотеролу до беклометазону дипропіонату полегшувало симптоми астми, покращувало показники, що характеризують функцію легень, та знижувало частоту загострень захворювання.

У 24-тижневому дослідженні вплив препарату Фостер на дихальну функцію легень щонайменше дорівнював впливу довільного поєднання беклометазону дипропіонату та формотеролу і перевищив рівень впливу беклометазону дипропіонату, що застосовувався окремо.

Клінічна ефективність підтримуючої терапії та застосування препарату Фостер для полегшення симптомів

У 48-тижневому дослідженні за участю 1701 пацієнта з астмою ефективність застосування препарату Фостер як підтримуючої терапії (1 інгаляція BID) та для полегшення симптомів (до 8 натисків на дозуючий пристрій у день) порівнювалася із застосуванням препарату Фостер як підтримуючої терапії (1 інгаляція BID) з додаванням у разі необхідності сальбутамолу дорослим пацієнтам з неконтрольованою бронхіальною астмою від помірного до тяжкого ступеня. Результати дослідження показали, що застосування препарату Фостер як підтримуючої терапії та для полегшення симптомів значно подовжує час до першого тяжкого загострення* у порівнянні з його використанням як підтримуючої терапії з додаванням у разі необхідності сальбутамолу (р < 0,001 для ITT та РР популяцій). Кількість тяжких загострень бронхіальної астми (пацієнти/рік) була суттєво знижена у групі пацієнтів, що застосовували підтримуючу терапію та терапію для полегшення симптомів, порівняно з групою пацієнтів, що застосовували сальбутамол: 0,1476 проти 0,2239 відповідно (статистично значуще зниження: р < 0,001). Пацієнти, що отримували підтримуючу терапію та терапію для полегшення симптомів, досягли клінічно значущого поліпшення контролю бронхіальної астми. Середнє число інгаляцій на день засобу, який полегшує симптоми, та відсоток пацієнтів, що використовували засіб, який полегшує симптоми, знизилось пропорційно в обох групах.

Примітка*: тяжкі загострення були визначені як посилення симптомів бронхіальної астми, що призвело до госпіталізації або надання екстреної медичної допомоги, або до необхідності призначення системних стероїдів протягом понад 3 дні.

У іншому клінічному дослідженні застосування разової дози препарату Фостер (100+6 мкг) забезпечувало швидкий бронходилатаційний ефект і негайне полегшення симптомів задишки подібно до ефекту застосування сальбутамолу у дозі 200 мкг у хворих на бронхіальну астму, яким вводили метахолін для індукції бронхоспазму.

Діти

У 12-тижневому дослідженні за участю пацієнтів підліткового віку з астмою препарат Фостер (100+6 мкг) не продемонстрував переваги над монотерапію беклометазону дипропіонатом ні за параметрами легеневої функції (первинна змінна: зміна ранкової пікової швидкості видиху до введення дози), ні за вторинними змінними ефективності, ні за клінічними показниками результату.

Бронходилатаційний ефект одноразової дози препарату Фостер, експериментальної форми випуску для дітей беклометазону дипропіонату та формотеролу фумарату 50+6 мкг/дозу, що вводився за допомогою спейсера Aerochamber Plus^®дітям-астматикам у віці 5–11 років, оцінювали у порівнянні з довільною комбінацією наявного на ринку беклометазону дипропіонату та формотеролу фумарату. Не менша ефективність препарату Фостер (50+6 мкг) у порівнянні з довільною комбінацією була продемонстрована з точки зору середнього ОФВ₁, оціненого протягом 12 годин після ранкового прийому, оскільки нижня довірча межа 95% ДІ відкоригованої середньої різниці становила 0,047 л, що перевищує заздалегідь заплановану межу ефективності 0,1 л.

Фостер у лікарській формі для дітей 50+6 мкг/дозу, що вводився за допомогою спейсера Aerochamber Plus^®дітям-астматикам у віці 5–11 років протягом 12 тижнів лікування, не показав переваги у порівнянні з монотерапією беклометазону дипропіонатом і не показав меншої ефективності у порівнянні з довільною комбінацією беклометазону дипропіонату та формотеролу фумарату з огляду на параметри легеневої функції (первинна змінна: зміна вихідного рівня ранкового ОФВ₁ до введення дози).

Хронічні обструктивні захворювання легень (ХОЗЛ)

У двох 48-тижневих дослідженнях оцінювався вплив на функцію легень і частоту настання загострень (визначали за призначенням пероральних стероїдів та/або курсу антибіотиків, та/або госпіталізації) у хворих з тяжким ХОЗЛ (30% < ОФВ₁% < 50%).

Одне ключове дослідження показало значне поліпшення функції легень (первинна зміна кінцевої точки уpre-dose (вихідні значення) ОФВ₁) у порівнянні з таким при застосуванні формотеролу після 12 тижнів лікування (скоригована середня різниця між препаратом Фостер і формотеролом — 69 мл), а також при кожному відвідуванні клініки протягом усього періоду лікування (48 тижнів). Дослідження показало, що середнє число загострень (пацієнт/рік) (частота настання загострення, комбінована первинна кінцева точка) статистично достовірно знижується при застосуванні препарату Фостер у порівнянні з лікуванням формотеролом (скоригована середня частота 0,80 у порівнянні з 1,12 у групі формотеролу, коригувальний коефіцієнт 0,72, р < 0,001) протягом 48-тижневого періоду лікування 1199 пацієнтів з тяжким ХОЗЛ. Крім того, препарат Фостер значно подовжує час до першого загострення порівняно з формотеролом. Перевага цього лікарського засобу у порівнянні з формотеролом була також підтверджена частотою виникнення загострення у підгрупах пацієнтів, що приймали (близько 50% у кожній групі лікування) або не приймали тіотропію бромід як супутню терапію.

Інше ключове рандомізоване дослідження з трьома паралельними групами, яке проводилось за участю 718 пацієнтів, підтвердило перевагу застосування препарату Фостер відносно лікування формотеролом за показником зміни початкового ОФВ₁ у кінці лікування (48 тижнів) і продемонструвало не меншу ефективність препарату Фостер у порівнянні з фіксованою комбінацією будесонід/формотерол за тим самим параметром.

Фармакокінетика.

Системний вплив беклометазону дипропіонату та формотеролу як діючих речовин у фіксованій комбінації препарату Фостер порівнювався з впливом окремих компонентів.

У фармакокінетичному дослідженні за участю здорових добровольців, які застосовували одноразову дозу фіксованої комбінації препарату Фостер (4 натиски по 100+6 мкг) або одноразову дозу беклометазону дипропіонату CFC (4 натиски по 250 мкг) та формотеролу HFA (4 натиски по 6 мкг), AUC основного активного метаболіту беклометазону дипропіонату (беклометазон-17-монопропіонат) та його максимальна концентрація у плазмі крові були відповідно на 35% та 19% нижчі у разі застосування фіксованої комбінації, ніж лікарської форми немікронізованого беклометазону дипропіонату CFC, але відносна швидкість абсорбції була більш високою (0,5 години порівняно з 2 годинами) у разі застосування фіксованої комбінації у порівнянні з таким показником після застосування лікарської форми немікронізованого беклометазону дипропіонату CFC.

Максимальна концентрація формотеролу у плазмі крові була аналогічною після застосування фіксованої або тимчасової комбінації, але його системний вплив був трохи вищий після застосування препарату Фостер, ніж після введення тимчасової комбінації.

Докази фармакокінетичної або фармакодинамічної (системної) взаємодії між беклометазону дипропіонатом та формотеролом відсутні.

У дослідженні, проведеному за участю здорових добровольців, при використанні спейсера Aerochamber Plus^® доставка у легені активного метаболіту беклометазону дипропіонату — беклометазону-17-монопропіонату — та формотеролу збільшилась на 41% та 45% відповідно у порівнянні з використанням стандартного пристрою. Загальний системний вплив був незмінений для формотеролу, скорочений на 10% для беклометазону-17-монопропіонату та підвищений для незміненого беклометазону дипропіонату.

Дослідження відкладення у легенях, що проводились за участю пацієнтів зі стабільним ХОЗЛ, здорових добровольців та пацієнтів з бронхіальною астмою, показали, що у середньому 33% номінальної дози відкладається у легенях пацієнтів з ХОЗЛ порівняно з 34% у здорових добровольців та 31% у пацієнтів з бронхіальною астмою. Вміст беклометазону-17-монопропіонату та формотеролу у плазмі крові був порівнянним у всіх трьох групах протягом 24 годин після інгаляції. Загальний вплив беклометазону дипропіонату був вищим у пацієнтів з ХОЗЛ у порівнянні із впливом у пацієнтів з бронхіальною астмою та у здорових добровольців.

Діти

Фостер не був біоеквівалентним довільному поєднанню ультрадисперсного беклометазону дипропіонату та формотеролу, коли його вводили підліткам-астматикам у віці 12–17 років у фармакокінетичному дослідженні з одноразовою дозою (4 натиски по 100+6 мкг). Цей результат не залежав від того, використовувався спейсер (Aerochamber Plus^®) чи ні.

Якщо спейсер не використовувався, то наявні дані вказують на більш низьку пікову концентрацію інгаляційного кортикостероїдного компонента препарату Фостер у порівнянні з довільною комбінацією (точкова оцінка співвідношень скоригованих середніх геометричних значень C_max беклометазону-17-монопропіонату [B17MP] 84,38%, 90% ДІ 70,22; 101,38).

При використанні препарату Фостер зі спейсером пікова концентрація формотеролу в плазмі крові збільшилася приблизно на 68% у порівнянні з довільною комбінацією (точкова оцінка співвідношень скоригованих середніх геометричних значень C_max 168,41, 90% ДІ 138,2; 205,2). Клінічна значущість цих відмінностей при тривалому застосуванні невідома.

Загальний системний вплив формотеролу (AUC_0-t) був еквівалентний впливу довільної комбінації незалежно від того, використовувався спейсер чи ні. Для беклометазону-17-монопропіонату еквівалентність була продемонстрована тільки тоді, коли спейсер не використовувався, в той час як 90% ДІ AUC_0-t знаходилось трохи за межами інтервалу еквівалентності при застосовуванні спейсерів (точкова оцінка співвідношень скоригованих середніх геометричних значень 89,63%, ДІ 79,93; 100,50).

Фостер, що застосовувався без спейсера, у підлітків продукував нижчу кількість беклометазону-17-монопропіонату або еквівалентний загальний системний вплив (AUC_0-t) формотеролу порівняно з таким у дорослих. Крім того, середні пікові концентрації у плазмі крові (C_max) для обох речовин були нижчими у підлітків, ніж у дорослих.

У фармакокінетичному дослідженні одноразова доза препарату Фостер форми випуску для дітей 50+6 мкг/дозу, що вводилася за допомогою спейсера Aerochamber Plus^®, не була біоеквівалентна такій довільної комбінації беклометазону дипропіонату та формотеролу, що застосовувалася дітям з астмою у віці 5–11 років. Результати дослідження вказують на нижчу AUC_0-t і пікову концентрацію інгаляційного кортикостероїдного компонента препарату Фостер (50+6 мкг) у порівнянні з довільною комбінацією (точкова оцінка співвідношень скоригованих геометричних середніх значеньAUC_0-t беклометазон-17-монопропіонату 81%, 90% ДІ 69,7; 94,8; C_max 82%, 90% ДІ 70,1; 94,7). Загальний системний вплив формотеролу (AUC_0-t) був еквівалентний впливу довільної комбінації, тоді як C_max була дещо нижчою для препарату Фостер (50+6 мкг) у порівнянні з довільною комбінацією (точкова оцінка відношень скоригованих середніх геометричних значень 92%, 90% ДІ 78; 108).

Беклометазону дипропіонат

Беклометазону дипропіонат є попередником активної речовини зі слабкою спорідненістю з глюкокортикоїдними рецепторами та гідролізується за допомогою естераз в активний метаболіт беклометазон-17-монопропіонат, який має більш сильну місцеву протизапальну дію у порівнянні з його попередником — беклометазону дипропіонатом.

Абсорбція, розподіл та біотрансформація

Інгаляційний беклометазону дипропіонат швидко абсорбується через легені; перед цим відбувається інтенсивне перетворення за допомогою естераз у відповідний активний метаболіт — беклометазону-17-монопропіонат, який виявляється у більшості тканин. Системна біодоступність активного метаболіту формується з дози, що абсорбується з легень (36%), та з дози, що абсорбується зі шлунково-кишкового тракту. Біодоступність беклометазону дипропіонату, що застосовувався перорально, незначна, однак перетворення у беклометазону-17-монопропіонат призводить до абсорбції 41% дози у формі активного метаболіту.

Зі збільшенням дози, що вдихається, системний вплив збільшується приблизно лінійно.

Абсолютна біодоступність після вдихання складає приблизно 2% та 62% від номінальної дози для незміненого беклометазону дипропіонату та беклометазону-17-монопропіонату відповідно.

Після внутрішньовенного введення розподіл беклометазону дипропіонату та його активного метаболіту характеризується високим плазмовим кліренсом (150 л/год та 120 л/год відповідно) з малим об’ємом розподілу у рівноважному стані беклометазону дипропіонату (20 л) та більш значним розподілом у тканинах його активного метаболіту (424 л).

Зв’язування з білками плазми помірно високе.

Виведення

Виведення з калом є основним шляхом виведення беклометазону дипропіонату, переважно у формі полярних метаболітів. Ниркова екскреція беклометазону дипропіонату та його метаболітів незначна. Термінальний період напіввиведення становить 0,5 год та 2,7 год для беклометазону дипропіонату та беклометазону-17-монопропіонату відповідно.

Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів

Фармакокінетика беклометазону дипропіонату у пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю не вивчалась; проте, оскільки беклометазону дипропіонат дуже швидко метаболізується за допомогою естераз, що наявні у кишковому соку, плазмі крові, легенях та печінці, з утворенням більш полярних речовин беклометазону-21-монопропіонату, беклометазону-17-монопропіонату та беклометазону, вважається, що печінкова недостатність не впливає на фармакокінетику та профіль безпеки беклометазону дипропіонату.

Оскільки беклометазону дипропіонат або його метаболіти не були виявлені у сечі, збільшення його системного впливу у пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалось.

Формотерол

Всмоктування та розподіл

Після інгаляції формотерол всмоктується з легень та зі шлунково-кишкового тракту. Фракція інгаляційної дози, яка потрапляє до шлунково-кишкового тракту після використання дозуючого аерозольного інгалятора (MDI), може варіюватися у межах від 60 до 90%. Щонайменше 65% фракції, що застосовувалася перорально, всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. Максимальна плазмова концентрація незміненого лікарського засобу досягається протягом 0,5–1 години після перорального застосування. Зв’язування формотеролу з білками плазми крові становить 61–64%, а 34% зв’язується з альбуміном. Було відсутнє насичення зв’язування у діапазоні концентрацій, отриманих при застосуванні терапевтичних доз. Період напіввиведення, встановлений після перорального застосування, становить 2–3 години. Всмоктування формотеролу є лінійним після інгаляції 12–96 мкг формотеролу фумарату.

Біотрансформація

Формотерол метаболізується у значній мірі, основний шлях метаболізму включає пряму кон’югацію з фенольно-гідроксильною групою. Кон’югат з глюкуроновою кислотою є неактивним. Другий основний шлях перетворення включає О-диметилювання після кон’югації з фенольно-2’-гідроксильною групою. Ізоферменти CYP2D6, CYP2C19 та CYP2C9 цитохрому Р450 беруть участь у О-диметилюванні формотеролу. Печінка, очевидно, є первинною ланкою метаболізму. Формотерол не інгібує ферменти CYP450 у терапевтично значущих концентраціях.

Виведення

Сукупне виведення формотеролу із сечею після однократної інгаляції з порошкового інгалятора збільшувалось лінійно у діапазоні доз 12–96 мкг. В середньому відповідно 8 та 25% дози виводилось у вигляді незміненого та сукупного формотеролу. На основі визначення концентрації у плазмі крові після інгаляції одноразової дози 120 мкг дванадцятьма здоровими добровольцями середній термінальний період напіввиведення дорівнював 10 годинам. (R,R)- та (S,S)-енантіомери становили відповідно близько 40 та 60% незміненого лікарського засобу, що виводився із сечею. Відносна частка двох енантіомерів залишалась постійною у досліджуваному діапазоні доз, були відсутні докази відносної кумуляції одного енантіомера у порівнянні з іншими у режимі багаторазового дозування.

Після перорального застосування (40–80 мкг) здоровими добровольцями 6–10% дози виявилось у сечі у незміненому вигляді та до 8% дози виявилось у формі глюкуроніду.

Загалом 67% пероральної дози формотеролу виводиться із сечею (головним чином у формі метаболітів), решта дози виводиться з калом. Нирковий кліренс формотеролу становить 150 мл/хв.

Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів

Ниркова/печінкова недостатність: фармакокінетика формотеролу у пацієнтів з нирковою/печінковою недостатністю не вивчалась однак з огляду на те, що формотерол виводиться головним чином за рахунок печінкового метаболізму, у пацієнтів з тяжким цирозом печінки можна очікувати посилення дії препарату.